CN105531028B - 第9族过渡金属催化剂及其使用方法 - Google Patents

第9族过渡金属催化剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及第9族过渡金属催化剂和该催化剂在炔烃‑叠氮化物环加成反应(点击反应)中、在利用CO2作为碳原料与环氧化物反应以生成环状的或聚碳酸酯产物的反应中以及在利用CO2作为碳原料与末端炔烃反应以生成羧酸的反应中的应用。本发明的催化剂由式(I)表示，其中M是第9族金属；X是阴离子型配体；L是具有两个离子基团(G)的双给电子体配体；以及由式(II)表示，其中M是第9族金属；L1和L2是各具有一个离子基团(G)的双给电子体配体，A‑是阴离子。本发明还涉及一种容易应用的催化剂合成及其在不同的点击方法中、在涉及CO2的不同反应，以及在其不同的应用领域中的应用。本发明可应用于催化剂、有机合成、高分子化学和工业及精细化学品化学领域。

Description

第9族过渡金属催化剂及其使用方法
技术领域
本发明通常涉及适用于点击反应和涉及以二氧化碳作为底物的反应的有机金属催化剂。更具体地，适用于叠氮-炔烃环加成的催化剂化合物，其合成及其使用方法。以及适于转化二氧化碳以生成环状或聚碳酸酯和羧酸的催化剂化合物。本发明在催化、有机合成、高分子化学、工业和精细化学品化学等领域有用。
背景技术
末端炔烃与有机叠氮化物的偶极环加成反应(称为Huisgen反应)无疑是生成***的最直接的合成方法。铜(I)催化的有机叠氮化物和末端炔烃的反应的发展，在温和条件下区域选择性地提供了1,4-二取代的1,2,3-***1，这代表了在***化学方面的决定性的进步，并且成为最实际和有用的“点击”反应2。该反应在多种多样的含***的分子的制备中是有效的。已发现1,2,3-***在药物和农用化学品方面具有广泛应用4。金属催化的叠氮化物化物和末端炔烃的1,3-偶极环加成反应的发现进一步引发了1,2,3-***在生物偶联1、药物发现5、材料科学6和组合化学7方面的应用。此外，大量含有1,2,3-***的化合物已显示出广谱的生物活性；这些化合物具有抗菌8、除草、杀真菌9、抗过敏10和抗HIV性质11。最近，1,2,3-***也已被用作在基于过渡金属的催化体系中的催化剂和配体。对这些杂环化合物的快速增长的需求使得有必要开发用于制备一系列1,2,3-***衍生物的有效方法。
涉及末端或内部炔烃的基本的热反应被人们所知已超过一个世纪(据我们所知，第一种1,2,3-***是A.Michael在1893年从叠氮苯和乙炔二酸二乙酯合成的)12，并且已在上世纪50年代至70年代被Rolf Huisgen及其同事进行了最为彻底的研究13,14。由于两种反应组分的高势能含量，该反应是极为热力学上有利的(Ho＝-45至-55kcal/mol)，但是具有相对高的动力学能量位垒(对于叠氮甲烷和丙炔大约26kcal/mol)15，使得未活化的反应物在室温下反应非常慢。然而，通过使用金属催化剂例如铜(I)催化剂16，17，叠氮化物与末端炔烃的反应大大加快了，并展示出几种使该催化反应不同于其他块连接反应的特征。
1.反应没有明显受到与叠氮化物与炔烃反应中心相连的基团的空间位阻和电子性质的影响。例如，具有一级、二级或三级基团；缺电子或富电子基团；脂肪取代基、芳香取代基或杂芳基取代基的叠氮化物通常与多种取代的末端炔烃的很好地反应。
2.该反应不受水和大多数有机和无机官能团影响；因此，几乎消除了保护基团化学的需要。未催化的叠氮化物与炔烃的热环加成通常需要长时间加热，并导致产生1,4-和1,5-二取代的位置异构体的混合物。相反，铜催化的叠氮炔烃环化(AAC)在室温下只生成了1,4-二取代的1,2,3-***，其收率良好。
3.金属催化过程的速率大约是非催化版本的107倍5，这使反应在0至25℃的温度范围内方便快速。此外，配体加速的催化效应18也很明显，这导致反应速率进一步提高。
4.来自于反应的1,2,3-***单元有几个优点：(i)高的化学稳定性(通常情况下，对严苛的水解、氧化和还原条件、甚至在高温条件下是惰性的)，(ii)强偶极矩(5.2–5.6D)，(iii)芳香特性，和(iv)良好的氢键接受能力19,20。因此，其可以有效地以几种方式与生物分子相互作用，并在某些情况下作为酰胺键的替代。
许多不同的铜(I)源可用于该反应。铜(I)盐(CuCl、CuI、CuBr、CuOAc)和配合物(例如[Cu(CH3CN)4]PF6 16、(EtO)3P·CuI21、[Cu(PPh3)3]Br22,23)可被直接使用。后者在有机溶剂中尤其有效，其中亚铜盐的溶解度有限。但是，Cu(I)在热力学上是不稳定的，可相对容易地被氧化为催化惰性的Cu(II)。Cu2+/Cu+对的标准电势是159mV，但是可随着溶剂和金属的配体环境有很大的变化。Cu(II)本身是一种氧化剂，可介导上述氧化炔烃偶联反应，从而降低环加成反应的效率，导致生成不想要的副产物。因此，直接使用铜(I)催化剂时(不论单独还是与胺配体结合)，为了避免这些麻烦，需要排除氧气。作为无氧条件的替代，可与铜(II)盐(例如五水合硫酸铜(II)或醋酸铜(II)17)结合使用牺牲性还原剂(例如抗坏血酸盐)。催化量的Cu(I)也可以通过Cu(II)和Cu(0)的反歧化(com-proportionation)被引入到反应中，从而进一步简化了实验过程。
容易获得、对空气稳定24的铜纳米簇以及氧化铜/氧化亚铜纳米颗粒25已经显示出了良好的催化活性，尽管该方法需要较长的反应时间。
在CuAAC公开后不久被发现的配体三[(1-苄基-1H-1,2,3-***-4-基)甲基]胺(TBTA)26显著地加快了CuAAC反应，并且使铜催化剂的+1氧化态稳定。然而，该催化剂体系在空气中非常容易氧化，电解操作对于实现生物结合(bio-conjugation)任务的良好性能是必需的27。
虽然已经有几种用于CuAAC的催化剂体系，但是在多数情况中，它们需要共催化剂的存在，例如辅助配体、碱(大部分情况下是胺类)以及还原剂或氧化剂(这取决于所使用的Cu源)，以便增强它们的催化活性。在大多数情况下，必须采用高Cu载荷，以确保高的催化性能。使用CuSO4源和还原剂合成肽的典型方案已显示出低效率，并且由Cu(I)源和辅助配体构成的该体系对空气敏感和/或需要复杂操作。
本发明的催化剂也可用于合成环状的和聚碳酸酯产物。利用CO2作为碳原料的合成方法目前在科学界引起了极大兴趣28，因为这些可能会为当前源自基于化石燃料的资源29的多种有机结构提供可行的替代路线。
充分利用原子的CO2与环氧化物的(环)加成的催化产生了有用的环状或聚碳酸酯产物30(方案1)，其正在获得推动力，因为包含这些碳酸酯的多种工业靶标正在被研发28a-d。
方案1.从环氧化物和CO2合成有机碳酸酯
用于该反应的许多不同的二元/双官能团催化剂体系已被报道结合了路易斯酸和对于环氧化物的开环所必需的亲核试剂31。
迄今为止，大部分报道的催化剂体系都需要相对较高的催化剂载荷，从而限制了其工业应用的潜力。
先前，Minakata报道了一种朝着更多官能的碘化(不饱和的)环状碳酸酯的便利途径，其很好地利用了在温和条件下通过次碘酸盐源来捕获碳酸衍生物32。遗憾的是，该方法不允许引入其他官能团，并且也不能解决有空间位阻的二取代的碳酸酯(方案1，R和R′)和氧杂环丁烷的合成。因此，至今，开发一种能够结合不寻常的反应性(高TOF)和广的底物范围和高的官能团耐受性的催化剂体系仍然是一项具有挑战性的任务。
最近，Darensbourg报道了铝基催化剂33，North等人还报道了一种在环境条件下具有活性的双金属Al催化剂，虽然由于催化剂载荷，没有达到所要求的高TOF，只有末端环氧化物证明是适合的底物34。
仍然非常迫切需要开发创新的催化剂，尤其是考虑到工业适用性。
本发明的催化剂也可以用于使用合成CO2合成羧酸。羧酸是药物化学中以及精细化学合成35,36中最重要的化合物类型之一。虽然对于羧酸的制备有许多成熟的方案，但是使用二氧化碳作为亲电试剂的碳亲核体的直接羧化是最有吸引力和直接的方法35,36。稳定的C─C键的形成对于固定CO2是想要的，迄今仍是最具挑战性的方面。通常，这种类型的反应被CO2对金属-碳键的嵌入所促进35-37。这些方法的广泛使用受到作为前驱体的合成有机金属试剂和受限的底物范围所限制。
