CN105531263B - 作为醛固酮合酶抑制剂的苯基-二氢吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供新的具有通式(I)的化合物,其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10,R11,R12,A1和n如本文定义,包含所述化合物的组合物化合物和使用所述化合物的方法。
Description
本发明涉及可用于在哺乳动物中治疗或预防的有机化合物,并特别地涉及用于治疗或预防慢性肾病(chronic kidney disease)、充血性心力衰竭(congestive heartfailure)、高血压(hypertension)、原发性醛固酮过多症(primary aldosteronism)和库欣综合征(Cushing syndrom)的醛固酮合酶抑制剂。
本发明提供式(I)的新型化合物
其中
R1,R2,R3,R4和R5独立地选自H,卤素,氰基,硝基,烷基,卤代烷基,环烷基,烷氧基,卤代烷氧基和环烷氧基;
R6,R7,R8,R9,R10和R11独立地选自H,卤素,烷基和卤代烷基;
R12是H,烷基,卤代烷基,环烷基,取代的芳基或取代的杂芳基,其中取代的芳基或取代的杂芳基被R18,R19和R20取代;
A1是-(CR14R15)p-NR16R17,-(CR14R15)p-OR17,-(CR14R15)p-C(O)NR16R17或-(CR14R15)p-C(O)OR17;
R14和R15独立地选自H,烷基,卤代烷基,环烷基和卤代环烷基;
R16是H,烷基,卤代烷基,环烷基,羟基烷基,烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基;
R17是H,烷基,卤代烷基,环烷基,环烷基烷基,烷氧基烷基,环烷氧基烷基,取代的芳基或取代的杂芳基,其中取代的芳基和取代的杂芳基被R21,R22和R23取代;
或R16和R17与它们连接的氮一起形成取代的杂环烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂环烷基和取代的杂芳基被R21,R22和R23取代;
R18,R19,R20,R21,R22和R23独立地选自H,卤素,烷基,卤代烷基,环烷基,烷氧基和卤代烷氧基;
n是0,1或2;
p是0,1或2;
和其药用盐。
本文中发明人描述醛固酮合酶的抑制剂,其具有保护使不受由绝对或相对过量的醛固酮导致的器官/组织损害的潜能。高血压侵袭发达国家中约20%的成人人口。在60岁以上的人群中,该百分比升高至高于60%。高血压患者显示升高的其他生理学上并发症的风险,所述并发症包括卒中、心肌梗死、心房纤维性颤动、心力衰竭、外周血管病和肾损伤。肾素血管紧张素醛固酮***是这样一种途径,其已关联于高血压,(血)量和盐分平衡,并且新近关联于在心力衰竭或肾病的晚期阶段直接贡献于末梢器官损害。ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB)被成功用于提高患者生命的持续时间和质量。这些药物没有产生最大的保护。在较大数量的患者中,ACE和ARB导致所谓的醛固酮突破,即这样一种现象,其中醛固酮水平在首先初始下降后,返回病理水平。已经显示不适宜地升高的醛固酮水平(涉及盐分摄入/水平)的有害结果可以通过用盐皮质激素受体拮抗物的醛固酮阻断而最小化。预期醛固酮合成的直接抑制提供甚至更好的保护,因为其还将减少醛固酮的非基因组影响。
醛固酮对Na/K输送的影响导致增加的钠和水的重吸收和肾脏中钾的分泌。总体上这导致增加的血量和因而增加的血压。在其在调节肾钠重吸收中的作用以外,醛固酮可以对肾脏,心脏和血管***,特别是在“高钠”情况下施加有害影响。已经显示:在这种情况下,醛固酮导致增加的氧化应激,其最终可能贡献于器官损害。醛固酮注入到肾损害的大鼠(通过高盐分处理或通过单侧肾切除术)中诱导对肾脏的广泛损伤,包括肾小球扩增,足细胞损伤,间质性炎,肾小球膜细胞增殖和纤维化,其由蛋白尿反映。更特别地,醛固酮显示为增加肾脏中粘附分子ICAM-1的表达。ICAM-1关键性涉及于肾小球炎中。类似地,醛固酮显示为增加炎性细胞因子如白细胞介素IL-1b和IL-6,MCP-1和骨桥蛋白的表达。在细胞水平上,证明了在血管成纤维细胞中,醛固酮增加I型胶原mRNA的表达,所述I型胶原mRNA是一种纤维化的介质。醛固酮还刺激在大鼠肾小球膜细胞中的IV型胶原累积并诱导在平滑肌细胞中的纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)表达。总之,醛固酮已经作为肾损害中涉及的关键激素出现。醛固酮在介导心血管风险中起到同样重要的作用。
存在以下的许多临床前证据:在各种临床前模型中MR-拮抗物(螺内酯和依普利酮)改善血压,心脏和肾功能。
近来临床前研究凸显了CYP11B2对心血管和肾发病率和死亡率的重要贡献。在慢性肾病的大鼠模型(高血管紧张素II暴露;高盐和单肾切除术)中评价了CYP11B2抑制剂FAD286和MR拮抗物螺内酯。血管紧张素II和高盐分处理导致蛋白尿,氮血症,肾血管肥大,肾小球损伤,增加的PAI-1,和骨桥蛋白mRNA表达,以及肾小管间质性纤维化。这两种药物都预防这些肾影响并减弱心脏和主动脉内侧肥大。用FAD286处理4周后,血浆醛固酮降低,而螺内酯在处理的4和8周增加醛固酮。类似地,仅螺内酯而非FAD286在主动脉和心脏中升高血管紧张素II和盐分刺激的PAI-1 mRNA表达。在其他研究中,CYP11B2抑制剂FAD286在具有试验性心力衰竭的大鼠中改善血压和心血管功能和结构。在相同的研究中,FAD286显示为改善肾脏功能和形态。
向患有原发性醛固酮过多症的患者给药口服活性的CYP11B2抑制剂,LCI699,导致以下结论:其在患有原发性醛固酮过多症的患者中有效地抑制CYP11B2,导致显著更低的循环醛固酮水平,并且其矫正低钾血症并温和地降低血压。对糖皮质激素轴的影响与化合物的不良选择性和皮质醇合成的潜在抑制一致。将这些数据一并考虑,支持CYP11B2抑制剂可以降低不适宜地高的醛固酮水平的概念。获得相对于CYP11B1的良好选择性对于没有对HPA轴的不期望的副作用是重要的并将区别不同CYP11B2抑制剂。
根据式(I)的本发明的化合物是CYPB11B2的有效抑制剂并且相对于CYP11B1,对CYP11B2呈现提高的选择性,兼具改善的代谢稳定性。
本发明的目的是式(I)化合物和它们的上述盐和酯以及它们作为治疗活性物质的用途,用于制备所述化合物的方法,中间体,药物组合物,含有所述化合物、它们的药用盐或酯的药物,所述化合物、盐或酯用于治疗或预防疾病的用途,特别是用于治疗或预防慢性肾病,充血性心力衰竭,高血压,原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途,以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防慢性肾病,充血性心力衰竭,高血压,原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
术语“烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是烷基。烷氧基的实例包括甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,异丁氧基和叔丁氧基。特别的烷氧基包括甲氧基。
术语“烷氧基烷基”表示烷基,其中烷基的至少一个氢原子被烷氧基替代。示例性烷氧基烷基包括甲氧基甲基,乙氧基甲基,甲氧基乙基,乙氧基乙基,甲氧基丙基,乙氧基丙基和异丙氧基甲基。特别的烷氧基烷基是甲氧基乙基。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中,烷基具有1至7个碳原子,并且在更特别的实施方案中具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基、正丁基、异-丁基、仲-丁基。并且,特别的烷基包括甲基、乙基和丙基。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单-或双环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。特别的芳基是苯基。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“环烷氧基”表示式-O-R’的基团,其中R’是环烷基。环烷氧基的实例包括环丙氧基,环丁氧基,环戊氧基,环己氧基,环庚氧基和环辛氧基。特别的环烷氧基是环丙氧基。
术语“环烷氧基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被环烷氧基替代的烷基。环烷氧基烷基的实例包括环丙氧基甲基,环丙氧基乙基,环丁氧基甲基,环丁氧基乙基,环戊氧基甲基,环戊氧基乙基,环己氧基甲基,环己氧基乙基,环庚氧基甲基,环庚氧基乙基,环辛氧基甲基和环辛氧基乙基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的单价饱和单环烃基。在特定实施方案中,环烷基表示3至8个环碳原子的单价饱和单环烃基。环烷基的实例是环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。特别的环烷基是环丙基。
术语“环烷基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被环烷基替代的烷基。环烷基烷基的实例包括环丙基甲基,环丙基乙基,环丙基丁基,环丁基丙基,2-环丙基丁基,环戊基丁基,环己基甲基,环己基乙基,双环[4.1.0]庚烷基甲基,双环[4.1.0]庚烷基乙基,双环[2.2.2]辛烷基甲基,双环[2.2.2]辛烷基乙基,金刚烷基甲基和金刚烷基乙基。
术语“卤代烷氧基”表示其中烷氧基的至少一个氢原子被相同或不同卤素原子替代的烷氧基。术语“全卤代烷氧基”表示其中烷氧基的所有氢原子被相同或不同卤素原子替代的烷氧基。卤代烷氧基的实例包括氟甲氧基,二氟甲氧基,三氟甲氧基,三氟乙氧基,三氟甲基乙氧基,三氟二甲基乙氧基和五氟乙氧基。
