CN105560194A

CN105560194A - 高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法

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Publication number: CN105560194A
Application number: CN201410553446.7A
Authority: CN
Inventors: 冯彩云
Original assignee: Guangzhou Aiqixi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Guangzhou Aiqixi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2014-10-17
Filing date: 2014-10-17
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2034-10-17
Also published as: CN105560194B

Abstract

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一种高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法。本发明的高纯度的头孢他啶粉针剂，每支剂量可以为0.5g、1g或2g，其包含头孢他啶原料药，该头孢他啶原料药结构式(I)的头孢他啶含量为99.70wt％～99.95wt％，杂质吡啶含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶聚合物含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量为0.03wt％～0.30wt％。本发明的高纯度的头孢他啶粉针剂，其稳定性极好，安全性好，抗菌活性高，药品的效期比现有头孢他啶粉针剂延长50％以上。此外，本发明提供的高纯度头孢他啶粉针剂的制备方法，操作简便，成本低，安全性好。

Description

高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学领域，更具体而言，涉及一种高纯度的头孢他啶粉针剂及其制备方法。

背景技术

头孢他啶是临床上应用极广泛的第三代头孢菌素，1984年由英国葛兰素公司开发。头孢他啶抗菌谱广，对多数革兰氏阳性菌和阴性菌有效。例如，对大肠埃希菌、肺炎杆菌等肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等有高度抗菌活性；对硝酸盐阴性杆菌、产碱杆菌等亦有良好抗菌作用；肺炎球菌、溶血性链球菌等革兰阳性球菌对本品高度敏感。但本品对葡萄球菌仅具中度活性，肠球菌和耐甲氧西林葡萄球菌则往往对本品耐药。本品对消化球菌和消化链球菌等厌氧菌具一定抗菌活性，但对脆弱拟杆菌抗菌作用差。

药典(例如欧洲药典、中国药典)规定的药用头孢他啶原料为：结构式(I)的头孢他啶的含量不低于95％，杂质吡啶含量不高于0.12％，杂质头孢他啶聚合物含量不高于0.30％，其它杂质总含量不高于2.0％。因此，可以说，药用的头孢他啶实际上含有效组分(结构式(I)的头孢他啶)以及相关杂质。

头孢他啶的结构式(I)

药品从工厂生产出来直至给患者使用，需要一个过程。药品在放置过程中，有效组分逐渐失效，含量降低，而杂质含量升高。为了保证药品的有效性和安全性，药典对药品均有严格的效期规定及存放条件规定。稳定性好的药品，其效期长，疗效稳定，且安全性非常高。

目前据报道，生产出来的头孢他啶原料药，杂质吡啶含量一般在0.08～0.12wt％，杂质头孢他啶聚合物含量在0.08～0.3wt％，其它杂质总含量为0.8～2.0wt％，头孢他啶纯度为98.0～99.0wt％，特别是杂质头孢他啶甲酯含量在0.5wt％左右。现在市面上作为药品销售的头孢他啶制剂，为了保证药品在效期内的安全性及疗效，药典规定头孢他啶制剂的效期为两年，存放条件为阴凉库，即20℃以下，这给药品流通带来居多不便。现在市面上的头孢他啶原料和制剂，均存在杂质含量偏高、稳定性偏差等问题，在存放过程中，其杂质变化较快，特别是超出储存条件时，杂质含量经常会超出限度要求，如头孢他啶聚合物达到0.3wt％以上，杂质吡啶超过0.12wt％，其它杂质总量超过2.0wt％，这些含有较多杂质的头孢他啶，对药品的疗效和安全性有较大影响，如容易出现过敏反应，药效降低、安全性降低。

US4,659,813公开了一种头孢他啶的纯化方法，该方法是，在约5～15℃的温度下，pH为约5.5～约6.5的头孢他啶水溶液，用酸调节其pH为约4.0～约4.7，并在结晶过程中通过控制酸的加入，使pH保持在约4.0～约4.7，从而析出头孢他啶。虽然这种方法对提高产品纯度有一定帮助，但按照此方法，拿市面流通普通的头孢他啶，即使按此方法精制10次以上，仍得不到纯度达到99.5％以上的头孢他啶。

发明内容

因此，本发明的一个目的在于提供了一种高纯度的头孢他啶粉针剂，其稳定性极好，安全性好，药品的效期比现有头孢他啶粉针剂延长50％以上。本发明首次生产出了这种高纯度的头孢他啶粉针剂，其抗菌活性高，稳定性大大提高了，效期延长了1年以上，安全性更可靠。