在过去的几十年中，几种有趣的体系已被报道用于金属介导的炔烃38、累积二烯烃(allenes)39、亚烯基(alkyene)40与CO2的还原羧化以形成羧酸或酯。然而，对于金属转移过程来说，那些体系大部分都需要化学计量的过渡金属作为反应物或过量的有机金属试剂。实现从CO2催化合成羧酸的一种可替代的可能性是通过直接C─H键活化和羧化。最近，Zhang报道了铜-和铜-N-杂环卡宾共催化的通过C─H键活化和末端炔烃的羧化的CO2到羧酸的转化41。他们提出铜中心用碱活化了末端炔烃，以形成铜乙炔化物中间体，而游离的卡宾活化CO2以形成NHC羧化物。游离卡宾的存在使该催化体系对杂质、官能团和湿气非常敏感。
因此，非常需要开发用于在温和条件下使用CO2的高效催化剂体系，尤其是对于实际应用。
发明内容
本发明介绍了水溶性配合物用于叠氮炔烃环加成(优选在水介质中)的应用，不需要外部碱或额外的配体，并且使用低催化剂载荷，其目的是使用内部或末端炔烃以及乙炔气来与有机叠氮化物合成***。本发明并不限于有机叠氮化物，因为有可能通过使用这些催化剂在有水条件下用原位生成HN3(从无机叠氮化物)来合成4-和4,5-取代的***。此外，这些催化剂的效率也被其在拟肽化学中的优越性能证明了。本发明还涉及容易应用的催化剂合成及其在不同点击方法中的应用。
本发明的有机金属催化剂化合物可通过使第9族金属前体化合物与具有两个离子基团的双给电子配体或与具有一个离子基团的双给电子配体接触来制备。
其中，
M是第9族过渡金属
X优选为阴离子型配体。
L表示给电子体
L1和L2表示相同或不同的配体，优选为给电子体。
G1和G2表示离子基团。
A-是阴离子，优选为非配位的
在另一方面，本发明提供了根据上述结构的新型有机金属化合物。
在额外的一方面，本发明提供了一种实施催化环加成反应的方法，包括使至少一种炔烃和叠氮化合物与本发明的“点击”-催化剂接触。
对“取代基”的提及包含单个取代基以及两个或多个取代基，等等。
在本发明的上下文中，上下文提及的全部内容，定义、参数或说明的一般或优选的范围彼此之间或在各自的范围与优选范围之间，可以任意方式组合。
在本发明的上下文中，涉及不同类型的点击催化剂时，术语“取代的”意思是氢原子或被特定基团或原子取代的原子，并且不超出显示的原子的价态，并且该取代导致稳定的化合物。
附图说明
图1描述了用于苯乙炔和苄基叠氮化物之间的点击反应的双(NHC)-Cu催化剂的对比。
具体实施方式
术语和定义
1.除非另有说明，本发明并不局限于特定的反应物、取代基、催化剂、反应条件等等，这可能会变化。还应当理解的是，本文所使用的术语仅仅是为了描述具体实施方式，而不是意在进行限定。
2.在本说明书和所附的权利要求书中，将提到大量术语，其应当被定义为具有如下含义：
3.本发明所用的术语“烷基”指直链的、支链的或环状的饱和烃基基团，虽然不一定必须但通常含有1至约24个碳原子，优选1至约12个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、辛基、癸基等，以及环烷基基团例如环戊基、环己基等。通常情况下，尽管不一定必须地，这里的烷基基团含有1至约12个碳原子。术语“C1-C6烷基”意指1至6个碳原子的烷基基团，特定术语“环烷基”意指环状的烷基基团，通常具有3-8个碳原子。
4.本发明所用的术语“取代的烷基”指被一个或多个取代基取代的烷基，术语“含杂原子的烷基”和“杂烷基”指至少一个碳原子被杂原子替代的烷基。若非另有说明，术语“烷基”包括直链的、支链的、环状的、未取代的、取代的和/或含杂原子的烷基。
5.本发明所用的术语“亚烷基”指双官能的直链的、支链的或环状的烷基基团，其中“烷基”如上所定义。
6.本发明所用的术语“烯基”指直链的、支链的或环状的包含至少一个双键的2至约24个碳原子的烃基基团，例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、辛烯基、癸烯基、四癸烯基、六癸烯基、二十二烯基(eicosenyl)等等。本发明优选的烯基基团包含2至约12个碳原子。术语“环烯基”意指环状的烯基基团，优选具有5-8个碳原子。术语“取代的烯基”指被一个或多个取代基取代的烯基，术语“含杂原子的烯基”和“杂烯基”指至少一个碳原子被杂原子替代的烯基。若非另有说明，术语“烯基”包括直链的、支链的、环状的、未取代的、取代的和/或含杂原子的烯基。
7.本发明所用的术语“亚烯基”指双官能的直链的、支链的或环状的烯基基团，其中“烯基”如上所定义。
8.本发明所用的术语“炔基”指直链的或支链的包含至少一个叁键的2至约24个碳原子碳氢基团，例如乙炔基、正丙炔基等等。这里优选的炔基基团包含2至约12和碳原子。术语“取代的炔基”指被一个或多个取代基基团取代的炔基，术语“含杂原子的炔基”和“杂炔基”指至少一个碳原子被杂原子取代的炔基。若无其他说明，术语“炔基”分别包括直链的、支链的、未取代的、取代的和/或含杂原子的炔基。
9.本发明所用的术语“烷氧基”意指通过单的末端醚键连接的烷基基团；即，“烷氧基”基团可被表示为-O-烷基，其中烷基如上所定义。类似地，“烯氧基”指通过单的、末端醚键连接的烯基基团，“炔氧基”指通过单的、末端醚键连接的炔基基团。
10.本发明所用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含一个芳香环或稠合的、直接相连的或间接相连(这样使得不同的芳香环与共同的基团例如亚甲基或亚乙基部分相连)的多个芳香环的芳香族取代基。优选的芳基基团包含5至24个碳原子，特别优选的芳基基团包含5至14个碳原子。示例性的芳基基团包含一个芳香环或两个稠合或相连的芳香环，例如苯基、萘基、二苯基、二苯醚、二苯胺、二苯甲酮等等。“取代的芳基”指被一个或多个取代基基团取代的芳基部分，术语“含杂原子的芳基”和“杂芳基”指至少一个碳原子被杂原子取代的芳香基，如将在下文进一步讨论的。
11.本发明所用的术语“芳氧基”指通过单的、末端醚键连接的芳基基团，其中“芳基”如上所定义。“芳氧基”基团可被表示为-O-芳基，其中芳基如上所定义。优选的芳氧基基团包含5至24个碳原子，特别优选的芳氧基基团包含5至14个碳原子。示例性的芳氧基基团包括，但不限于，苯氧基、邻-卤代-苯氧基、间-卤代-苯氧基、对-卤代-苯氧基、邻-甲氧基苯氧基、间-甲氧基-苯氧基、对-甲氧基-苯氧基、2,4-二甲氧基-苯氧基、3,4,5-三甲氧基-苯氧基等等。
12.术语“烷芳基”指含有烷基取代基的芳基基团，术语“芳烷基”指含有芳基取代基的烷基基团，其中“芳基”和“烷基”如上定义。优选的烷芳基和芳烷基基团包含6至24个碳原子。烷芳基基团包括，但不限于，例如，对-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、对-环己基苯基、2,7-二甲基萘基、7-环辛基萘基、3-乙基-环戊-1,4-二烯等等。芳烷基基团的例子包括，但不限于，苄基、2-苯基-乙基、3-苯基-丙基、4-苯基-丁基、5-苯基-戊基、4-苯基环己基、4-苄基环己基、4-苯基环己基甲基、4-苄基环己基甲基等等。术语“烷芳氧基”和“芳烷基氧基”指式–OR的取代基，其中R是烷芳基或芳烷基，分别如上定义。
13.术语“酰基”指具有通式-(CO)-烷基、-(CO)-芳基或-(CO)-芳烷基的取代基，术语“酰氧基”指具有通式-O(CO)-烷基、-O(CO)芳基或-O(CO)-芳烷基的取代基，其中“烷基”、“芳基”和“芳烷基”如上定义。
14.术语“环状的”和“环”指可以被或不可以被取代的和/或含杂原子的脂环或芳香基团，可以是单环的、双环的或多环的。术语“脂环的”以传统意义使用，指脂肪族环部分(与芳香环状部分相反)，可以是单环的、双环的或多环的。
15.术语“卤”和“卤素”以传统意义使用，指氯、溴、氟或碘取代基。
16.“烃基”指包含1至约30个碳原子，优选1至约24个碳原子，最优选1至约12个碳原子的单价的烃基基团，包括直链的、支链的、环状的、饱和的、不饱和的种类，例如烷基基团、烯基基团、芳基基团等等。术语“亚烃基”意指包含1至约30个碳原子，优选1至约24个碳原子，最优选1至约12个碳原子的二价烃基部分，包括直链的、支链的、环状的、饱和的、不饱和的种类。“取代的烃基”指被一个或多个取代基基团取代的烃基，术语“含杂原子的烃基”和“杂烃基”指至少一个碳原子被杂原子取代的烃基。类似地，“取代的亚烃基”指被一个或多个取代基基团取代的亚烃基，术语“含杂原子的亚烃基”和“杂亚烃基”指至少一个碳原子被杂原子取代的亚烃基。除非另有说明，术语“烃基”和“亚烃基”被解释为包括取代的和/或含杂原子的烃基和亚烃基。