术语“卤代烷氧基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被卤代烷氧基替代的烷基。卤代烷氧基烷基的实例包括氟甲氧基甲基,二氟甲氧基甲基,三氟甲氧基甲基,氟乙氧基甲基,二氟乙氧基甲基,三氟乙氧基甲基,氟甲氧基乙基,二氟甲氧基乙基,三氟甲氧基乙基,氟乙氧基乙基,二氟乙氧基乙基,三氟乙氧基乙基,氟甲氧基丙基,二氟甲氧基丙基,三氟甲氧基丙基,氟乙氧基丙基,二氟乙氧基丙基和三氟乙氧基丙基。
术语“卤代烷基”表示其中烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替的烷基。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基,其中烷基的所有氢原子都已经被相同或不同的卤素原子代替。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲基乙基和五氟乙基。特别的卤代烷基是三氟甲基。
术语“卤代环烷基”表示环烷基,其中环烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替,特别是氟原子代替。卤代环烷基的实例包括氟环丙基、二氟环丙基、氟环丁基和二氟环丁基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用,并且表示氟、氯、溴、或碘。特别的卤素是氯和氟。特别的卤素是氟。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系,包含1,2,3或4个选自N,O和S的杂原子,剩余环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、***基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。特别的杂芳基是异唑基和吡唑基。
术语“杂环烷基”表示包含1,2或3个选自N,O和S的环杂原子、其余环原子是碳的4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单-或双环环系。双环意为由共同具有两个环原子的两个环组成,即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4,5-二氢-唑基,氧杂环丁烷基,氮杂环丁烷基,吡咯烷基,2-氧代-吡咯烷-3-基,四氢呋喃基,四氢-噻吩基,吡唑烷基,咪唑烷基,唑烷基,异唑烷基,噻唑烷基,哌啶基,四氢吡喃基,四氢硫代吡喃基,哌嗪基,吗啉基,硫代吗啉基,1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基,氮杂环庚烷基,二氮杂环庚烷基,高哌嗪基,或氧杂氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-双环[3.2.1]辛基,奎宁环基,8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基,9-氮杂-双环[3.3.1]壬基,3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基,或3-硫杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基,咪唑啉基,二氢-唑基,四氢-吡啶基,或二氢吡喃基。杂环烷基的更特别实例是吡咯烷基,哌啶基和吗啉基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基烷基”表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基替代的烷基。羟基烷基的实例包括羟基甲基,羟基乙基,羟基丙基,羟基甲基丙基和二羟基丙基。
术语“硝基”表示-NO2基团。
术语″药用盐″是指保持游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐,它们不是生物学上或其他方面不适宜的。所述盐用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,特别是盐酸,以及有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外,这些盐可以通过无机碱或有机碱向游离酸的加入制备。得自无机碱的盐包括,但是不限于,钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。得自有机碱的盐包括,但是不限于以下物质的盐:伯、仲和叔胺,取代的胺,包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂,如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。式(I)化合物的特别药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
″药用酯″表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供衍生物,其能够体内转化回母体化合物。这种化合物的实例包括生理上可接受的和易代谢的酯衍生物,如甲氧基甲酯,甲硫基甲酯和新戊酰基氧基甲酯。此外,类似于易代谢的酯的、能够在体内产生通式(I)母体化合物的、通式(I)化合物的生理上可接受的任何等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团:在合成化学中与之常规相关的含义中,选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点,使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基,羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc),苄氧基羰基(Cbz),芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。再特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔浓度并等同于标记μM。
本发明的化合物还可以在构成这样的化合物的一个或多个原子处含有非正常比例的原子同位素。例如,本发明还包括同位素标记的本发明的变体,其与本文中所述的那些相同,但事实上,一个或多个原子被具有与在原子天然状态下通常发现的主导原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。如明确说明的任何特定原子或元素的所有同位素被考虑在本发明的化合物和其用途的范围内。可以结合入本发明的化合物中的示例性同位素包括氢,碳,氮,氧,磷,硫,氟,氯和碘的同位素,如2H(“D”),3H(“T”),11C,13C,14C,13N,15N,15O,17O,18O,32P,33P,35S,18F,36Cl,123I和125I。某些同位素标记的本发明的化合物(例如,用3H或14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布测定。氚标记的(3H)和碳-14(14C)同位素对于其制备的容易度和可检测性而言是有用的。进一步用更重的同位素如氘(即,2H)取代,可以由于更好的代谢稳定性(例如,增加的体内半衰期或减少的剂量需求)而提供某些治疗益处,并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素如15O,13N,11C,和18F可以用于正电子发射层描记术(PET)研究,以检查底物受体占有率。同位素标记的本发明的化合物通常可以通过与下文中的方案和/或实施例中公开的那些类似的以下步骤,通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。尤其是,其中一个或多个H原子已经被2H原子替代的式(I)的化合物也是本发明的实施方案。
式(I)化合物可以含有几个非对称中心,并且可以作为以下形式存在:光学纯对映体,对映体的混合物,如例如外消旋物,光学纯非对映异构体,非对映异构体的混合物,非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog Convention,不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
此外,本发明实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯,特别地,如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐,更特别地,如本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R1,R2,R3,R4和R5独立地选自H,卤素和卤代烷基。
本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R1和R2独立地选自H和卤素。
本发明的进一步的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R3是卤代烷基。
在本发明的进一步实施方案中是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R4和R5是H。
本发明的另一进一步实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中n是0并且R6,R7,R8和R9是H。
本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R12是H,烷基或取代的芳基,其中取代的芳基被R18,R19和R20取代。
本发明的另一特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R18,R19和R20是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中A1是-(CR14R15)p-OR17或-(CR14R15)p-C(O)NR16R17。