本发明的另一目的在于提供一种上述高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法。

根据本发明，本发明提供的高纯度的头孢他啶粉针剂，其特征是，每支剂量可以为0.5g、1g或2g，其包含头孢他啶原料药，该头孢他啶原料药的结构式(I)的头孢他啶含量为99.70wt％～99.95wt％，杂质吡啶含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶聚合物含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量为0.03wt％～0.30wt％。

所述的杂质头孢他啶甲酯：

所述的其他杂质包括：杂质A(σ²-头孢他啶)、杂质B(E-头孢他啶)、杂质C(7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸)和杂质D(头孢他啶叔丁酯等，

杂质A(σ²-头孢他啶)：

杂质B(E-头孢他啶)：

杂质C(7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸)：

杂质D(头孢他啶叔丁酯)：

这种高纯度的头孢他啶粉针剂可以仅包含头孢他啶原料药，还可以进一步包含助溶剂，例如碳酸钠或精氨酸。当头孢他啶粉针剂包含头孢他啶原料药和助溶剂，头孢他啶原料药和助溶剂之间的重量比可以为10:1～1:1(w/w)。

所述头孢他啶原料药，按中国药典2010版规定的测定方法，按重量计，结构式(I)的头孢他啶含量优选为99.80wt％～99.95wt％，杂质吡啶含量为0.001wt％～0.02wt％，杂质头孢他啶聚合物含量为0.001wt％～0.02wt％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量为0.03wt％～0.20wt％。

按中国药典规定的测定方法，测定结构式(I)的头孢他啶纯度和有关物质(即杂质头孢他啶甲酯及其他杂质，包含杂质A(σ²-头孢他啶)、杂质B(E-头孢他啶)、杂质C(7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸)和杂质D(头孢他啶叔丁酯等))、杂质吡啶、杂质头孢他啶聚合物含量，测定方法概述如下：

(1)头孢他啶纯度和有关物质测定方法：取待测品，精密称定，用流动相A溶解并稀释成每1ml约含头孢他啶1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，作为对照溶液。按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录ⅤD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为乙腈-磷酸盐缓冲溶液(取22.6g磷酸二氢铵加水溶解并稀释至1000ml，用10％的磷酸溶液调节pH值至3.9)(7:93)；流动相B为乙腈-磷酸盐缓冲溶液(取22.6g磷酸二氢铵加水溶解并稀释至1000ml，用10％的磷酸溶液调节pH值至3.9)(14:86)；柱温：35℃；流速为每分钟1.0ml；检测波长为255nm。按如下表1线性梯度洗脱。理论塔板数按头孢他啶峰计算不低于5000，头孢他啶与其相邻杂质峰以及各相邻杂质峰之间的分离度均应不小于1.5，否则应适当调整流动相各组成的比例和检测器灵敏度。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％。精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，用自身对照法计算单个杂质和总杂质含量以及头孢他啶的纯度。

表1梯度洗脱程序表

保留时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			00	100	0
14	100	0
			29	0	100
45	0	100
			50	100	0
65	100	0

(2)杂质吡啶测定法按照高效液相色谱法(中国药典二部附录VD)测定。

色谱条件与***适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.25mol/L磷酸二氢铵溶液(取磷酸二氢铵57.5158g，用水溶解并稀释至2000ml)-水(300：100：600)用氨溶液调节pH值至7.0为流动相；流速为每分钟1.0m1；检侧波长为254nm。理论塔板数应不低于3000。取吡啶对照品溶液20μl注入液相色谱仪，计算数次进样结果，其相对标准偏差不得超过3.0％。

吡啶对照品溶液的制备精密称取吡啶约lg，置100m1量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取l0ml，置另一l00ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，于15℃以下贮存。临用前精密量取2ml，置200ml量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液(称取无水磷酸氢二钠5.68g、磷酸二氢钾3.63g，加水溶解并稀释至1000m1)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

测定法精密称取待测品约660mg，置100m1量瓶中，加上述pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度(于15℃以下贮存，1小时内进样完毕)，摇匀，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取吡啶对照品溶液，同法测定。按外标法计算出待测品中吡啶的含量。

(3)头孢他啶聚合物测定法按照分子排阻色谱法(中国药典二部附录VH)测定。

色谱条件与***适用性试验用葡聚糖凝胶G-10(40～120μM)为填充剂，玻璃柱内径1.3～1.6cm，柱高度30～40cm。以含3.5％硫酸铵的pH7.0的0.lmol/L磷酸盐缓冲液[0.lmol/L磷酸氢二钠溶液-0.lmol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]为流动相A，以水为流动相B，流速约为每分钟0.8ml，检测波长为254nm。分别以流动相A、B为流动相，取0.1mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液200μl，注人液相色谱仪，理论塔板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于600，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相***中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间，对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱***中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值均应在0.93～1.07之间。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液200μl，连续进样5次，峰面积的相对标准偏差应不大于5.0％。

