CN105524181B - 艾考糊精原料药全新合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药品制备领域，特别涉及一种艾考糊精原料药全新合成工艺，采用玉米淀粉为起始原料，加入盐酸水解至一定程度后，以截留分子量5000的超滤膜超滤；加入活性炭，通过调节pH值和控制温度，喷雾干燥得各项质控指标均合格的产品，尤其是对内毒素控制，本发明的原料价廉易得，工艺流程简单易操作且十分稳定，通过控制活性炭的加入方法及脱碳程序，并通过调节温度和pH值得到内毒素控制在小于1.2EU/g的产品。
Description
技术领域
本发明涉及药品制备领域，特别涉及一种艾考糊精原料药全新合成工艺。
背景技术
艾考糊精是淀粉衍生物通过α(1-4)和少于10％α(1-6)糖苷键连接的水溶性葡萄糖聚合物， 重量-平均分子量为13000～19000道尔顿。
艾考糊精和其他电解质合用在临床上用于腹膜透析，最早由美国ATTELION公司研制，并由百特医疗公司于2002年获FDA批准。百特（Baxter）公司的新腹膜透析液艾考糊精(Icodextrin)于2003年7月18日在日本获准上市，商品名：Extraneal。Extraneal是用于腹膜透析病人新一类渗透剂的首个透析液，目前已在36个国家获准上市，国内目前尚无艾考糊精腹膜透析液生产和上市。
目前国外的生产工艺为以麦芽糖糊精溶液为起始原料，用截留分子量45000的超滤膜超滤，再以截留分子量1638的超滤膜超滤；加入活性炭处理，喷雾干燥得成品。采用温度、旋光度、渗透压等指标进行质控，定期采用NMR法对α-1,6连接的量进行考察。国内仅有一篇专利CN201310453098报道了艾考糊精的合成方法，但仅从分子量的范围与参比制剂进行了比较，未从其他质控指标进行研究，特别是对内毒素控制，专利中并未涉及，而内毒素的控制恰恰是生产艾考糊精原料药的难点。另外，国外的生产工艺及国内专利CN201310453098报道的工艺均需采用两套超滤膜包及超滤设备，超滤膜包及设备价格昂贵，同时两套超滤工艺在实际生产操作中十分繁琐。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种原料价廉易得，工艺流程简单易操作而且十分稳定，质控指标均合格的艾考糊精原料药全新合成工艺。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
步骤1：水解
将玉米淀粉和水配置为底物浓度为25wt%的溶液后，加入浓盐酸形成终浓度为0.51%v/v的溶液，在温度75℃-83℃条件下进行水解反应，水解5h后测定重均分子量达到1.0万~1.25万Da时，加入碱溶液调节pH至2-3，降温至60℃，得到产物1；
步骤2：一次脱色：
将脱色釜抽真空至-0.08Mpa以下，将产物1吸至脱色釜，升温至60℃，加入产物1的0.5%w/v的糖用活性炭，60±2℃保温2h，经板框过滤器脱炭、输送至超滤储罐中，板框压力<0.2MPa，得到产物2；
步骤3：精滤：
将超滤储罐中产物2经0.2µm微孔滤膜过滤至超滤罐，板框压力<0.2MPa；
步骤4：超滤：
在超滤罐内加纯化水至约1500L，调节pH在3.5-4.5之间，料液温度为30-50℃，启动泵，开始超滤，使进液压力维持在0.2-0.5MPa，出液压力在0.1-0.3MPa，超滤时超滤罐中每超滤掉500L料液时，再加纯化水至1500L，超滤第五遍后停机，分子量检测确认合格后超滤完毕，得到产物3；
步骤5：二次脱色：