本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中A1是-(CR14R15)p-OR17。
本发明的另一特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R16是H。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R17是H,烷基,烷氧基烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂芳基被R21,R22和R23取代或R16和R17与它们连接的氮一起形成取代的杂环烷基,其中取代的杂环烷基被R21,R22和R23取代。
本发明的另一实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R17是H,烷基,烷氧基烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂芳基被R21,R22和R23取代。
本发明的另一特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R21,R22和R23独立地选自H和烷基。
本发明的进一步的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中R14和R15是H。
本发明的更特别的实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其中p是0或1。
如本文所述的式(I)化合物的特别的实例选自
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-胺;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(+)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(-)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(S)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
N-(环丙基甲基)-2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-丙基乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-吗啉基乙酮;
2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[2]氮茚-5-基]-N-异唑-3-基-乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺;
N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
N-环丙基-N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮;
和其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)化合物的方法是本发明的一个目标。
本发明式(I)化合物的制备可以按顺序或会聚合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技术是本领域技术人员已知的。假如在反应过程中产生对映体或非对映异构体的混合物,则这些对映体或非对映异构体可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶来分离。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
以下缩写用于本文中:
BH3=硼烷,CDI=1,1-羰基二咪唑,DBU=2,3,4,6,7,8,9,10-八氢-嘧啶并[1,2-a]氮杂DCC=N,N’-二环己基碳二亚胺,DCM=二氯甲烷,DMAP=4-二甲基氨基吡啶,DMF=N,N-二甲基甲酰胺,EDCI=1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐,EtOAc=乙酸乙酯,h=小时,HATU=1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐,HPLC=高效液相色谱,HOBT=1-羟基-1,2,3-苯并***,许尼希碱=iPr2NEt=N-乙基二异丙胺,LiAlH4=氢化锂铝,LiBH4=硼氢化锂,MeOH=甲醇,MPLC=中压液相色谱,NaBH3CN=氰基硼氢化钠,NaBH4=硼氢化钠,NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氢化钠,NH4OAc=乙酸铵,rt=室温,TBTU=O-苯并***-1-基-N,N,N’,N’-四甲基-脲四氟硼酸盐,TosMIC=甲苯磺酰基甲基异氰化物,THF=四氢呋喃。
可以通过唑1与环戊烯2在升高的温度下的环加成反应制备式(I)的化合物(方案1,步骤a)。该特别的反电子需求杂-/逆狄尔斯-阿尔德反应(关于ihDA/rDA反应的近期综述,参见:R.A.A.Foster,M.C.Willis,Chem.Soc.Rev.2013,42,63),也称为Kondrat‘eva反应(参见:J.I.Levin,S.M.Weinreb,J.Org.Chem.1984,49,4325),提供了有环的吡啶类的方便获得方法(J.Lehmann,T.Alzieu,R.E.Martin,R.Britton,Org.Lett.2013,15,3550)。类似的,反应可以利用相应的环己烯或环庚烯替代环戊烯2来进行。5-芳基取代的唑(1)可市购或可以通过本领域技术人员已知的方法,如从芳醛和TosMIC(F.Besseli6vre,F.Mahuteau-Betzer,D.S.Grierson,S.Piguel,J.Org.Chem.2008,73,3278)在碱如碳酸钾和溶剂如甲醇的存在下制备,或通过在碱如碳酸钾,新戊酸和膦配体如3,4,5,6-四甲基-叔-Bu-X-Phos的存在下,在极性溶剂如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中,直接的区域选择性钯(0)-催化的唑的芳基化来制备(N.A.Strotman,H.R.Chobanian,Y.Guo,J.He,J.E.Wilson,Org.Lett.2010,12,3278)。Kondrat‘eva反应可以在经典分批条件(即通过微波照射加热)或更优选在连续流条件下进行。因为在该转化中使用的一般结构2的烯的高挥发性(即低沸点),连续流条件的使用是特别优选的。优选所述反应在非极性溶剂如甲苯,氯苯或三氟甲基苯中和在范围从150℃至280℃,更优选从200℃至280℃的温度,并且在酸如三氟乙酸的存在下进行。在R6,R7,R12和B不同于H的情况下,可以通过色谱如二氧化硅柱色谱,MPLC或制备型HPLC的方式,将所需的异构体3从区域异构混合物中分离。
有环的吡啶3(R12和B是H)可以在温和条件下,用氢过氧化物如叔丁基氢过氧化物(TBHP),在混合价态的四己内酰胺二铑(II,III)催化剂(催化剂的制备在:M.P.Doyle,L.J.Westrum,W.N.E.Wolthuis,M.M.See,W.P.Boone,V.Bagheri,M.M.Pearson,J.Am.Chem.Soc.1993,115,958中描述)和碱如碳酸氢钠的存在下,选择性地在苄型位置氧化,得到所需的酮4(A.J.Catino,J.M.Nichols,H.Choi,S.Gottipamula,M.P.Doyle,Org.Lett.2005,7,5167;方案1,步骤b)。可以通过经典纯化方法如二氧化硅柱色谱,中压液相色谱(MPLC)或高压液相色谱(HPLC),将所需的区域异构体4a与不需要的异构体4b分离。备选地,可以通过原位氢过氧化物猝灭步骤,使用双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(LiHMDS)作为碱,并且在亚磷酸三乙酯和干燥氧的存在下,实现在结构3的化合物的苄型位置氧化,提供相应醇5(N.Catozzi,M.G.Edwards,S.A.Raw,P.Wasnaire,R.J.K.Taylor,J.Org.Chem.2009,74,8343;方案1,步骤c)。在此反应期间产生的对映异构体或非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶分离。
方案1
酮4a可以通过合适的还原性氨基化步骤(例如,洛伊卡特-沃勒克反应),如通过用在甲醇或乙醇中的适当的胺,例如NH4OAc或氨和还原剂如NaBH4,LiBH4,NaBH3CN或NaBH(OAc)3,以一步程序,在溶剂如甲醇或乙醇中,优选大约在室温至回流温度,转化为类型6的胺(R12是H)(方案2,步骤d)。备选地,所述反应可以以两步程序,通过首先用合适的胺,例如甲醇中的氨和异丙醇钛(IV),在没有其他溶剂的情况下,在0℃至室温之间处理,或在溶剂如甲醇或甲苯中,优选在室温至溶剂的回流温度之间的温度处理,并且接着优选在0℃至室温之间加入还原剂如NaBH4进行。此外,酮中间体4a可以利用氢化物还原剂如BH3或NaBH4(例如在甲醇中,大约室温;方案2,步骤e)或通过使用铝还原剂如LiAlH4转化为相应羟基化合物5(R12是H)。可以将在此反应期间产生的对映异构体或非对映异构体通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶分离。在适当的手性配体(例如手性氧氮杂硼啶(oxazaborolidines),E.J.Corey,R.K.Bakshi,S.Shibata,J.Am.Chem.Soc.1987,109,5551)的存在下,反应还可以以对映选择性的方式进行,以高的对映体过量获得单个对映异构体(通常ee>95%)。备选地,4a的不对称还原还可以通过利用还原酶,在适当的还原剂(例如面包酵母;对于综述,参见:K.Nakamura,R.Yamanaka,T.Matsuda,T.Harada,Tetrahedron Asym.2003,14,2659)的存在下生物催化实现。酮4a与格氏试剂R12MgX(X=卤素,R12不同于H)或与锂试剂R12Li(R12不同于H),在溶剂如THF或二***中,在锂盐如氯化锂的存在下,并且在-78℃至室温的温度范围的反应,通过本领域公知的方法获得化合物5(方案2,步骤e)。化合物5和6可以通过经典方式如二氧化硅柱色谱,MPLC或制备型HPLC纯化,提供外消旋物或非对映异构混合物。在此反应期间产生的对映异构体或非对映异构体可以通过本领域技术人员已知的方法如例如手性色谱或结晶获得。
