CN105541872A - 一种邻萘醌衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种邻萘醌衍生物及其制备方法和医药用途,提供了一种具有式I结构的化合物,它的制备方法,以及在制备肿瘤药物中的应用。本发明的化合物为邻萘醌与噻二唑并[3,2-<i>a</i>]嘧啶的杂合结构,具有较强的抗癌活性,代谢稳定性和好的选择性,体外细胞毒与拓扑异构酶I抑制试验表明该化合物对测试癌细胞与拓扑异构酶I均有较强的抑制作用,NQO1活性测试表明该化合物为NQO1的有效底物,可在NQO1介导下,通过氧化还原反应循环,产生大量活性氧,诱导氧化应激,选择性杀灭肿瘤细胞,可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。本发明方法具有绿色环保,原料易得,操作简单,产率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种邻萘醌衍生物,包括这个化合物制备方法及作为制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康,攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药物研究的热点之一,寻找高效、低毒和特异性强的抗肿瘤药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向,NQO1为体内一种重要的Ⅱ相反应酶,通过去电子还原反应参与机体内外源物质代谢过程。NQO1与醌类物质解毒,抗癌药物生物激活,p53蛋白稳定性调节及TNF-α诱导凋亡效应密切相关,从而在细胞的转化、凋亡及保护中发挥重要作用。NQO1在多种肿瘤细胞特别是肺癌、结肠癌、乳腺癌细胞中的表达远高于正常组织。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活化的特性,它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。邻萘醌类化合物是天然广泛存在的一类化学成分,具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤及抗氧化等多种生物活性。含邻萘醌结构的代表性化合物有β-拉帕醌、MansononeE、二氢丹参酮、丹参酮IIA和沙尔威辛等。最近文献报道该类型的邻醌类化合物可作为NQO1酶的底物,在NQO1酶的介导下通过产生活性氧的方法,选择性的杀死肿瘤细胞。
1,3,4-噻二唑并[3,2-a]嘧啶类化合物为8-氮杂鸟嘌呤的结构类似物,具有抗癌,抗菌等多种多种活性,许多化合物已经成功开发为医药和农药中间体。因此,对这类化合物的合成已引起药学家的广泛的兴趣。
近年来,在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合,作为药物发现的新策略,受到合成化学及药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的亲和力和药理作用,是发现具有自主知识产权新化学实体药物的有效途径。本发明的创新之处在于合成了一种邻萘醌与噻二唑并[3,2-a]嘧啶的杂合体,该化合物目前尚未有报道。体外细胞毒与拓扑异构酶I抑制试验表明该化合物对测试癌细胞与拓扑异构酶I均有较强的抑制作用,与NQO1的分子对接实验和NQO1活性实验表明,该化合物与NQO1具有较高的亲和性,能被NQO1活化,产生活性氧自由基,选择性杀灭肿瘤细胞,可作为靶向拓扑异构酶I或NQO1的抗癌药物进一步开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种邻萘醌衍生物。
本发明的另一目的在于提供所述邻萘醌衍生物的制备方法和医药用途。
为了实现本发明目的,本发明的邻萘醌衍生物,其为具有式I所示结构的化合物:
I。
具体地说,本发明的邻萘醌衍生物为5-甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮,分子式:C21H15N3O2S、分子量:373.09、外观:红棕色固体。
本发明还提供上述邻萘醌衍生物的制备方法,将反应物2-羟基-1,4-萘醌、3-甲基苯甲醛、5-甲基-2-氨基-1,3,4-噻二唑和适量DMF加入到圆底烧瓶中,在130℃加热反应5-8小时。反应完全后,将所得混合物冷却至室温,加水洗涤,沉淀过滤,柱层析纯化,得到目标化合物5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮。
本发明制备方法的反应式为:
本发明提供的上述邻萘醌衍生物为拓扑异构酶I抑制剂和双电子氧化还原酶NQO1的有效底物,可用于制备治疗恶性肿瘤的靶向药物。
本发明的优点及有益效果在于:
1.本发明的杂合体具有邻萘醌衍生物的结构,结构新颖,具有较强的抗癌活性和好的选择性;
2.本发明化合物的抗肿瘤活性和成药性优于β-拉帕醌;
3.与拓扑异构酶I抑制试验表明该化合物对拓扑异构酶I均有较强的抑制作用;