将脱色釜抽真空至-0.08Mpa以下，将产物3吸至脱色釜，搅拌，调节pH 4-5，升温至80±2 ℃，加入产物3的0.25w/v针用活性炭， 80 ±2℃保温1h；经板框过滤器脱炭，脱炭料液循环回至脱色釜，脱炭回流1h；再次向脱色釜料液中加入产物3的0.25w/v针用活性炭，80±2 ℃保温1h；经板框过滤器脱炭，将脱碳料液循环回至脱色釜，脱碳回流1h将料液输送至精制罐中，板框压力<0.2MPa，得到产物4；
步骤6精制：
将产物4经0.1µm微孔滤膜过滤，回流10-20min，后将料液输送至贮液罐；搅拌，调节pH4-6，在 75℃-85℃保温，得到产物5；
步骤7：喷雾干燥：
将产物5干燥固化，包装入库。
优选的，步骤1所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
优选的，步骤7中所述的喷雾干燥条件为进风温度180℃-190℃、出风温度100℃-110℃和料泵转动频率0-50HZ。
本发明的有益效果：本发明专利采用玉米淀粉为起始原料，加入盐酸水解至一定程度后，以截留分子量5000的超滤膜超滤；加入活性炭，通过调节pH值和控制温度，喷雾干燥得各项质控指标均合格的产品，尤其是对内毒素控制，本发明的原料价廉易得，工艺流程简单易操作且十分稳定，通过控制活性炭的加入方法及脱碳程序，并通过调节温度和pH值得到内毒素控制在小于1.2EU/g的产品，完全符合艾考糊精腹膜透析液对原料药内毒素的要求，所得终产品分子量分布指数更为集中（2.3~2.8），重均分子量控制在1.5万~1.8万Da，符合艾考糊精的要求并且优于国内外工艺所得产品，其他质控指标如：比旋度、支链度、重金属、氯化物、微生物限度等与百特参比制剂相比均符合要求，更为重要的是本发明只需一套超滤设备及超滤膜包即可得到合格产品，所需设备成本大大降低，利于工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例进一步阐述本发明
实施例中所用的玉米淀粉，购自：德州大成食品有限公司；
盐酸、氢氧化钠购自：国药集团化学试剂股份有限公司；
微孔滤膜购自：上海兴亚净化材料厂；
针用活性炭购自：宁国市恒达活性炭有限公司；
糖用活性炭购自：宁国市恒达活性炭有限公司；
超滤膜包购自：上海弗立特实业有限公司；
实施例1：
一种艾考糊精原料药全新合成工艺，具体包括如下步骤：
1.水解：
a、在水解釜加纯化水1000L，开启搅拌，加入玉米淀粉250kg，搅拌30min。
b、加入5.1L浓盐酸，升温到75℃左右，调整蒸汽阀门开启度，使温度缓慢升至82℃，82℃-83℃保温。
c、保温5小时后记录温度并取样HPLC测定样品的重均分子量。
d、当重均分子量达到1.0万-1.25万时，向水解釜内加入氢氧化钠（2.1kg）溶液，调节pH至2.0-3.0，降温至约60℃。
2. 一次脱色：
a、密封脱色釜罐口，将脱色釜抽真空至-0.08Mpa以下，将水解釜内料液吸至脱色釜，吸料完毕，加注射用水约100L刷罐，开启搅拌。
b、开启加热***对料液升温，升温至60 ℃，加入6kg糖用活性炭。60±2℃保温两个小时，保温过程中，每30分钟记录一次温度。
c、将料液经板框过滤器脱炭、输送至超滤储罐中，板框压力<0.2MPa，过滤结束前，加注射用水约100L刷罐，过滤完毕停泵。
3．精滤：
将0.2µm微孔滤膜安装在板框过滤器上，将超滤储罐的料液过滤至超滤罐，板框压力<0.2MPa，过滤结束前，加注射用水约100L刷罐，过滤完毕停泵。
4．超滤：
在超滤罐内加纯化水至约1500L，调节pH在3.5-4.5之间，料液温度为30-50℃，启动泵，开始超滤，使进液压力维持在0.2-0.5MPa，出液压力在0.1-0.3MPa，超滤时超滤罐中每超滤掉500L料液时，再加纯化水至1500L，超滤第五遍后停机，分子量检测确认合格后超滤完毕。