方案2
如方案1(步骤a)中所述,一般结构7的羧酸可以通过Kondrat‘eva反应从2-环戊-2-烯-1-基乙酸(类型2的化合物,其中B是-(CR14R15)p-COOH)和相应芳基唑1制备。酰胺化合物8通过使用公知的偶联方法如例如使用EDCI,任选地在HOBT或DMAP和碱如许尼希碱(N,N-二异丙基乙胺)的存在下,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,优选在0℃至室温之间或通过使用HATU或TBTU和三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,在N,N-二甲基甲酰胺中,优选在0℃至室温之间,化合物8和伯胺或仲胺(HNR16R17)之间的酰胺偶联反应形成(方案3,步骤f)。结构9的羧酸酯可通过用适当的醇(例如甲醇,乙醇,异丙醇),在酸催化剂如硫酸、对甲苯磺酸或安伯来特(Amberlite)离子交换树脂的存在下回流母体羧酸7来获得(方案3,步骤g)。在胺碱如许尼希碱或三乙胺的存在下,在溶剂如DMF中,优选在0℃至室温之间,羧酸7与醇的备选酯化反应使用偶联试剂如HATU或TBTU。备选地,在DMAP或羧酸氯化物或酐的存在下,可以使用DCC或EDCI,所有方法对于本领域技术人员而言是公知的。羧酸7的酯化也可以利用烷基化剂如甲基碘,乙基碘,乙基溴或硫酸二甲酯,在碱如碳酸钾或碳酸钠或胺碱如DBU的存在下,在溶剂如丙酮或THF中进行。酰胺化合物8也可以通过在反应胺的存在下,在溶剂如甲苯或THF中,优选0℃至室温的温度范围内,从羧酸酯9用三甲基铝(TMA)处理来获得(方案3,步骤h)。化合物9可以通过形成相应伯酰胺(方案3,步骤i,例如在适当的溶剂如甲醇中与氨形成酰胺,或通过皂化,接着与氨的标准酰胺偶联),接着霍夫曼重排:在溶剂如乙醇中,优选在约0℃至溶剂的回流温度之间,用氢氧化钠和溴处理(方案3,步骤j),转变为氨基化合物10。
备选地,酯化合物9可以经Weinreb酰胺转化为酮13(方案5),其中R14a是烷基,卤代烷墓,环烷基或卤代环烷基:水解酯9(步骤1),转化为甲氧基-N-甲基-酰胺(步骤m),接着与格氏试剂R14aMgX或锂试剂R14aLi在溶剂如THF中,在-78℃至室温的温度范围反应(步骤n),提供酮13。化合物13可以与氢化物还原剂如硼氢化钠(例如在甲醇中,大约室温)或与格氏试剂R15aMgX或与锂试剂R15aLi,在溶剂如THF中,在介于-78℃的温度范围反应,通过本领域公知的方法得到化合物14(步骤o)。14中的羟基取代基可以通过本领域已知的方法转化为离去基团如卤素,甲苯磺酸根,甲磺酸根或三氟甲磺酸根(步骤p),并随后与氨基化合物15,任选地在碱如许尼希碱或氢化钠的存在下,在溶剂如DMF,DMA或1-甲基-2-吡咯烷酮,在0℃至约100℃的温度范围反应,得到取代的氨基化合物16(步骤q)。R16和R17可以如方案4中所述进一步修饰,得到式(I)的最终化合物。
构建单元14(方案5,步骤r)可以使用相应R16-卤化物,R16-甲磺酸酯或R16-甲苯磺酸酯,在碱如氢化钠的存在下或在例如与氢化钠形成阴离子后,在溶剂如DMF,DMA或1-甲基-2-吡咯烷中,在0℃至约100℃的温度范围,进一步转化为醚17,其中R16是烷基,卤代烷基,环烷基,羟基烷基,烷氧基烷基或卤代烷氧基烷基。
方案5
此外,本发明的实施方案是制备如上文所限定的式(I)的化合物的方法,所述方法包括:式(II)的化合物在式(III)的化合物存在下的反应;
其中R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,Ri0,R11,R12,R14,R15,R16,R17,n和p如本文中所限定,R24是烷基并且A1是-(CR14R15)-C(O)NR16R17。
尤其是,在EDCI的存在下,并且任选地在HOBT或DMAP以及碱如许尼希碱(N,N-二异丙基乙胺)的存在下,在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中,优选在0℃至室温或通过使用HATU或TBTU和三乙胺或N,N-二异丙基乙胺,在N,N-二甲基甲酰胺中,优选在0℃至室温之间。
此外,本发明的目的是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用作治疗活性物质。
同样,本发明的目的是药物组合物,其包含如本文中所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防糖尿病肾病的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防肾或心脏纤维化的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防慢性肾病的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防充血性心力衰竭的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防高血压的用途。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症的用途。
本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明的另一特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防慢性肾病。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防充血性心力衰竭。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防高血压。
此外,本发明的特定实施方案是如本文中所述的根据式(I)的化合物,其用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防糖尿病肾病。
本发明还涉及如本文中所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防肾或心脏纤维化。
此外,本发明的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防慢性肾病。
此外,本发明的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防充血性心力衰竭。
此外,本发明的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防高血压。
此外,本发明的实施方案是本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防原发性醛固酮过多症。
此外,本发明的目的是一种治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征的方法,所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的目的是一种治疗或预防糖尿病肾病的方法,所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的目的是一种治疗或预防肾或心脏纤维化的方法,所述方法包括施用有效量的如本文中所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是治疗或预防慢性肾病的方法,所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是治疗或预防充血性心力衰竭的方法,所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是治疗或预防高血压的方法,所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是治疗或预防原发性醛固酮过多症的方法,所述方法包括施用有效量的本文所述的根据式(I)的化合物。
此外,本发明的实施方案是根据所述方法中的任一种制备的如本文所述的式(I)化合物。
测试程序
本文中发明人确定G-402细胞系作为宿主细胞来异位表达(瞬时地或稳定地)CYP11家族的酶的用途。特别地,发明人开发了异位表达人CYP11B1,人CYP11B2,人CYP11A1,猕猴CYP11B1或猕猴CYP11B2酶活性的稳定G-402细胞。重要地,确定的细胞系G-402表达对于CYP11家族的活性重要的辅因子(皮质铁氧还蛋白和皮质铁氧还蛋白还原酶)并且在这些细胞中没有检测到CYP11家族(与H295R细胞相比)的相关酶活性。因此G-402细胞系独特地适于作为用于异位表达来自CYP11家族的酶的宿主细胞。
G-402细胞可以获自ATCC(CRL-1440)并且原本来源于肾成平滑肌瘤。
表达质粒含有在合适的启动子(CMV-启动子)和合适的耐药标记(新霉素)的控制下用于人/猕猴(cyno)CYP11B1或CYP11B2的ORF。使用标准技术将表达质粒转染到G-402细胞中,然后选择这些细胞用于表达给定的耐药标记。然后选择个体细胞-克隆并使用11-脱氧皮质酮(Cyp11B2)或11-脱氧皮质醇(Cyp11B1)作为底物对于显示所需酶活性进行评估。