17.如在“含杂原子的烃基基团”中，术语“含杂原子的”指其中一个或多个碳原子被除碳以外的原子(例如氮、氧、硫、磷或硅，通常为氮、氧或硫)取代的碳氢分子或烃基分子片段。类似地，术语“杂烷基”指含杂原子的烷基取代基。术语“杂环的”指含杂原子的环状取代基，术语“杂芳基”和“杂芳香基”分别指含杂原子的“芳基”和“芳香族”取代基等等。应当注意的是，“杂环”基团或化合物可以或不可以是芳香族的，进一步地“杂环”可以是单环、双环或多环的，如上文关于术语“芳基”所述的杂烷基基团的例子包括烷氧基烷基、烷基磺酰基-取代的烷基、正烷基化的氨基烷基等等。杂芳基取代基的例子包括吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、嘧啶基、咪唑基、1,2,4-***基、四唑基等，含杂原子的脂环基团的例子是四氢吡咯基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基等。
18.“取代的烃基”、“取代的烷基”、“取代的芳基”等中的“取代的”，如在一些前述定义中所述的，意思是在烃基、烷基、芳基或其他部分中，与碳(或其他)原子相连的至少一个氢原子被一个或多个非氢取代基取代。此类取代基的例子包括，不限于：官能团例如卤素、羟基、巯基、C1-C24烷氧基、C2-C24烯氧基、C2-C24炔氧基、C5-C24芳氧基、C6-C24芳烷基氧基、C6-C24烷基芳氧基、酰基(包括C2C24烷基羰基(-CO-烷基)和C6-C24芳基羰基(-CO-芳基))、酰氧基(-O-酰基，包括C2C24烷基羰基氧基(-O-CO-烷基)和C6-C24芳基羰基氧基(-O-CO-芳基))、C2C24烷氧基羰基(-(CO)-O-烷基)、C6-C24芳氧基羰基(-(CO)-O-芳基)、卤羰基(-CO)X(其中X是卤素))、C2-C24烷基碳酸酯基(-O-(CO)-O-烷基)、C6-C24芳基碳酸酯基(-O-(CO)-O-芳基)、羧基(-COOH)、羧酸酯基(carboxylate，-COO-)、氨基甲酰基(-(CO)-NH2)、单-(C1-C24烷基)取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24烷基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)N(C1-C24烷基)2)、单-(C5-C24芳基)-取代的氨基甲酰基(-(CO)-NH-芳基)、二-(C5-C24芳基)取代的氨基甲酰基(-(CO)-N(C5-C24芳基)2)、N((C1-C24烷基)(C5-C24芳基))-取代的氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的硫代氨基甲酰基(-(CS)NH(C1-C24烷基))、二-(C1-C24烷基)-取代的硫代氨基甲酰基(-(CS)-N(C1-C24烷基)2)、单-(C5-C24芳基)-取代的硫代氨基甲酰基(-(CS)-NH-芳基)、二-(C5-C24芳基)-取代的硫代氨基甲酰基((CS)-N(C5-C24芳基)2)、N-(C1-C24烷基)-N-(C5-C24芳基)-取代的硫代氨基甲酰基、脲基(NH-(CO)-NH2)、氰基(-C＝N)、氰酰基(-O-C＝N)、硫氰酰基(-S-C＝N)、甲酰基(-(CO)-H)、硫代甲酰基(-(CS)-H)、氨基(-NH2)、单-(C1-C24烷基)-取代的氨基、二-(C1-C24烷基)取代的氨基、单-(C5-C24芳基)-取代的氨基、二-(C5-C24芳基)-取代的氨基、C2-C24烷基酰胺基(-NH-(CO)-烷基)、C6-C24芳基酰胺基(-NH-(CO)-芳基)、亚氨基(-CR＝NH，其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、C2-C20烷基亚胺(-CR＝N(烷基)，其中R＝氢、C1-C24烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、芳基亚氨基(-CR＝N(芳基)，其中R＝氢、C1-C20烷基、C5-C24芳基、C6-C24烷芳基、C6-C24芳烷基等)、硝基(-NO2)、亚硝基(-NO)、磺酸基(-SO2-OH)、磺酸酯基(sulfonato，-SO2-O-)、C1-C24烷基硫基(-S-烷基；亦称“烷基硫代”)、C5-C24芳基硫基(-S-芳基；亦称“芳基硫代”)、C1-C24烷基亚磺酰基(-(SO)-烷基)、C5-C24芳基亚磺酰基(-(SO)-芳基)、C1-C24烷基磺酰基(-SO2-烷基)、C5-C24芳基磺酰基(-SO2-芳基)、硼烷基(-BH2)、二羟硼基(-B(OH)2)、硼酯基(-B(OR)2(其中R是烷基或其他烃基)、膦酰基(-P(O)(OH)2)、phosphonato(-P(O)(O-)2)、phosphinato(-P(O)(O-))、phosphor(-PO2)和膦基(-PH2)；以及烃基部分C1-C24烷基(优选C1-C12烷基，更优选C1-C6烷基)、C2-C24烯基(优选C2-C12烯基，更优选C2-C6烯基)、C2-C24炔基(优选C2-C12炔基，更优选C2-C6炔基)、C5-C24芳基(优选C5-C24芳基)、C6-C24烷芳基(优选C6-C16烷芳基)和C6-C24芳烷基(优选C6-C16芳烷基)。
19.在“官能化的烃基”、“官能化的烷基”、“官能化的炔烃”、“官能化的环炔烃”等中，“官能化的”意思是烃基、烷基、炔烃、环炔烃或其他部分中，与碳(或其他)原子相连的至少一个氢原子被一个或多个官能团(例如上文所描述的那些)取代。
20.另外，前述官能团可以(如果具体的基团允许)被一个或多个额外的官能团或被一个或多个烃基部分(诸如上文具体枚举的那些)进一步取代。类似地，上述的烃基部分可被一个或多个官能团或额外的烃基部分(诸如上文具体枚举的那些)进一步取代。
21.本发明包括水溶性的第9族过渡金属配合物在AAC(优选在含水介质)中的应用，无需外部碱或额外的配体并且使用低的催化剂载荷，其目的是使用内部或末端炔烃以及乙炔气与有机叠氮化物合成***。本发明并不局限于有机叠氮化物，因为有可能通过使用这些催化剂在含水条件下采用原位生成的HN3(来自无机叠氮化物)合成4-和4,5-取代的***。此外，这些催化剂的效率也被其在拟肽化学中的优异性能所证明。
22.在具体实施方式中，本发明包括叠氮化物和炔烃，其中所述催化剂具有以下
23.对于具有通式(I)的发明的催化剂，给出以下说明：
M是第9族过渡金属，优选Cu、Au
X是阴离子型配体。
在通式(I)中，X是例如氢、卤素、拟卤素、直链或支链的C1-C30烷基、C6-C24芳基、C1-C20烷氧基、C6-C24芳氧基、C3-C20烷基二酮基(diketonate)、C6-C24芳基二酮基、C1-C20羧酸酯基(carboxylate)、C1-C20烷基磺酸酯基(alkylsulfonate)、C6-C24芳基磺酸酯基、C1-C20烷基硫基、C6-C24芳基硫基、C1-C20烷基磺酰基或C1-C20烷基亚磺酰基-基团。
上述X可进一步被一个或多个额外的残基取代，如被卤素优选氟、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基或C6-C24芳基取代，其中这些基团又可任选地被来自包括卤素优选氟、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和苯基的群组中一个或多个取代基取代。
在一个优选的实施方中，X表示卤素(特别是氟、氯、溴或碘)、苯甲酸酯基(benzoate)、C1-C5羧酸酯基、C1-C5烷基、苯氧基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基硫基、C6-C24芳硫基、C6-C24芳基或C1-C5烷基磺酸酯基。
在一个特别优选的实施方式中，X是氟、氯、溴或碘、PhO(苯氧基)、C6F5O(五氟苯氧基)。
G1和G2是相同或不同的官能团，优选表示离子基团。