4.与NQO1的分子对接实验和NQO1活性实验表明,该化合物与NQO1具有较高的亲和性,能被NQO1活化,产生活性氧自由基,选择性杀灭肿瘤细胞,可作为靶向NQO1的抗癌药物进一步开发;
5.本发明的制备方法具有绿色环保,原料易得,操作简单的特点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1化合物的合成
将反应物1.74g2-羟基-1,4-萘醌、1.20g3-甲基苯甲醛、1.15g5-甲基-2-氨基-1,3,4-噻二唑和10mL二甲基甲酰胺加入到50mL圆底烧瓶中,在130℃加热反应5-8小时。反应完全后,将所得混合物冷却至室温,加入50mL的蒸馏水,沉淀过滤,柱层析纯化,得相应的红棕色产品5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮1.16g,产率为31%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(d,1H,J=8.0Hz),8.10(d,1H,J=7.6Hz),7.72(t,1H,J=7.6Hz),7.56(t,1H,J=7.6Hz),7.29-7.10(m,4H),6.59(s,1H),2.54(s,3H),2.32(s,3H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:179.1,175.9,167.7,154.2,152.2,140.2,138.5,134.6,134.5,131.1,130.9,129.7,128.8,128.7,128.2,126.7,124.5,111.8,60.4,21.5,17.0;ESI-HRMSm/z[M+Na]+:396.0773。
实施例2体外抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人肝癌细胞HepG2和结肠癌细胞HCT116为测试细胞株,选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞,用胰酶消化后,用含10%小牛血清的RPMIl640培养基配成5000个/mL的细胞悬液,接种在96孔培养板中,每孔接种200μL,37℃,5%CO2培养24h。设立阴性对照组,阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基,对照组则换含等体积溶剂的培养基,阳性对照组给予阳性对照药阿霉素(用完全培养基稀释至浓度为10μmol·L-1),每组设3-5平行孔,37℃,5%CO2培养4-5天。弃去上清液,每孔加入200μL新鲜配制的含0.2mg/mLMTT的无血清培养基。37℃继续培养4小时。小心弃上清,并加入200μLDMSO,用微型超声振荡器混匀后,在酶标仪上以试验波长为570nm,参比波长为450nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率:肿瘤细胞生长抑制率%=(1-OD实验/OD对照)×100%。以5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线,从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。其IC50值为3.39μM(HepG2),3.57μM(HCT116)。
实施例3NQO1活性测试
1mL的反应体系中含有25mMTris/HCl(pH7.4),0.7mg/mL牛血清白蛋白,0.1%Tween-20,200μMNADH,77μMCytochromec,2μg重组人NQOl和5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮(25μM)。设定检测波长550nnm,在室温下,加入NADH启动反应,从反应曲线的初始线性部分计算还原速率,通过细胞色素c摩尔吸光系数换算(21.1mM-1cm-1),结果表示为μmol还原型细胞色素c/min/μgNQOl。从细胞色素c量的变化可以判断化合物产生活性氧的能力,化合物在酶水平产生活性氧的速率为1202±61μmol还原型细胞色素c/min/μgNQOl。
实施例4分子对接试验
采用ChemBioDrawUltra12.0画出小分子5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮的结构,然后用ChemBio3DUltra12.0使用MMFF94力场进行优化。NQO1(PDBID:2F1O)和化合物均使用AutodockTools1.5.6转化为PDBQT格式。采用Autodockvina1.1.2进行分子对接研究。NQO1的坐标设置为:center_x=11.549,center_y=11.875,center_z=-6.018;size_x=15,size_y=15,size_z=15。参数exhaustiveness设置为20。除了特别说明,其他参数均采用默认值。最后,选取打分值最高的构象用PyMoL1.7进行结果分析(图1)。由图1看出,化合物与辅酶FAD处于平行的状态,形成强烈的π-π堆积作用。化合物的3-位甲基处于一个由氨基酸残基Met151、Phe236、His161和Met131所组成的疏水性口袋,形成强烈的疏水性相互作用。此外,氢键和NQO1之间的主要相互作用。详细分析可以得到,化合物的1-位硫原子可以与氨基酸残基His161形成氢键相互作用,化合物的6-位羰基氧可以与氨基酸残基Tyr128形成氢键相互作用,而7-位的羰基氧可以与氨基酸残基Tyr126和Tyr128形成双重氢键作用。更重要的是,化合物的5-位间甲基苯基部分平行于残基Tyr128的苯环部分,形成强烈的π-π堆积作用。