表达CYP11构成物的G-402细胞如上所述建立并在37℃、在5%CO2/95%空气的气氛下保持在含有10%FCS和400μg/ml G418(遗传霉素(Geneticin))的McCoy 5a改良培养基(Medium Modified),ATCC目录号(Catalog No.)30-2007中。细胞酶测试在含有2.5%炭处理的FCS和适宜浓度的底物(0.3-10uM 11-脱氧皮质酮,11-脱氧皮质醇或皮质酮)的DMEM/F12培养基中进行。对于测试酶活性,将细胞接种到96孔板上并温育16h。然后将上清液的等分试样转移并分析预期产物(对于CYP11B2为醛固酮;对于CYP11B1为皮质醇)的浓度。这些类固醇的浓度可以使用分析醛固酮或皮质醇的来自CisBio的HTRF测试确定。
对产生的类固醇的释放的抑制可以用作在细胞酶测试期间加入的测试化合物的各个酶抑制的度量。化合物对酶活性的剂量依赖性抑制通过将加入的抑制剂浓度(x-轴)相对于测量的类固醇/产物水平(y-轴)作图计算。然后通过使用最小二乘法将以下4-参数S形函数(Morgan-Mercer-Flodin(MMF)模型)拟合到原始数据点计算抑制:
其中,A是最大y值,B是使用XLFit确定的EC50因子,C是最小y值并且D是斜率值。
最大值A对应于在不存在抑制剂时产生的类固醇的量,值C对应于当酶被完全抑制时检测到的类固醇的量。
本文中请求保护的化合物的EC50值用所述的基于G402的测试***测定。Cyp11B2酶活性在1μM脱氧皮质酮和各种量的抑制剂存在下测定;Cyp11B1酶活性在1μM脱氧皮质醇和各种量的抑制剂存在下测定。
如本文所述的式(I)化合物及其药用盐或酯具有在0.000001uM至1000uM之间的EC50(CYP11B2)值,特别的化合物具有在0.00005uM至500uM之间的EC50(CYP11B2)值,更特别的化合物具有在0.0005uM至50uM之间的EC50(CYP11B2)值,再特别的化合物具有在0.0005uM至5uM之间的EC50(CYP11B2)值。这些结果已通过使用所述酶测试获得。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂形式)。药物制剂可以内部给药,如经口(例如以片剂,包衣片剂,糖衣药丸,硬和软明胶胶囊,溶液剂,乳剂或混悬剂形式),经鼻(例如以鼻喷剂形式)或经直肠(例如以栓剂形式)。但是,给药还可以经胃肠道外进行,如肌内或静脉内(例如以针剂形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与用于制备片剂,包衣片剂,糖衣药丸和硬明胶胶囊的药物惰性、无机或有机辅料一起加工。可以使用例如,乳糖,玉米淀粉或其衍生物,滑石,硬脂酸或其盐等,作为用于片剂,糖衣药丸和硬明胶胶囊的这种辅料。
用于软明胶胶囊的合适的辅料是例如,植物油,蜡,脂肪,半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液剂和糖浆的合适的辅料是例如,水,多元醇,蔗糖,转化糖,葡萄糖,等。
用于针剂的合适辅料是例如,水,醇,多元醇,甘油,植物油,等。
用于栓剂的合适辅料是例如,天然或硬化油,蜡,脂肪,半固体或液体多元醇,等。
此外,药物制剂可以含有防腐剂,增溶剂,增粘物质,稳定剂,润湿剂,乳化剂,甜味剂,着色剂,调味剂,用于改变渗透压的盐,缓冲剂,掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有另外其他的有治疗价值的物质。
剂量可以在宽限度内变化,并当然在每个特别的案例中将适应于个体需要。通常,在口服给药的情况下,以下应当是适宜的:约0.1mg至20mg/kg体重,优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的日剂量,分成优选1-3个单独剂量,其可以例如由相同量构成。但是,清楚的是当显示必要时,可以超过本文给出的上限。
根据本发明,式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防醛固酮介导的疾病。
本文中的式(I)的化合物或其药用盐和酯是CYP11B2的抑制剂。本文中的式(I)的化合物或其药用盐和酯还显示可变的对CYP11B1的抑制,但显示相对于CYP11B1改善的针对CYP11B2的选择性。这样的化合物可以用于治疗或预防显示过量皮质醇产生/水平或同时过量的皮质醇和醛固酮水平的病症(例如库欣综合征,烧伤创伤患者,抑郁症,外伤后应激障碍,慢性应激,促肾上腺皮质腺瘤,库欣病(Morbus Cushing))。
根据本发明,式(I)化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防心血管病症(包括高血压和心力衰竭),血管病症,内皮功能障碍,压力感受器功能障碍,肾病症,肝病症,纤维化病症,炎性病症,视网膜病,神经病(如外周神经病),疼痛,胰岛素病,水肿,水肿性病症,抑郁症等。
心血管病症包括充血性心力衰竭,冠心病,心律失常,动脉颤动,心脏损害,射血分数降低,舒张和收缩心脏功能障碍,冠状动脉纤维蛋白样坏死,心脏纤维化,肥厚型心肌病,动脉顺应性受损,舒张期充盈受损,缺血,左心室肥大,心肌和血管纤维化,心肌梗死,心肌坏死损害,心脏心律失常,预防心脏猝死,再狭窄,卒中,血管损害。
肾病症包括急性和慢性肾衰竭,肾病,末期肾病,糖尿病肾病,肌酸酐清除率降低,肾小球滤过率降低,有或没有显著细胞过多的网状小球膜基质扩增,肾小球毛细血管病灶血栓形成,球性(global)纤维蛋白样坏死,肾小球硬化症,缺血性损害,恶性肾硬化症(如缺血性收缩,微白蛋白尿,蛋白尿,肾血流减少,肾动脉病,毛细血管内(内皮和系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)肿胀和增殖)。
肾病症还包括肾小球肾炎(如弥漫性增生,局灶性增生,系膜增生,膜增生,最小变化膜性肾小球肾炎),狼疮肾炎,非免疫基膜异常(如奥尔波特综合征(Alport syndrome)),肾纤维化和肾小球硬化症(如结状或整体和局灶性节段性肾小球硬化症)。
肝病症包括,但不限于,肝脂肪变性,非酒精性脂肪肝炎,肝硬化,肝腹水,肝充血等。
血管病症包括,但不限于,血栓性血管病(如腔壁纤维蛋白样坏死,红血球外渗和碎裂,和内腔和/或腔壁血栓形成),增殖性动脉病(如被粘蛋白胞外基质围绕的肿胀肌内膜(myointimal)细胞和小结增厚),动脉粥样硬化,血管顺应性降低(如僵硬,心室顺应性降低和血管顺应性降低),内皮功能障碍,等。
炎性病症包括,但不限于,关节炎(例如,骨关节炎),炎性气道病(例如,慢性阻塞性肺病(COPD)),等。
疼痛包括,但不限于,急性疼痛,慢性疼痛(例如,关节痛),等。
水肿包括,但不限于,外周组织水肿,肝充血,肝腹水,脾充血,呼吸或肺充血,等。
胰岛素病包括,但不限于,胰岛素抗性,I型糖尿病,II型糖尿病,葡萄糖过敏,糖尿病前状态,糖尿病前期,综合征X,等。
纤维变性病包括,但不限于心肌和肾内纤维化,肾间质纤维化和肝纤维化。
此外,如本文所述的式(I)化合物或它们的药用盐和酯还可以用于治疗或预防选自以下各项组成的组的心血管病症:高血压,心力衰竭(特别是心肌梗死后心力衰竭),左心室肥大,和卒中。
在另一个实施方案中,心血管病症是高血压。
在特定实施方案中,心血管病症是抗治疗性高血压。
在另一实施方案中,心血管病症是心力衰竭。
在另一实施方案中,心血管病症是左心室肥大。
在另一实施方案中,心血管病症是充血性心力衰竭,更特别是在具有保持的左心室射血分数的患者中。
在另一实施方案中,心血管病症是卒中。
在另一实施方案中,式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防肾病症。
在另一实施方案中,肾病症是肾病。
在另一实施方案中,肾病症是自体免疫性肾小球肾炎。
在另一实施方案中,慢性肾病是糖尿病肾病。
在另一实施方案中,纤维化病症是肾或心脏纤维化。
在另一实施方案中,式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防II型糖尿病。
在另一实施方案中,式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防I型糖尿病。
在另一实施方案中式(I)的化合物或它们的药用盐和酯可以用于治疗或预防糖尿病肾病。
在下文通过实施例说明本发明,所述实施例不具有限制性特征。
在制备实施例所得为对映异构体的混合物的情况下,纯对映异构体可以通过本文中所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法,如例如手性色谱或结晶分离。
实施例
中间体A-1
4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮
[A]5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]
唑
将3-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(1.40g,7.07mmol)和对甲苯磺酰基甲基异氰化物(1.53g,7.68mmol;TosMIC)在MeOH(100mL)中的溶液用碳酸钾(1.97g,14.14mmol)处理并将悬浮液加热至回流达14h。冷却至室温后,在减压下去除溶剂并在0℃将粗产物用水研磨(2x25mL)。通过过滤收集浅橙色沉淀并且在真空下干燥(4.46g,92%)。MS:232.0(M+H)+。
[B]4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶
将5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑(0.50g,2.16mmol),环戊烯(2.95g,43.3mmol)和三氟乙酸(0.49g,4.33mmol)在邻二氯苯(12mL)中的溶液在微波照射下加热至220℃达6h。向反应混合物中加入三乙胺(5mL)并在减压下将溶剂混合物去除。通过MPLC(70g SiO2,Telos-筒),用0至50%EtOAc-正庚烷梯度洗脱而纯化,提供标题化合物(0.27g,44%),为浅棕色固体。MS:282.5(M+H)+。
备选地,该反应步骤也在流动条件下进行:
反应在由Dionex P580泵和用作加热源的HP 6890系列气相色谱炉组成的订制的流动***上进行。GC炉装有由Supelco不锈钢管(ID=2.1mm)制成的不锈钢螺旋反应器(coil reactor)(53mL体积)。使用甲苯作为***溶剂,加热至230℃后,将环戊烯(1.77g,26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g,2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物,5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑(0.30g,1.30mmol),环戊烯(1.77g,26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g,2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物和最后将环戊烯(1.77g,26.0mmol)和三氟乙酸(0.30g,2.60mmol)在甲苯(1.0mL)中的混合物按顺序注射入不锈钢螺旋反应器中。将***以0.35mL/min的流速(考虑到甲苯在230℃的25%体积膨胀,相当于tR=150min的额定停留时间和tR,eff=120min的有效停留时间)运行(R.E.Martin等人,Eur.J.Org.Chem.2012,47-52)。在反应器的出口使用具有保护装置(用沙子/玻璃棉填充)的750psi背压调节器以维持***压力。将反应混合物收集在圆底烧瓶中,加入三乙胺(5mL)并且在减压下去除溶剂混合物。通过MPLC(50g SiO2,Telos-筒),用0至50%EtOAc-正庚烷梯度洗脱来纯化,提供标题化合物(0.18g,50%),为浅棕色固体。MS:282.5(M+H)+。
[C]4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮[中间体A-
1]
向4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(76.0mg,0.27mmol)和四己内酰胺二铑(II,III)(1.8mg,0.0027mmol;如M.P.Doyle等人,J.Am.Chem.Soc.1993,115,958-964中所述合成)在DCM(0.5mL)中的溶液加入碳酸氢钠(22.7mg,0.27mmol)和叔丁基氢过氧化物(0.25mL,1.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。在此期间,以小部分加入另外当量的叔丁基氢过氧化物(1.25mL,6.75mmol)。在减压下去除溶剂并且将粗制反应混合物通过MPLC(20g SiO2,Telos-筒),用0至50%EtOAc-正庚烷梯度洗脱来纯化,提供4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-酮[15.5mg,19%;MS:296.1(M+H)+]和标题化合物[17.4mg,22%;MS:296.4(M+H)+],二者均为浅黄色固体。
中间体A-2
4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮
[A]4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶
与对于4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(中间体A-1,步骤B,流动方法)的制备所描述的程序类似,用5-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑(CAS[1146694-91-8])替代5-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]唑。在250℃以tR,eff=120min的有效停留时间运行流动方法。获得标题化合物,为浅棕色固体(54%)。MS:282.1(M+H)+。
[B]4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮[中间体A-
2]
与对于4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-1)和4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-酮(中间体A-2)的制备所述的程序类似,用4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶替代4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶。获得标题化合物[20%;MS:296.1(M+H)+]和4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5,6-二氢环戊二烯并[c]吡啶-7-酮[30%;MS:296.1(M+H)+],为灰白色固体。
中间体A-3
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸
与对于4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(中间体A-1,步骤B,分批方法)的制备所述的程序类似,用2-环戊-2-烯-1-基乙酸(CAS[13668-61-6])替代环戊烯。不另加溶剂(neat)进行反应并且在微波照射下加热至180℃达17h。在通过MPLC(70g SiO2,Telos-筒),用0至100%EtOAc-正庚烷梯度洗脱来纯化后,获得标题化合物,为浅棕色油状物(36%;约1∶1混合物)。MS:340.2(M+H)+(2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸)和MS:340.2(M+H)+(2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸)。在不进一步分离两种区域异构体的情况下进行后续反应。
中间体A-4
(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸
与对于4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶(中间体A-1,步骤B,分批方法)的制备所述的程序类似,用2-环戊-2-烯-1-基乙酸(CAS[13668-61-6])替代环戊烯。不另加溶剂进行反应并在微波照射下加热至200℃达10h。在通过MPLC(70gSiO2,Telos-筒),用0至100%EtOAc-正庚烷梯度洗脱来纯化后,获得标题化合物,为浅棕色油状物(34%;约1∶1混合物)。MS:340.5(M+H)+(2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸)和MS:340.5(M+H)+(2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸)。在不进一步分离两种区域异构体的情况下进行后续反应。
实施例1
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-胺
将乙酸铵(1.57g,20.4mmol)在MeOH(7mL)中的溶液用4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-1)(0.20g,0.68mmol)处理,并且将反应混合物在室温搅拌1h。加入氰基硼氢化钠(0.15g,2.39mmol)并且在室温继续搅拌。15min后,将反应混合物加热至回流达90min。在减压下去除溶剂,加入氯化铵的饱和水溶液(2mL)和1M HCl溶液(2mL)并且将水相用DCM(3x 5mL)洗涤。向水相中加入1M NaOH溶液(4mL)并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。分离标题化合物,为浅棕色固体(74mg,37%)。MS:297.4(M+H)+。
实施例2
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
在0℃将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)(15.9mg,0.054mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用硼氢化钠(2.0mg,0.954mmol)处理。10min后,通过加入乙酸(0.43mL)将反应混合物猝灭,并且将粗制反应混合物在减压下浓缩。加入碳酸氢钠的饱和水溶液(5mL)并且将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。通过MPLC,用DCM-异丙醇梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为灰白色固体(14mg,88%)。MS:298.1(M+H)+。
实施例3
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)(25mg,0.085mmol)和氯化锂(10.9mg,0.25mmol)在二***(3mL)中的溶液在氩气下用甲基锂(0.063mL,0.10mmol;二***中的1.6M溶液)处理并且将反应混合物在0℃搅拌。1h后,在室温继续搅拌3h。通过加入氯化铵的饱和水溶液(10mL)将反应混合物猝灭并且将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为灰白色固体(12mg,46%)。MS:312.1(M+H)+。
实施例4
(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