最优选G是离子基团或包含离子基团，所述离子基团可以是阳离子或阴离子。优选基团(但不限于)是例如季铵、羧酸酯基、磺酸酯基(-SO3 -)、-OSO3 -、-PO3 -、OPO3 -。离子基团具有反离子以中和电荷，如果所述离子基团是阳离子，那么反离子将是阴离子，如果所述离子基团是阴离子，那么反离子将是阳离子。
L表示给电子体。
L表示N-杂环卡宾(“NHC”)、取代的NHC或环烷基氨基卡宾(CAAC)或取代的CAAC。
优选地，N-杂环卡宾(NHC)通常具有式(IIIa)或(IIIb)的结构
其中
R1-R8、R5’、R6’相同或不同，为氢、卤素、羟基、醛、酮、硫醇、CF3、硝基、亚硝基、氰基、硫氰基、异氰酸酯基(isocyanate)、碳化二亚胺、氨基甲酸酯基(carbamate)、硫代氨基甲酸酯基(thiocarbamate)、二硫代氨基甲酸酯基(dithiocarbamate)、氨基、酰胺基、亚氨基、铵、甲硅烷基、酰基、酰氧基或表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、取代的烯基、杂烯基、含杂原子的炔基、亚烯基、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、羧酸酯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳基、芳烷基、烷芳基氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、烷基铵、烷基氨基-、烷硫基-、芳硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、二烷基氨基、烷基硅烷基或烷氧基硅烷基，其中这些基团每个均可任选地被为R1-R8所限定的一个或多个前述基团取代。
任选地，基团R1-R8、R5’、R6’中的一个或多个可彼此独立地被一个或多个取代基取代，优选被直链或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基或C6-C24芳基取代，其中这些前述取代基又可以被优选选自包括卤素(尤其是氯或溴)、C1-C5烷基、C1-C5烷氧基和苯基的组中的一个或多个基团取代。
仅仅出于分类的目的，通式(IIIa)和(IIIb)中的N-杂环卡宾的描述的结构与文献中描述的N-杂环状卡宾(其中频繁使用结构(IIIa')和(IIIb')，其突出了N-杂环卡宾的卡宾特征)是相等的。这也适用于下面(IVa)-(IVh)所示的相应优选的结构。
在通式(IIIa)和(lIIb)的催化剂的一个优选实施方式中，R1、R2、R5、R5’、R6和R6’彼此独立地表示氢、C6-C24芳基(特别优选苯基)、直链或支链的C1-C10烷基(特别优选丙基或丁基)，或与其连接的碳原子一起形成环烷基或芳基基团，其中所有上述基团是任选地取代的，可被选自于包括直链或支链的C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C6-C24芳基和官能团构成的群组中的一个或多个其他基团取代，所述官能团选自于由羟基、硫醇、硫醚、酮、醛、酯、醚、胺、亚胺、酰胺、硝基、羧酸、二硫化物、碳酸酯、异氰酸酯、碳化二亚胺、烷氧羰基、氨基甲酸酯和卤素构成的群组。
在一个特别优选的实施方式中，通式(I)的催化剂具有一个N-杂环卡宾(NHC)作为配体L，其中基团R3、R4、R7和R8相同或不同，是直链或支链的C1-C10烷基(特别优选异丙基或新戊基)、C3-C10环烷基(优选金刚烷基)、C6-C24芳基(特别优选苯基)。
如有需要的话，如R3、R4、R7和R8的含义，上述残基被选自于包括直链或支链C1-C5烷基(尤其是甲基)、C1-C5烷氧基、芳基和官能团的群组的一个或多个其他基团取代，所述官能团选自于由羟基、硫醇、硫醚、酮、醛、酯、醚、胺、亚胺、酰胺、硝基、羧酸、二硫化物、碳酸酯、异氰酸酯、碳化二亚胺、烷氧羰基、氨基甲酸酯和卤素构成的群组。
或者，当R3、R4、R7和R8为芳基时，与来自R3、R4、R7和R8的组的两个直接相邻的基团，通过包括环碳原子的环状桥接基团连接，产生一个或多个环状结构，包括芳香结构。
C1-C6烷基是但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基-丙基和正己基。
C3-C8环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
C6-C24芳基包括具有6至24个骨架碳原子的芳香基团。优选的单、双或三环的碳环芳香基团具有6至10个骨架碳原子，例如但不限于苯基、二苯基、萘基、菲基或蒽基。
具体地，基团R3、R4、R7和R8可以相同或不同，表示异丙基、新戊基、金刚烷基、均三甲苯基(mesityl)或2,6-二异丙基苯基。
特别优选地，N-杂环卡宾(NHC)具有以下结构(IVa)-(IVh)。
在其他有用的实施方式中，与式(IIIa)或(IIIb)中的卡宾相连的一个N基团被其他杂原子(优选S、O或P，优选S杂原子)取代。其他有用的N-杂环卡宾包括Hermann,WA.Chem.Eur.J 1996,2,772and 1627；Enders,D.et al.,Angew.Chem.Int.Ed.1995,34,1021；Alder R.W.,Angew.Chem.Int.Ed.1996,35,1121；and Bertrand,G.et al.,Chem.Rev.2000,100,39中描述的化合物。
出于本发明和其权利要求的目的，“环烷基氨基卡宾”(CAACs)以式(V)表示：
其中，环A是4、5、6或7元环，Z是包括一至四个连接的顶点原子的连接基团，所述连接的顶点原子选自于C、O、N、B、Al、P、S和Si的，其可用的化合价任选被氢、氧或R-取代基占据，其中R独立地选自于C1-C12烃基基团，取代的C1-C12烃基基团和卤素构成的群组，各R9独立为具有1-40个碳原子的烃基基团或取代的烃基基团，优选甲基、乙基、丙基、丁基(包括异丁基和正丁基)、戊基、环戊基、己基、环己基、辛基、环辛基、壬基、癸基、环癸基、十二烷基、环十二烷基、均三甲苯基、金刚烷基、苯基、苄基、甲苯酰基、氯代苯基、苯酚或取代的苯酚。特别优选苯基、C1-C10烷基磺酸酯基，特别优选甲基磺酸酯基、C1-C10芳基磺酸酯基，特别优选对-甲苯磺酸酯基。
一些特别有用CAAC包括：
其他有用的CAAC包括在U.S.7,312,331和Bertrand et al,Angew.Chem.Int.Ed.2005,44,7236-7239中描述的化合物。
24.对于具有通式(II)的本发明的催化剂，给出以下描述：
其中，M、G1和G2具有与在通式(I)中相同的含义。
L1和L2表示双给电子体配体。
26.L1和L2相同或不同，表示N-杂环卡宾(NHC”)、取代的NHC或环烷基氨基卡宾(CAAC)或取代的CAAC。
27.优选地，N-杂环卡宾(NHC)通常具有式(VIa)或(VIb)的结构
其中，R1-R8、R5’和R6’具有与在通式(I)中相同的含义。
28.A-是阴离子，优选弱配位阴离子或非配位阴离子。适宜的弱配位阴离子和非配位阴离子的包括但不限于[BF4]-、[PF6]-和[ClO4]-、三氟甲基磺酸酯基、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、四(五氟苯基)硼酸酯基、碳硼烷阴离子。
29.作为本发明的催化剂的例子，可提及以下结构：
催化剂化合物的合成
30.金属源
本发明描述了通过基于合成的催化剂的类型来使用不同的金属(I)源的催化剂的合成。基于但不限于Cu(I)的(I)型催化剂可以使用盐CuCl、CuBr和CuI，当X＝Br时，也可以使用二聚物CuBrSMe2。基于但不限于Au(I)的(I)型催化剂可以使用盐AuCl、AuBr、AuI。(II)型催化剂需要使用配合物例如但不限于[Cu(CH3CN)4]PF6、[Cu(CH3CN)4]BF4、[Au(CH3CN)4]PF6、[Au(CH3CN)4]BF4。
31.催化剂的合成工艺
本发明中描述的催化剂化合物可以通过本领域技术人员已知的任意方法合成。
所有试剂均为购买使用，Cu(I)和Au(I)源储存于氩气气氛下的手套箱中。