实施例4拓扑异构酶I抑制实验
TopoI酶的活性是通过观察超螺旋pBR322DNA的松弛情况进行判断,1个单位的DNATopoI定义为37℃,标准反应条件下,经30分钟完全松弛0.5μg负超螺旋质粒pBR322DNA所需的TopoI的量。待测样品先用DMSO溶解,按所需稀释成不同浓度的待测溶液,使终浓度分别为400μM、200μM、100μM、50μM,喜树碱同样方法稀释,终浓度200μM。反应混合物(10μL),包括H2O(6.5μL)、10×DNATopoIBuffer(1μL)、0.1%BSA(1μL)、DNATopoI(0.5U)、pBR322DNA(0.25μg)、不同浓度的待测样品(1μL)。加入上述反应混合物后,离心分离使各种成分均匀混合,之后同时恒温30分钟,分别加入反应终止液(10×LoadingBuffer,1μL)停止反应;在1%的琼脂糖凝胶上,于TBE缓冲液中,75V恒压条件下电泳2小时,凝胶用1μg/mL的溴化乙锭溶液染色30分钟,最后用凝胶成像***观察电泳结果并照相。化合物在200μM可以完全抑制TopoI酶的活性(图2)。
附图说明:图1是5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮和NQO1的分子对接,其中虚线为形成的氢键。
图2是5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮对拓扑异构酶I活性的影响,其中A道:pBR322DNA;B道:pBR322DNA+0.5UTOPOI酶;C道:pBR322DNA+0.5UTOPOI酶+喜树碱200μM;D,E,F,G道pBR322DNA+0.5UTOPOI酶+5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮(分别400,200,100,50μM)。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (3)
1.一种邻萘醌衍生物,其特征在于,其为具有式I所示结构的化合物:
(I)。
2.制备权利要求1所述邻萘醌衍生物的方法,其特征在于,将反应物2-羟基-1,4-萘醌、3-甲基苯甲醛、5-甲基-2-氨基-1,3,4-噻二唑和适量DMF加入到圆底烧瓶中,在130℃加热反应5-8小时,反应完全后,将所得混合物冷却至室温,加水洗涤,沉淀过滤,柱层析纯化,得到目标化合物5-间甲基苯基-2-甲基-5H-苯并[i][1,3,4]噻二唑并[3,2-a]喹唑啉-6,7-二酮。
3.权利要求1的化合物用于制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924429A (zh) * | 2012-10-31 | 2013-02-13 | 新乡医学院 | 一种1,2-萘醌衍生物及其制备方法 |
CN102911177A (zh) * | 2012-11-07 | 2013-02-06 | 新乡医学院 | 7-(4-氯苯基)-5,6-二氢-7aH-苯并[h]1,2,4-三氮唑并[3,4-b]喹唑啉-5,6-二酮及其合成方法 |
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Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
NADIA S. EL-GOHARY,等: "Synthesis, antimicrobial, antiquorum-sensing, antitumor and cytotoxic activities of new series of fused [1,3,4]thiadiazoles", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106243104A (zh) * | 2016-07-21 | 2016-12-21 | 新乡医学院 | 一种对萘醌与嘧啶杂合体及其合成方法 |
CN106243104B (zh) * | 2016-07-21 | 2021-03-12 | 新乡医学院 | 一种对萘醌与嘧啶杂合体及其合成方法 |
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