5．二次脱色：
a、密封脱色釜罐口，将脱色釜抽真空至-0.08Mpa以下，将超滤罐内料液吸至脱色釜，吸料完毕，开启搅拌，调节pH在4-5之间，开启加热***对料液升温，升温至80 ℃左右，加入3kg针用活性炭， 80±2 ℃保温一个小时，保温过程中，每30分钟记录一次温度。
将料液经板框过滤器脱炭，脱炭料液循环回至脱色釜，脱炭回流一个小时。
b、再次向脱色釜料液中加入3kg针用活性炭， 80±2 ℃保温一小时，保温过程中，每30分钟记录一次温度。
将料液经板框过滤器脱炭，将脱碳料液循环回至脱色釜，脱碳回流一个小时将料液输送至精制间精制罐中，板框压力<0.2MPa，过滤结束前，加注射用水约100L刷罐，过滤完毕停泵。
6精制：
a、将0.1µm微孔滤膜安装在板框过滤器上，启动精制料液泵，回流10-20分钟，然后将料液输送至贮液罐，料液过滤结束前，加注射用水约60L，过滤结束，停泵。
b、开启贮液罐搅拌，调节pH4-6，对料液升温，升温至75 ℃，在 75℃-85℃保温。
7喷雾干燥：
进风温度（180℃-190℃）和出风温度（100℃-110℃）及料泵转动频率（0-50HZ）。每半小时开一次仓壁振动器、收料。包装入库。
Claims (2)
1.一种艾考糊精原料药合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：水解
将玉米淀粉和水配制为底物浓度为25wt％的溶液后，加入浓盐酸形成终浓度为0.51％v/v的溶液，在温度75℃-83℃条件下进行水解反应，水解5h后测定重均分子量达到1.0万～1.25万Da时，加入碱溶液调节pH至2-3，降温至60℃，得到产物1；
步骤2：一次脱色：
将脱色釜抽真空至-0.08MPa以下，将产物1吸至脱色釜，升温至60℃，加入产物1的0.5％kg/L的糖用活性炭，60±2℃保温2h，经板框过滤器脱炭、输送至超滤储罐中，板框压力<0.2MPa，得到产物2；
步骤3：精滤：
将超滤储罐中产物2经0.2μm微孔滤膜过滤至超滤罐，所述微孔滤膜安装在板框过滤器上,板框压力<0.2MPa；
步骤4：超滤：
在超滤罐内加纯化水至1500L，调节pH在3.5-4.5，料液温度为30-50℃，启动泵，开始超滤，使进液压力维持在0.2-0.5MPa，出液压力在0.1-0.3MPa，超滤时超滤罐中每超滤掉500L料液时，再加纯化水至1500L，超滤第五遍后停机，分子量检测确认合格后超滤完毕，得到产物3；
步骤5：二次脱色：
将脱色釜抽真空至-0.08MPa以下，将产物3吸至脱色釜，搅拌，调节pH4-5，升温至80±2℃，加入产物3的0.25kg/L针用活性炭，80±2℃保温1h；经板框过滤器脱炭，脱炭料液循环回至脱色釜，脱炭回流1h；再次向脱色釜料液中加入产物3的0.25kg/L针用活性炭，80±2℃保温1h；经板框过滤器脱炭，将脱炭料液循环回至脱色釜，脱炭回流1h将料液输送至精制罐中，板框压力<0.2MPa，得到产物4；
步骤6精制：
将产物4经0.1μm微孔滤膜过滤，回流10-20min，后将料液输送至贮液罐；搅拌，调节pH4-6，在75℃-85℃保温，得到产物5；
步骤7：喷雾干燥：
将产物5干燥固化，包装入库；步骤7中所述的喷雾干燥条件为进风温度180℃-190℃、出风温度100℃-110℃和料泵转动频率0-50Hz。
2.根据权利要求1所述的艾考糊精原料药合成工艺，其特征在于，步骤1所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸盐溶液中的一种或几种。
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