溶剂在标准程序下干燥。就催化剂(I)型而言，通过使用配体1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑氯(1,3-bis(3-sodiumsulfonate-2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazolium chloride，sSIMes-HCl)来举例说明该合成方法，该配体根据文献方法合成9。对于(II)型催化剂而言，通过配体1-(4-磺酸丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑鎓(1-(4-sulfonatebutyl)-3-(2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazolium，IMDS)来举例说明该合成方法，该配体根据文献方法合成9。
32.合成具有结构(I)的催化剂的典型工艺
在手套箱中将1mmol的1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑氯(sSIMes-HCl)(550mg)；CuCl(1mmol，99mg)和叔丁醇钾(112.2mg，1mmol)转移到烘箱干燥后的玻璃瓶中。将混合物在40ml甲醇中回流12小时。反应时间之后，使反应混合物通过一层硅藻土来过滤，然后将溶剂减压浓缩。经***沉淀后，得到产物1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基)氯化铜(I)sSIMes-CuCl(1,3-bis(3-sodiumsulfonate-2,4,6-trimethylphenyl)-4,5-dihydroimidazolyl-3-ylidene)Copper(I)chloride)，产率为86％。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):6.93(2H,ArH),3.90(s,4H,CH2,N-(CH2)2-N),2.52(s,6H,CH3-Ar),2.50(s,6H,CH3-Ar),2.22(s,6H,CH3Ar)；ESI-MS(正离子模式,MeOH):计算值711.23(C32H48CuN4O6S2 +),发现711.21
33.具有结构(II)的催化剂的典型合成工艺。
将9ml干燥THF中的324.4mg IMDS(1mmol)、186.4mg[Cu(CH3CN)4](0.5mmol)转移至烘箱干燥后的玻璃瓶中。向该反应混合物中加入1ml叔丁醇钾溶液1M。反应混合物室温搅拌16h。然后，将反应混合物过滤通过硅藻土，并减压浓缩。经***沉淀后，获得作为透明棕色固体的产物(IMDS2-Cu)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):6.91(m,2H,Ar),3.78(m,2H,N-CH2),3.76(m,2H,CH2-N),3.53(t,2H,NCH2-CH3)SO3K),2.50(t,2H,N(CH2)3-CH2-SO3K),2.24(s,3H,CH3Mes),2.12(s,6H,CH3Mes)1.7(m,2H,NCH2-CH2-(CH2)2SO3K),1.61(m,2H,N(CH2)2-CH2-CH2SO3K).13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):199.4,137.05,136,135.5,129,51.54,51.46,51.02,48.06,20.56,17.66；ESI-MS:计算值281.01(C21H26ClCuN2O6N2O6S2 2-)；发现281.0。
34.通过使用本发明的催化剂的炔烃叠氮化物环加成合成***的条件。合成***的通用反应方案描述于方案2中。
方案2
R10-R12相同或不同，为氢，或表示烷基、环烷基、烯基、环烯基、取代的烯基、杂烯基、含杂原子的炔基、亚烯基(alkenylene)、炔基、取代的炔基、芳基、取代的芳基、杂芳基、羧酸盐、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳氧基、烷芳基、芳烷基、烷芳氧基、芳烷基氧基、烷氧基羰基、烷基铵、烷基氨基-、烷硫基-、芳硫基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、二烷基氨基、烷基硅基或烷氧基硅基，其中这些基团均可任选地被为R1-R8所定义的一个或多个前述基团取代。
任选地，R10–R12中的一个或多个基团可独立地被一个或多个取代基，优选直链或支链的C1-C10烷基、C3-C8环烷基、C1-C10烷氧基或C6-C24芳基取代，其中这些前述取代基又可被一个或多个基团取代。
或者，R11和R12彼此独立地为金属，优选为过渡金属。
可以这种方式制备多金属体。采用这个概念“点菜(a la carte)”可以制备多金属1,2,3-***衍生物。
当使用末端炔烃时，则R12＝H。
当使用内部炔烃时，则R11和R12均不为氢。
当使用乙炔气时，则R11和R12均是H。
当使用无机叠氮化物HN3时，则R10＝H。
35.含有炔烃功能的反应物是具有各种电子和空间性质的脂肪族或芳香族的。末端和内部炔烃均可用于本发明的实践中。两种类型的炔烃均可包含官能团。这些官能团的例子包括但不限于：碳碳双键、醚基团、酯基团、羰游基基团、羟基基团、氯基团、氟基团、三烃基硅基基团、氮原子(例如作为氨基基团)等等。通常，为了本发明实用性的目的，末端炔烃具有三至约二十个碳原子，优选约五至约二十个碳原子。本发明还适用于在其末端拥有多个末端炔烃基团(例如但不限于树枝状化合物)或拥有多个内部炔烃基团的分子。
36.含有叠氮化物功能的反应物包括但不限于：烷基叠氮化物、***叠氮化物、芳基叠氮化物和芳烷基叠氮化物。一个或多个官能团可被包括，例如氰基基团、硝基基团、氨基基团、烷基基团、卤素基团、酯基团、醚基团、羧基基团、烷基硅基基团、羟基基团,烯基基团可存在于芳基叠氮化物、芳烷基叠氮化物或烷基叠氮化物中。烷基叠氮化物的烷基部分可以是支链的、直链的或环状的基团。通常地，烷基叠氮化物具有一个至约二十个碳原子。在低于4个碳原子的烷基叠氮化物的情况中，按照反应步骤，其中烷基叠氮化物在催化期间原位生成。本发明还适用于在其末端拥有多个叠氮化物基团的分子，其中最终的多-叠氮化物足够稳定，以在正常的环境条件下进行反应。在无机叠氮化物HN3情况中，其通过NaN3、三甲基硅基叠氮化物或CaN3与氢源的反应原位产生的。
37.包含生物活性大分子的反应物。
这些包括但不限于其中存在至少一个叠氮化物基团和/或一个末端炔烃基团的包含2至20个氨基酸残基的肽类。通过本发明的催化剂容易进行化学转变的肽类可具有蛋白质中存在的每种氨基酸，包括容易络合和/或对氧化敏感的那些。用于肽类化学连接的催化剂可与化学保护的肽类或未保护的肽类一起优选在水性介质中使用。
38.在本发明的方法中通常溶剂不是必需的，在所述方法中将采用无溶剂方法。对于非无溶剂方法，通常建议并且优选在水、醇-水混合物、DMSO-水混合物、DMF-水混合物或不同于水的溶剂(优选极性溶剂如DMSO、丙酮、乙腈、DMF或低级醇如甲醇、乙醇或丙醇)中实施本发明的方法。
39.当使用溶剂时，有机叠氮化物和炔烃的浓度各自独立地、典型地为约1molar或更高，但是可以使用较低的浓度。
40.在本发明的典型工艺期间，对于一摩尔1,2,3-***而言，要消耗一摩尔有机叠氮化物和一摩尔炔烃。因此，建议并且优选使用近似当量的有机叠氮化物和炔烃。有机叠氮化物和炔烃的用量优选为炔烃稍过量于有机叠氮化物。在乙炔气的具体例子中，一大气压的乙炔气通过鼓入反应器中而被使用。在无机叠氮化物HN3的情况中，优选的，但不限于，使用1.5mol HN3每mol炔烃。
41.使用催化量的本发明的催化剂。更具体地，相对于末端炔烃，催化剂的量通常在约0.001mol％至约10mol％的范围。优选地，相对于有机叠氮化物，使用约0.5mol％至约5mol％的催化剂。当炔烃为末端炔烃时，相对于有机叠氮化物，优选的催化剂用量在约0.1至2mol％的范围。当炔烃为内部炔烃时，更优选的催化剂用量在相对于有机叠氮化物5至10mol％的范围。当进行肽类合成时，相对于肽的分子数目，优选使用5当量的催化剂。