对照溶液的制备取头孢他啶对照品约20mg，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含l00μg的溶液。

测定法取待测品约0.2g，精密称定，置l0ml量瓶中，并加入碳酸钠20mg，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，立即精密量取200μl注人液相色谱仪，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液200μl注人液相色谱仪，以流动相B为流动相，同法测定。按外标法以峰面积计算出头孢他啶聚合物的量。

现市面流通的头孢他啶原料药，杂质吡啶含量一般在0.08～0.12％，杂质头孢他啶聚合物在0.08～0.3％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.5％左右，其它杂质总含量为0.8～2.0％，特别是快近效期(2年)的头孢他啶，杂质吡啶经常超过0.12％限度要求，杂质头孢他啶聚合物经常超过0.3％限度要求，其它杂质总含量超过2.0％的限度要求。

吡啶是二类有毒物质，吡啶会刺激人体眼睛、皮肤和呼吸道，对人体中枢神经***、肝、肾、胃肠都有影响，会造成人体意识降低。如果吡啶残留量高，会对人体产生较严重影响。通过对头孢他啶药品的安全性测试，吡啶在头孢他啶药品中安全的残留限度不能超过0.12％。由于头孢他啶结构中含有吡啶基团，药品在放置过程中，会逐渐分解杂质吡啶出来，特别是稳定性差的头孢他啶，在放置过程中，吡啶残留量会增加较快，这对人体会有较大危害。

β-内酰胺抗生素，如青霉素类药物和头孢菌素类药物，由于母核的稳定性较差，容易发生重排、分解和聚合反应，所形成的聚合物产物与过敏性休克有密切的关系。青霉素中聚合物杂质平均在21.44μg/g时，过敏反应发生率为0.2％；聚合物杂质平均在51.24μg/g时，过敏反应发生率为0.43％；聚合物杂质平均为76.7μg/g时，过敏率为0.74％。头孢菌素过敏反应虽不及青霉素如此严重，但聚合物高时，同样会引起人体过敏反应。

总之，头孢他啶原料药各类杂质含量高时，药品安全性会大幅度降低，毒性增加，疗效会降低。

本发明人研究发现，如果头孢他啶原料药纯度达到99.7％以上，吡啶含量不高于0.05％，头孢他啶聚合物含量不高于0.05％，头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量不高于0.30％，这种高纯度的头孢他啶原料药得到的粉针剂，稳定性极好，产品在常温条件下存放2年，头孢他啶纯度基本保持不变。放置2年后的头孢他啶，其效果仍高于现市面上的头孢他啶。

而本发明首次制备的高纯度头孢他啶原料药纯度达到了99.70％，更优达到了99.80％，最优达到了99.90％，甚至达到了99.95％。

本发明的高纯度的头孢他啶粉针剂，其制备方法包括以下步骤：

步骤1：将活性炭悬浮于水中，搅拌，到入圆柱型漏斗中过滤，用水冲洗活性炭，真空抽干，形成活性炭滤层的圆柱型过滤器；

步骤2：将头孢他啶原料药加入水中，任选地加入碱使其溶解，得到头孢他啶水溶液，溶液pH5.0～7.0，其中头孢他啶的浓度为5.0wt％～40wt％；将所得到的头孢他啶水溶液慢慢加至步骤1形成的活性炭滤层过滤器中，加完后用水洗脱，同时接收滤液；

步骤3：将步骤2接收的滤液调温到0～20℃，加酸调pH3.8～4.8，使高纯度的头孢他啶晶体结晶析出，继续养晶2～5小时；将析出的头孢他啶晶体过滤，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到白色高纯度的头孢他啶原料药；和

步骤4：将步骤3得到的头孢他啶原料药按照常规方法制成粉针剂。

在本发明的方法中：

在步骤1中，所使用的活性炭，可以使用比表面积为500～5000m²/g、孔容为0.1～10ml/g且平均孔径为0.1～10nm的活性炭，优选比表面积为900～2000m²/g、孔容为0.2～2ml/g且平均孔径为1.0～5.0nm的活性炭，例如可以为767型活性炭、ENO活性炭、白鹭A型活性炭或者白鹭P型活性炭。