在氩气下将4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)(25mg,0.085mmol)和氯化锂(10.9mg,0.25mmol)在二***(3mL)中的溶液用苯基锂(0.050mL,0.10mmol;二丁醚中的2.0M溶液)处理并且在0℃将反应混合物搅拌。1h后,通过加入饱和氯化铵水溶液(10mL)将反应混合物猝灭并且将水相用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC,用乙腈-水的梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色油状物(3.3mg,10%)。MS:374.2(M+H)+。
实施例5
(外消旋)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
与对于(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇(实施例2)的制备所述的程序类似,用4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-2)替代4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)。获得标题化合物,为白色固体(10.6mg,66%)。MS:298.1(M+H)+。
实施例6
(外消旋)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
与对于(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇(实施例3)的制备所述的程序类似,用4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-2)替代4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)。通过制备型TLC(EtOAc-正庚烷=1∶1)纯化,提供标题化合物,为白色固体(6.1mg,23%)。MS:312.1(M+H)+。
实施例7
(外消旋)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-异丙基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
在室温将异丙基氯化镁(0.044mL,0.088mmol;THF中的2.0M溶液)在THF(1mL)中的溶液在氩气下用异丙基氯化镁(0.044mL,0.088mmol;THF中的2.0M溶液)处理1h。将反应混合物冷却至0℃并且加入4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-2)(20mg,0.068mmol)在THF(2mL)中的溶液中。2h后,通过加入饱和氯化铵水溶液(10mL)将反应混合物猝灭,并且将水相用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。通过反相制备型HPLC,用乙腈-水的梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为灰白色固体(5.0mg,22%)。MS:340.1(M+H)+。
实施例8
(外消旋)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
与对于(外消旋)-4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇(实施例4)的制备所述的程序类似,用4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-酮(中间体A-2)替代4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-[2]吡啶-5-酮(中间体A-1)。通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(5.0mg,15%)。MS:374.1(M+H)+。
实施例9和实施例10
(+)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇和(-)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇
通过在Reprosil Chiral NR柱上(异丙醇-正庚烷=1∶4)手性分离(外消旋)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇(227mg,0.61mmol;实施例8)制备标题化合物,得到(+)-(R或S)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇[64.2mg,28%;MS:374.1(M+H)+;实施例9]和(-)-(R或S)-4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-5-苯基-6,7-二氢环戊二烯并[c]吡啶-5-醇[63.0mg,27%;MS:374.1(M+H)+;实施例10],为灰白色泡沫。
实施例11
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸乙酯
在室温将(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸(中间体A-3)(67.9mg,0.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)在DMF(0.4mL)和乙醇(0.4mL)中的溶液在氩气下用HATU(98.9mg,0.26mmol)处理2h。蒸发溶剂混合物并通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(6.2mg,17%)。MS:368.1(M+H)+。
实施例12
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺
将(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸(中间体A-3)(50mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.74mmol)在DMF(0.4mL)中的溶液在氩气下用HATU(72.9mg,0.19mmol)处理。向该溶液中加入甲胺(0.22mL,0.44mmol;THF中的2.0M溶液)并且将反应混合物在室温搅拌16h。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(8.0mg,30%)。MS:353.1(M+H)+。
实施例13
(外消旋)-N-(环丙基甲基)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用环丙基甲胺替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅黄色固体(6.0mg,20%)。MS:393.2(M+H)+。
实施例14
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-丙基-乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用丙胺替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(2.0mg,4%)。MS:381.6(M+H)+。
实施例14
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-(1-哌啶基)乙酮
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用哌啶替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(4.8mg,16%)。MS:407.6(M+H)+。
实施例16
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吗啉基-乙酮
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用吗啉替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(4.2mg,14%)。MS:409.6(M+H)+。
实施例17
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-异唑-3-基-乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用异唑-3-胺替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(6.6mg,22%)。MS:406.1(M+H)+。
实施例18
(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用1H-吡唑-3-胺替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱来纯化,提供标题化合物,为浅棕色固体(10.4mg,34%)。MS:405.1(M+H)+。
实施例19
(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮
与对于(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺(实施例12)的制备所述的程序类似,用(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸(中间体A-4)替代(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酸和(外消旋)-2-[4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-7-基]乙酸(中间体A-3),并且用吡咯烷替代甲胺。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(2.2mg,8%)。MS:393.2(M+H)+。