42.本发明方法的过程中的温度通常在0℃至140℃的范围，优选约室温至110℃的范围。使用乙炔气以及末端炔烃和有机叠氮化物时，优选的工作温度为约室温，取决于炔烃的熔点，在这种情况中，温度将受制于该数值。对于内部炔烃和有机叠氮化物，50℃至约80℃的温度是优选的。对于无机叠氮化物HN3和内部炔烃，温度范围为100-110℃。对于氨基酸和肽类，工作温度优选为室温。
43.本发明的方法包括大范围的反应时间，根据催化涉及的反应条件和反应物性质，反应时间在分钟级(5至20分钟)至小时级(2至18小时)当使用乙炔气、末端炔烃和有机和/或无机叠氮化物时。内部炔烃比末端炔烃和/或乙炔反应得更慢；因此，反应时间更长。增加较高的催化剂载荷和/或提高反应温度可缩短反应时间。当使用乙炔气和/或末端炔烃时，可使用水以缩短反应时间。当1,2,3-***产物是油或低熔点固体时，需要较长的反应时间。肽合成需要较长的反应时间，所述反应时间在12-48h的范围，18h是优选的反应时间。
44.1,2,3-***产物通常是固体，可以通过标准技术例如沉淀或离心倾析来分离，根据使用的溶剂，用有机溶剂萃取和通过柱层析法可能是必要的。对于油状产物，溶剂萃取和/或柱层析法是典型的纯化方法。肽类主要通过HPLC技术来纯化。
45.给出以下实施例，这是出于说明的目的，而并不意在对本发明的范围作出任何限制。
46.由水溶性的N-杂环卡宾Cu(I)配合物合成1,2,3***的实施例。
对不同的合成催化剂的催化研究通过在无溶剂条件下和在溶液中的反应来进行。将双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMDS2-Cu)和不饱和的双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMS2-Cu)在无溶剂条件下进行比较，并显示于图1中，(通过对CDCl3中的反应混合物的NMR分析获得)。从图1清楚地看出，饱和的双(NHC)-Cu催化剂比不饱和的同系物反应性更好，饱和的催化剂(IMDS2-Cu)快约3.5倍。
1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基氯化铜(sSIMes-HCl)也显示了良好的活性。由于对它较好的亲和性，其活性通过使用水而得到了增强。
47.1-苄基-4-苯基-1,2,3-***的合成。
在配有螺旋帽的小瓶中装入苄基叠氮化物(1mmol)、苯乙炔(1.05mmol)和催化剂(0.5mol％)。使反应在室温进行，并通过少量的1H NMR分析来监测。苄基叠氮化物全部消耗之后，通过过滤收集固体产物，并用水和戊烷洗涤。在表1中给出了结果。
表1
aMol％基于铜。b分离产率是至少两次运行的平圴
48.在无溶剂条件(neat condition)下合成1,4-和1,4,5-取代的1,2,3-***的一般方法。
在配有螺旋帽的小瓶中，加入有机叠氮化物(1.0mmol)、炔烃(1.05mmol)和催化剂双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMDS2-Cu)(0.5mol％除非另有明确说明)。如果分子有两个叠氮化物基团，则使用稍过量的末端炔烃，比如1.1mmol炔烃每0.5mmol叠氮化物。当分子有两个末端炔烃官能团时，使用1.05mmol炔烃和2mmol叠氮化物。使反应在室温(除非另有说明)进行，并通过少量的1H NMR分析监测。叠氮化物全部消耗之后，通过过滤收集产物，然后用水和戊烷洗涤。如果是油状船务，将这些用二氯甲烷萃取，然后用NH4Cl水溶液洗涤。表2显示了所有的生成的***的结果。报告的转化率通过运行至少两次1H NMR来确定。
表2
49.由有机二叠氮化物和末端二炔烃在无溶剂条件下的炔烃叠氮化物环加成反应合成寡聚物/高聚物的一般方法。
在配有螺旋帽的小瓶中，加入1mmol十二烷基-1,12-二叠氮化物(1.0mmol)、1mmol1,7-辛二炔和0.01mmol双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMDS2-Cu)(1mol％)。使反应在室温下进行，并通过少量的1H NMR分析进行监测。叠氮化物全部消耗之后，通过过滤收集产物，然后用水和戊烷进行洗涤。表3显示了通过该反应产生的***低聚物聚[(1-十二烷基-4-丁基)***)]的产率的演变。产率由NMR分析测定。报告的转化率对至少两次运行进行报告。
表3
50.本发明包括水性介质中的反应，对于该反应来说，叠氮化物的稳定性太低而不能分离和作为纯净物来使用。在这种情况下，使用从烷基和/或芳基卤原位生成叠氮化物的工艺。水和室温是优选的条件，然而，也可能使用水和极性有机溶剂的混合物，如水/二甲基亚砜、水/乙腈、水/醇(优选低级烷基醇：甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇)。反应可在20-75℃的温度范围进行。烷基或芳基基团中的卤素取代基的优先顺序是：I>Br>Cl。
51.用原位生成的叠氮化物合成1,4-取代的***。
在配有螺旋帽的小瓶中，加入卤代烷(1mmol)和NaN3(1.1mmol)和1mL水(除非另有说明)。使反应在室温(除非另有说明)下进行，并通过少量的1H NMR分析来进行监测。在原料叠氮化物全部消耗之后，通过过滤收集固体产物并用水和戊烷洗涤。如果得到的是油状产物，则将这些用二氯甲烷萃取，然后用NH4Cl水溶液进行洗涤。在表4中给出了通过该工艺合成的***的例子，以及产率和反应时间。
表4
a来自苄基卤，b来自碘代烷，c来自烯丙基溴，溶剂：DMSO/水1:1，d二溴乙烷，溶剂DMSO/水1:1。
52.在水性介质中使用乙炔气合成1-取代的***的方法。
本发明包括通过使用CaC2和乙炔气作为炔烃源的4,5-位不存在取代基的***的合成。根据CaC2作为乙炔源，采取以下步骤：向配有螺旋帽的小瓶中加入1mmol叠氮化物、1.5mmol CaC2和1mol％催化剂(相对于叠氮化物)，1mL脱氧水。室温搅拌反应，TLC监测。反应完成后，用HCl 0.1N将混合物酸化到pH～5，有机原料用盐水洗涤，***萃取。如果产物纯度不够，可能需要进行柱层析。
当在催化反应中直接使用乙炔气时，步骤如下：向配有螺旋帽的小瓶中加入1mmol叠氮化物、相对于叠氮化物0.5mol％的催化剂、1mL脱氧水，该小瓶用乙炔气置换气体，反应在1atm乙炔压力和室温下搅拌，通过TLC监测。反应完成后，有机原料用盐水洗涤，***萃取。该反应也适用于催化期间原位制备的叠氮化物。表5显示了采用纯的和在反应混合物中原位产生的两种形式的苄基叠氮化物得到的结果。可使用溶剂如DMSO、乙腈或乙腈/水和DMSO/水的混合物，提供优异的产率。
表5
a来自于原位叠氮化物(苄基溴和叠氮化钠)
53. 1,4,5-取代的***的合成。
在配有螺旋帽的小瓶中，加入内部炔烃(1.05mmol)和有机叠氮化物(1mmol)和催化剂(5mol％)。使反应在80℃进行，并通过少量的1H NMR分析来监测。反应时间之后，通过过滤收集固体产物，并用水和戊烷洗涤。如果需要，通过柱层析法(***:己烷-***)来纯化产物。表6显示了3-己炔和二苯乙炔与苄基叠氮化物的环化结果。
表6
54.采用无机叠氮化氢HN3合成4-取代的***。
对于这类***测试了几种反应条件。使用水是不令人满意的，产率非常低。使用醋酸(AcOH)有助于提高产率，然而该产率也不是令人满意的。通过使用DMSO结合质子供体获得了最好的结果。表7显示了对苯乙炔与HN3的环化应用的不同条件获得的结果。从表7中，使用DMSO作为溶剂、NaN3和AcOH作为叠氮化物化氢HN3源的方法被选择作为标准方法。
表7
55. 4-苯基-1,2,3-***的合成方法。
向配有螺旋帽的小瓶中加入在2mmol AcOH和1mmol干燥DMSO的混合物中的1mmol苯乙炔和2mmolNaN3。反应混合物被加热至110℃12小时。反应时间之后，向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤，以给出作为白色固体的产物。(表7)
56. 4,5-取代的1,2,3-***的合成方法。