在步骤2中，将头孢他啶原料药加入水中，任选地加入碱使其溶解，所得到的头孢他啶水溶液，头孢他啶浓度为5.0wt％～40wt％，优选10wt％～20wt％；该溶液pH5.0～7.0，优选pH为5.2～6.0。活性炭用量与头孢他啶用量，按重量计，其比值范围2:1～20:1，较优范围4:1～10:1。所用的碱可以为无机碱或有机碱，其中所述的无机碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液或氨水等，所述的有机碱为三乙胺或正丁胺等，并优选氢氧化钠溶液、氨水或三乙胺。所述碱的加入方式，优选采用在搅拌下滴加的方式。

在步骤3中，所使用的酸可以为无机酸或有机酸，无机酸可以为盐酸、磷酸或硫酸，有机酸可以为甲酸或乙酸，并优选盐酸或磷酸。所述酸的加入方式，优选采用在搅拌下滴加的方式。

由本发明方法步骤2接收的滤液，浓度范围控制在20mg/L～300mg/L。开始接收浓度最好不要低于30mg/L，接收液浓度逐渐升高，然后再下降，待后续接收液浓度低于20mg/L停止接收，合并这些滤液。

在本发明方法步骤3中，将接收的浓度范围20mg/L～300mg/L(优选100mg/L～300mg/L)的滤液调温到0～20℃，最好0～5℃，加酸调pH3.8～4.8(优选4.0～4.5)，高纯度的头孢他啶晶体结晶析出，继续养晶2～5小时，搅拌速度5转/分～40转/分。将析出的头孢他啶晶体过滤，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到白色高纯度的头孢他啶原料药。

本发明的优点在于：制备了一种高纯度的头孢他啶粉针剂，其稳定性极好，安全性好，抗菌活性高，药品的效期比现有头孢他啶粉针剂延长50％以上。此外，这种高纯度头孢他啶粉针剂的制备方法，操作简便，成本低，安全性好。

具体实施方式

实施例1

将活性炭(白鹭A型)(其比表面1020m²/g，孔容0.60ml/g，平均孔径2.35nm)200克悬浮于1000毫升水中，搅拌，过滤到直径为5cm的圆柱型漏斗中，用1500毫升水冲洗活性炭，真空抽干，形成直径为5cm活性炭滤层的圆柱型过滤器。

将市面流通的50克头孢他啶加入100毫升水中，滴加2N氢氧化钠溶液使其溶解，得到头孢他啶水溶液，溶液pH6.3～7.0。将以上头孢他啶溶液慢慢加至活性炭滤层的过滤器中，约15分钟加完。然后用500毫升水洗脱。接受滤液，前100毫升滤液弃之，待滤液浓度达到30mg/L开始收集，控制流速4～5mL/min,再到滤液浓度低于20mg/L停止收集，共收集滤液400毫升。

将接收的滤液调温到0～5℃，加磷酸调pH4.0，高纯度的头孢他啶晶体结晶析出，继续养晶2小时。将析出的头孢他啶晶体过滤，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到白色高纯度的头孢他啶42克，收率84％。

头孢他啶纯度99.92％，吡啶0.002％，头孢他啶聚合物0.01％，头孢他啶甲酯0.01％，其他杂质总含量0.08％。

按药典要求对产品进行稳定性测试：

将高纯度头孢他啶(样品)和市面购买的头孢他啶(对照品)置于铝桶中，密闭包装，于15～20℃和25～30℃，相对湿度50％～70％的条件下放置，分别于0个月、6个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月取样进行检测，测试项目包括外观、杂质吡啶含量、杂质头孢他啶聚合物含量、头孢他啶甲酯含量、其它杂质总量(有关物质)和头孢他啶纯度。实验数据如下：

试验样品包装：试验条件：15～20℃

试验样品包装：试验条件：25～30℃

实施例2

将活性炭(ENO活性炭(其比表面1430m²/g，孔容1.17ml/g，平均孔径3.27nm)与白鹭A型活性炭1:1混合)300克悬浮于1000毫升水中，搅拌，过滤到直径为5cm的圆柱型漏斗中，用2000毫升水冲洗活性炭，真空抽干，形成直径为5cm活性炭滤层的圆柱型过滤器。

将市面流通的50克头孢他啶加入150毫升水中，滴加三乙胺使其溶解，得到头孢他啶水溶液，溶液pH5.5～6.0。将以上头孢他啶溶液慢慢加至活性炭滤层的圆柱型过滤器中，约20分钟加完。然后用500毫升水洗脱。接受滤液，前100毫升滤液弃之。然后开始接收滤液450毫升。