实施例20
(外消旋)-N-乙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例19)的制备所述的程序类似,用N-甲基乙胺替代吡咯烷。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(2.4mg,9%)。MS:381.2(M+H)+。
实施例21
(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-异丙基-N-甲基-乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例19)的制备所述的程序类似,用N-甲基丙-2-胺替代吡咯烷。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(2.2mg,8%)。MS:395.2(M+H)+。
实施例22
(外消旋)-N-环丙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-N-甲基-乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例19)的制备所述的程序类似,用N-甲基环丙胺替代吡咯烷。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(1.4mg,5%)。MS:393.2(M+H)+。
实施例23
(外消旋)-N-环丙基-N-乙基-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]乙酰胺
与对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例19)的制备所述的程序类似,用N-乙基环丙胺替代吡咯烷。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(2.4mg,8%)。MS:407.2(M+H)+。
实施例24
(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基]乙酮
与对于(外消旋)-2-[4-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮(实施例19)的制备所述的程序类似,用(2S)-2-甲基吡咯烷替代吡咯烷。蒸发溶剂混合物并且通过反相制备型HPLC,用乙腈-水梯度洗脱,和通过正相制备型TLC(DCM-MeOH=93∶7)纯化,提供标题化合物,为白色固体(2.3mg,7%)。MS:407.2(M+H)+。
实施例A
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的片剂中的活性成分:
实施例B
式(I)化合物可以以本身已知的方式用作制备以下组成的胶囊中的活性成分:
Claims (15)
1.式(I)的化合物
其中
R1,R2,R4和R5独立地选自H,卤素,氰基,硝基,C1-7烷基,卤代C1-7烷基,C3-8环烷基,C1-7烷氧基,卤代C1-7烷氧基和C3-8环烷氧基;
R3是卤代C1-7烷基;
R6,R7,R8,R9,R10和R11独立地选自H,卤素,C1-7烷基和卤代C1-7烷基;
R12是H,C1-7烷基或取代的芳基,其中取代的芳基被R18,R19和R20取代;
A1是-(CR14R15)p-NR16R17,-(CR14R15)p-OR17,-(CR14R15)p-C(O)NR16R17或-(CR14R15)p-C(O)OR17;
R14和R15独立地选自H,C1-7烷基,卤代C1-7烷基,C3-8环烷基和卤代C3-8环烷基;
R16是H,C1-7烷基,卤代C1-7烷基,C3-8环烷基,羟基C1-7烷基,C1-7烷氧基C1-7烷基或卤代C1-7烷氧基C1-7烷基;
R17是H,C1-7烷基,C1-7烷氧基C1-7烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂芳基被R21,R22和R23取代:
或R16和R17与它们连接的氮一起形成取代的杂环烷基,其中取代的杂环烷基被R21,R22和R23取代;
R18,R19,R20,R21,R22和R23独立地选自H,卤素,C1-7烷基,卤代C1-7烷基,C3-8环烷基,C1-7烷氧基和卤代C1-7烷氧基;
n是0;
p是0或1;
其中“芳基”表示包含6至10个碳环原子的单价芳族碳环单-或双环体系,
“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单环或双环体系,包含1,2,3或4个选自N,O和S的杂原子,剩余环原子是碳,
“杂环烷基”表示包含1,2或3个选自N,O和S的环杂原子、其余环原子是碳的4至9个环原子的单价饱和或部分不饱和单-或双环环系,
和其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1,R2,R4和R5独立地选自H,卤素和卤代C1-7烷基。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R1和R2独立地选自H和卤素。
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R4和R5是H。
5.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中n是0并且R6,R7,R8和R9是H。
6.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R18,R19和R20是H。
7.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中A1是-(CR14R15)p-OR17或-(CR14R15)p-C(O)NR16R17。
8.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中A1是-(CR14R15)p-OR17。
9.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R16是H。
10.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R17是H,C1-7烷基,C1-7烷氧基C1-7烷基或取代的杂芳基,其中取代的杂芳基被R21,R22和R23取代。
11.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R21,R22和R23独立地选自H和C1-7烷基。
12.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,其中R14和R15是H。
13.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物,所述化合物选自
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-胺;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-异丙基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(+)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(-)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(R)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
(S)-4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-醇;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酸乙酯;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
N-(环丙基甲基)-2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-丙基乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-(哌啶-1-基)乙酮;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-吗啉基乙酮;
2-[4-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-6,7-二氢-5H-[2]氮茚-5-基]-N-异唑-3-基-乙酰胺;
2-(4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-(1H-吡唑-3-基)乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-(吡咯烷-1-基)乙酮;
N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-异丙基-N-甲基乙酰胺;
N-环丙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-N-甲基乙酰胺;
N-环丙基-N-乙基-2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)乙酰胺;
2-(4-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[c]吡啶-5-基)-1-((S)-2-甲基吡咯烷-1-基)乙酮;
和其药用盐。
14.药物组合物,其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防慢性肾病、充血性心力衰竭、高血压、原发性醛固酮过多症和库欣综合征。
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