向配有螺帽的小瓶中添加1mmol内部炔烃、2mmol NaN3、2mmol AcOH、催化剂(5mol％)和1mmol干燥DMSO。反应混合物被加热至110℃12小时。反应时间之后，向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤。产物通过柱层析法纯化。表8显示了3-己炔和二苯乙炔的环化结果。
表8
57.随后采用微量技术在标准条件下合成肽类
向肽的溶液使用pH缓冲液以维持其性质是可能的，但是，高酸性的介质可降低催化剂的活性。当肽的溶解性是一个主要问题时，共溶剂也是容许使用的。对于那种情况，可以使用MeOH、DMSO、NMP和/或HFIP(六氟异丙醇)。对于溶解性差的肽类的情况，共溶剂的第一选择应当是HFIP。对于底物和/或催化剂的加入顺序没有偏好。优选在环境条件的温度下以长反应时间来实施催化。
58.用具有末端炔烃功能的12个氨基酸残基和苄基叠氮化物来合成肽的方法。向肽溶液0.2M(0.5mL)中加入苄基叠氮化物(5等份)和催化剂(1.1等份)的HFIP和脱氧水(1:4，3mL)混合物溶液。所得溶液在室温下搅拌18h。反应时间后，通过MALDI-MS质谱来分析混合物，产物通过HPLC来分离。在方案3中显示了通过此工艺合成的肽的结构。
方案3
59.用具有叠氮化物功能(functionality)的12个氨基酸残基和苯乙炔合成肽的工艺。向肽溶液0.2M(0.5mL)中加入苯乙炔(5等份)和催化剂(1.1等份)的HFIP和脱氧水(1:4，3mL的混合物溶液。所得溶液在室温下搅拌18h。反应时间后，通过MALDI-MS质谱来分析混合物，产物通过HPLC来分离。在方案4中显示了通过此工艺合成的肽的结构。
方案4
60.使用2-苯基环氧乙烷来举例说明合成聚羧酸酯基的方法，方案5。
方案5
向四氟作衬里的不锈钢压力瓶中加入苯基环氧乙烷(10mmol，1.14mL)、双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMDS2-Cu)(9.25mg，0.1mol％)和DMAP(2.44mg，0.2％mol)。反应容器用CO2换气，然后置于8巴压力的CO2中100℃2小时。通过1H NMR谱分析来确定产率，如果需要，通过柱层析进行分离。白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47-7.35(m,5H),5.68(t,J＝8.0Hz,1H),4.80(t,J＝8.4Hz,1H),4.35(t,J＝8.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ154.8(C＝O),135.8,129.7,129.2,125.8,77.9,71.1.IR:1775cm-1(νCO).
在表9中给出了结果。
61.使用苯乙炔来举例说明末端炔烃的羧基化的一般方法。
方案6
在10mL Schlenk烧瓶中，引入双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(IMDS2-Cu)(1mol％)、391mg Cs2CO3(1.2等份)和1.1mL苯乙炔(1mmol)。将1mL干燥DMSO添加到反应混合物中，烧瓶用CO2置换，在室温(24℃)下保持CO2气氛(气球)16h。反应结束后，用浓HCl将反应混合物酸化至pH＝1，然后用***萃取，合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤，溶液减压浓缩，提供白色针状的纯净产物(苯基丙炔酸)。
1H NMRδ＝11.18ppm(br,s,COOH),7.53-7.57(m,2H,ArH),7.39-7.44(m,1H,ArH),7.30-7.35(m,2H,ArH).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝154.86(COOH),133.01,131.43,129.49,119.45,84.74,82.27.
在表10中给出了结果。
62.本发明的催化剂也可以以有效且直接的方式来固定，方案7。所述催化剂可容易地回收，并在下次运行中重新使用，如以苯乙炔举例说明。
方案7
在IRA-402树脂微球上制备离子固定化的双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)。将0.15g(0.3meq/g干重)的阴离子树脂IRA-402放置在schlenk瓶中，真空60℃处理2小时。然后，向该瓶中加入47mg双[1-(4-磺酸钠丁基)-3-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5-咪唑基-3-亚基]六氟磷酸铜(I)(.05mmol)和2mL脱氧水，将该混合物室温搅拌12小时。反应时间之后，从瓶中除去水相，用5mL脱氧水洗涤浸渍催化剂的微球。树脂在处理后变为类白色。
在IRA-402树脂珠上制备离子固定化的1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基)碘化铜(I)(SIMes-CuI)，方案8。
方案8
在Schlenk瓶中放置0.15g(0.3meq/g干重)的阴离子树脂IRA-402，并在60℃真空条件下处理2h。然后，将35mg 1,3-双(3-磺酸钠-2,4,6-三甲基苯基)-4,5-二氢咪唑基-3-亚基)碘化铜(I)(SIMes-CuI)(0.05mmol)和2mL脱氧水加入到瓶中，混合物室温搅拌12小时。反应时间之后，从瓶中除去水相，用5mL脱氧水洗涤浸渍催化剂的微球。树脂在处理后变为类白色。
在水性介质中通过固定化的IMDS2-Cu(MDS2-Cu-IRA 402)的多相点击反应的方法。
在包含多相催化剂MDS2-Cu-IRA 402(0.02等份Cu(I))的小瓶中，加入78mg NaN3(1.2mmol)、130μL苯乙炔(1.2mmol)和122μL苄基溴(1mmol)和1.5mL脱氧水。该反应混合物在室温下搅拌16h。反应时间之后，用二氯甲烷萃取产物，有机相用MgSO4干燥，然后减压蒸发。除去水相，为下一个反应周期换为新鲜的脱氧水。在表11中给出了结果。
超声波的应用加快了反应，提高了产率并减少了反应时间。
本发明催化剂并不限于的固定至具有离子基团的树脂上。本发明的催化剂可被固定于带有离子基团的任何载体(有机、无机、离子液体等)上，例如已被修饰为具有离子基团的无机载体、具有离子基团的有机载体、带有离子基团的金属有机骨架等等。在上文给出了一些实施例，但并不意在限制。
62.除非另有明确说明，冠词“一”“一个”如本文所使用的不是打算限制，并且不应被解释为限制，说明书或该冠词所指的单一元素的权利要求。相反，冠词“一”“一个”如本文所使用的意图覆盖一个或多个此类元素，除非文中另有明确指示。
63.说明书或其权利要求书中任何地方的化学名称或化学式所提到的组分，不管是以单数还是复数的形式提及，确定为它们在与通过化学名称或化学类型(例如另外的组分，溶剂等)提及的其他物质接触之前存在。在根据本公开所需的条件下将指定的组分集合在一起的自然结果是什么化学变化、转化和/或反应并不重要。因此，该组分被确认为与实施所需要的操作或形成需要的组合物有关的要并在一起的成分。
64.以上提到的每一份专利、专利申请、印刷的出版物以法律允许的最大程度合并在本申请中。
65.本发明实践中容易受到非常大的变化。因此，上述描述并不意在限制，不应当被理解为限制性的，目的在于本文中如上呈现的具体举例说明。
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30.(a)Decortes，A.；Castilla，A.M.；Kleij，A.W.Angew.Chem.，Int.Ed.2010，49，9822.(b)North，M.；Pasquale，R.；Young，C.Green Chem.2010，12，1514.(c)Kember，M.R.；Knight，P.D.；Reung，P.T.R.；Williams，C.K.Angew.Chem.，Int.Ed.2009，48，931.(d)Darensbourg，D.J.Chem.Rev.2007，107，2388.(e)Bruckmeier，C.；Rieger，B.；Herrmann，W.A.；Kühn，F.E.Angew.Chem.，Int.Ed.2011，50，8510.