将含有产品接收的滤液调温到5～10℃，加盐酸调pH4.3，高纯度的头孢他啶晶体结晶析出，继续养晶5小时。将析出的头孢他啶晶体过滤，分别用水和丙酮洗涤，真空干燥，得到白色高纯度的头孢他啶39克，收率78％。

头孢他啶纯度99.91％，吡啶0.001％，头孢他啶聚合物0.008％，头孢他啶甲酯0.02％，其他杂质总含量0.09％。

本发明高纯度头孢他啶与市面购买的头孢他啶体外抗菌实验

(1)实验材料

试验菌为金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaucreus)(ATCC6538)、大肠杆菌(Escherichiacoli)(8099)、绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)(ATCC4257)。

(2)实验方法

抗菌活性采用滤纸片扩散法测定。供试化合物高纯度头孢他啶(本发明实施例1制备)和市面购买的对照品头孢他啶(纯度98.4％，吡啶0.07％，头孢他啶聚合物0.1％，头孢他啶甲酯0.4％，)，分别用蒸馏水配置成10、1、0.1mg·L^-13种浓度。每个培养皿中加入实验菌悬液0.2mL，用T型涂布器均匀涂抹于整个培养基表面。取20μL待测样品溶液于直径6mm的滤纸片上，稍干后贴在已接菌的琼脂平板表面，每个培养皿放4片，每个处理设3个重复，在28℃恒温箱培养24h,观察、记录抑菌圈大小，用十字交叉法测抑菌圈的直径，取其平均值作为实验结果，依此评价供试化合物的抑菌活性。

(3)实验结果

体外抗菌活性实验发现(表2)，当药品浓度到1mg·L^-1，高纯度头孢他啶即使是存放了两年的样品，对绿脓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)、大肠杆菌(Escherichiacoli)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaucreus)抗菌活性仍有明显效果，而普通市面购买的头孢他啶已显现不了抗菌效果。

表2抑菌试验测试结果

注：RSD％为相对标准偏差

实施例3

头孢他啶粉针剂的制备

用实施例1所述方法得到的头孢他啶无菌粉原料药9kg与1kg碳酸钠无菌粉，混合均匀，分装得到无菌粉针剂，规格2.0g/瓶。

Claims

1.一种高纯度的头孢他啶粉针剂，每支剂量为0.5g、1g或2g，其特征是，其包含头孢他啶原料药，该头孢他啶原料药的结构式(I)的头孢他啶含量为99.70wt％～99.95wt％，杂质吡啶含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶聚合物含量为0.001wt％～0.05wt％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量为0.03wt％～0.30wt％，

2.根据权利要求1所述的高纯度的头孢他啶粉针剂，其特征是，所述头孢他啶原料药的结构式(I)的头孢他啶含量为99.80wt％～99.95wt％，杂质吡啶含量为0.001wt％～0.02wt％，杂质头孢他啶聚合物含量为0.001wt％～0.02wt％，杂质头孢他啶甲酯含量为0.05wt％以下，其他杂质总含量为0.03wt％～0.20wt％。

3.根据权利要求1或2所述的高纯度的头孢他啶粉针剂，其特征是，所述粉针剂还包含助溶剂，该助溶剂为碳酸钠或精氨酸。

4.一种如权利要求1至3中任一项所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，该方法包括如下步骤：

5.根据权利要求4所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，在所述步骤1中，所述活性炭的比表面积为500～5000m²/g，孔容为0.1～10ml/g，平均孔径为0.1～10nm。

6.根据权利要求4或5所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，将头孢他啶原料药加入水中，任选地加入碱使其溶解，所得到的头孢他啶水溶液，头孢他啶浓度为10wt％～20wt％，pH为5.2～6.0。

7.根据权利要求4或5所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，所用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氨水、三乙胺或正丁胺；所述碱的加入方式，采用在搅拌下滴加的方式。

8.根据权利要求4或5所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，活性炭用量与头孢他啶用量，按重量计，其比值范围为2:1～20:1。

9.根据权利要求4或5所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，在所述步骤2中，接收的滤液中头孢他啶的浓度范围控制在20mg/L～300mg/L，开始接收浓度不低于30mg/L，接收液浓度逐渐升高，然后再下降，待后续接收液浓度低于20mg/L停止接收，合并这些滤液。

10.根据权利要求4所述的高纯度的头孢他啶粉针剂的制备方法，其特征是，在所述步骤3中，所使用的酸为盐酸、磷酸、硫酸、甲酸或乙酸；所述酸的加入方式，采用在搅拌下滴加的方式。