31.(a)Paddock，R.L.；Nguyen，S.T.J.Am.Chem.Soc.2001，123，11498.(b)Decortes，A.；Kleij，A.W.ChemCatChem 2011，3，831.(c)North，M.；Pasquale，R.Angew.Chem.，Int.Ed.2009，48，2946.(d)Buchard，A.；Kember，M.R.；Sandeman，K.G.；Williams，C.K.Chem.Commun.2011，47，212.(e)Lu，X.-B.；Darensbourg，D.J.Chem.Soc.Rev.2012，41，1462.(f)Sujith，S.；Min；J.K.；Seong，J.E.；Na，S.J.；Lee，B.Y.Angew.Chem.，Int.Ed.2008，47，7306.(g)Cohen，C.T.；Chu，T.；Coates，G.W.J.Am.Chem.Soc.2005，127，10869.
32.Minakata，S.；Sasaki，I.‘Ide，T.Angew.Chem，Int.Ed.2010，49，1309.
33.Tian，D.；Liu，B.；Gan，Q.；Li，H.；Darensbourg，D.J.ACS Catal.2012，2，2029.
34.Clegg，W.；Harrington，R.W.；North，M.；Pasquale，R.Chem.Eur.J.2010，16，6828
35.Correa A，Martin R，Angew Chem，Int Ed 2009，48：6201-6204.
36.Bew SP in“Comprehensive Organic Functional Groups TransformationII”，eds AR Katritzky and RJK Taylor(Elsevier，Oxford)2005，9 19.
37.(a)Ebert GW，et al.，J Org Chem 2005，70：4314-4317.(b)Olah GA，et al.，J Am Chem Soc 2002，124，11379-11391.(c)Shi M，Nicholas KM.，J Am Chem Soc.1997，119，5057-5058.(d)Yeung CS，Dong VM，J Am Chem Soc.2008，130，7826-7827.(e)OchiaiHidenori，Jang Minsul，Hirano Koji，Yorimitsu Hideki，Oshima Koichiro，OrgLett.2008，10，2681-2683.(f)Kobayashi Koji，Kondo Yoshinori，Org Lett 2009，11，2035-2037.(g)Ukai K，Aoki M，Takaya J，Iwasawa N，J Am Chem Soc 2006，128，8706-8707.(h)Ohishi T，Nishiura M，Hou Z，Angew Chem， Int Ed 2008，47，5792-5795.(i)Takaya Jun，Tadami Satoshi，Ukai Kazutoshi，Iwasawa Nobuharu，Org Lett 2008，10，2697-2700.
38.(a)Aoki M，Kaneko M，Izumi S，Ukai K，Iwasawa N.Chem.Commun 2004，2565-2569.(b)Louie J，Gibby JE，Farnworth MV，Tekavec TN.J Am Chem Soc 2002，124，15188-15189.
39.(a)Takimoto M，Nakamura Y，Kimura K，Mori M.J Am Chem Soc 2004，126，5956-5957.(b)Williams CM，Johnson JB，Rovis T.J Am Chem Soc 2008，130，14936-14937.
40.Takaya J，Iwasawa N.J Am Chem Soc 2008，130，15254-15255.
41.Yu D.，Zhang Y.PNAS，2010，107，20184-20189.

Claims (15)

1.第9族过渡金属催化剂，其具有结构(I)或(II)：
其中，M是Cu或Au；
X是卤素，
A是阴离子，其选自于由弱配位阴离子和非配位阴离子构成的群组，
G1和G2独立地选自由季铵基、羧酸酯基、磺酸酯基、-OSO3 -、-PO3 -和OPO3 -构成的群组，其具有作为反离子的阴离子或阳离子，
L选自为具有结构通式(IIIa)或(IIIb)的N-杂环卡宾；对于通式(IIIa)，G1连接于R3、G2连接于R4；对于通式(IIIb)，G1连接于R7、G2连接于R8；
L1或L2独立地选自具有结构通式(IIIc)或(IIId)的N-杂环卡宾；G1和G2连接于R4或R7，
其中，R1,R2,R5,R5’,R6,R6’均为氢；R3,R4,R7或R8为直链或支链的C1-C30烷基、C6-C24芳基。
2.第9族过渡金属催化剂，其具有结构(II)：
其中，M是Cu或Au；
X是卤素，
A是阴离子，其选自于由弱配位阴离子和非配位阴离子构成的群组，
G1和G2独立地选自由季铵基、羧酸酯基、磺酸酯基、-OSO3 -、-PO3 -和OPO3 -构成的群组，其具有作为反离子的阴离子或阳离子，
L1或L2独立地选自为具有结构通式(V)的环烷基氨基卡宾；G1和G2分别连接于R9；
其中，环A是5元环，Z包括两个连接的顶点原子的连接基团，所述连接的顶点原子选自于C或N，其可用的化合价任选被氢或R-取代基占据，其中，R选自C1至C12烃基基团，R9为均三甲苯基。
3.根据权利要求1或2所述的催化剂，其特征在于，X选自氟、氯、溴或碘。
4.根据权利要求1或2所述的催化剂，所述反离子选自于具有阴离子或阳离子的有机载体、无机载体。
5.一种包括使至少一种有机和/或无机叠氮化物、至少一种炔属化合物以及至少一种根据权利要求1或2所述的催化剂在反应区中接触的方法。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述炔属化合物具有一个或多个末端和/或一个或多个内部炔烃官能团，所述炔属化合物可以是液体、固体或气体。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述有机和/或无机叠氮化物为具有一个或多个叠氮基团的未保护的肽，所述具有一个或多个叠氮基团的未保护的肽的反应在肽产物中生成了新的具有一个或多个***部分的大分子，或所述炔属化合物为具有一个或多个末端炔烃基团的未保护的肽，所述具有一个或多个末端炔烃基团的未保护的肽的反应在肽产物中生成了新的具有一个或多个***部分的大分子。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，相对于末端炔烃，催化剂的量在0.001mol％至10mol％的范围内。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，当所述炔属化合物是乙炔气时，在正常的环境条件下使用乙炔气；当所述炔属化合物具有至少一个内部炔烃基团时，在20至140℃之间的温度下使用所述炔属化合物。
10.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，当所述炔属化合物具有至少一个内部炔烃基团时，在20至80℃之间的温度下使用所述炔属化合物。
11.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在已经存在炔烃和催化剂的反应混合物中添加或者反应生成所述有机叠氮化物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，所述有机叠氮化物在反应混合物中从有机卤化物和金属叠氮化物产生。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，在所述方法期间，水存在于所述反应混合物中。
14.一种制备环状碳酸酯或聚碳酸酯产物的方法，所述方法包括利用CO2作为碳原料与环氧化物反应，以及在根据权利要求1-4中任一项所述的催化剂的存在下产生环状碳酸酯或聚碳酸酯产物。
15.一种制备羧酸的方法，所述方法包括利用CO2作为碳原料与末端炔烃反应，以及在根据权利要求1-4中任一项所述的催化剂的存在下产生羧酸。
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