CN105451731B - 含有经稳定化的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物 - Google Patents

含有经稳定化的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐、苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的水性组合物。通过将所述水性组合物中苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量限制在一定范围内，从而可以提高所述水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的稳定性。

Description

含有经稳定化的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水 性组合物
技术领域
本发明涉及含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的水性组合物及其制造方法。
背景技术
2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸为下式(1)表示的化合物：
2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的通用名为溴芬酸(Bromfenac)，已知为非甾体抗炎药，其在眼科领域中作为滴眼液用于外眼部及眼前节(anterior eye segment)的炎症治疗。
已知2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸缺乏在水溶液中的稳定性，在保存期间产生红色的不溶性异物。因此，在专利文献1中，通过在含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的滴眼剂中配合水溶性高分子(聚乙烯吡咯烷酮等)及亚硫酸盐(亚硫酸钠等)，以谋求2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的稳定化。
在专利文献2中，报道了在酸性药物的眼科用组合物中组合使用抗菌性高分子季铵化合物及硼酸时可提供一种储存稳定的组合物，并且作为酸性药物的例子举出了溴芬酸。
在专利文献3中，报道了在含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性液剂中添加烷基芳基聚醚醇型聚合物或聚乙二醇脂肪酸酯，由此谋求2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的稳定化。
专利文献4公开了一种含有低浓度的苯扎氯铵、具有保存效力且稳定的溴芬酸水性液剂组合物。
然而，专利文献4只不过在保存效力、即抑制混入到水性液剂组合物中的细菌增殖的效力方面显示出了有用性。
专利文献1：美国专利第4910225号说明书
专利文献2：国际公开WO96/14829号小册子
专利文献3：美国专利申请公开第2005/0239895号说明书
专利文献4：国际公开WO2012/99142号小册子
发明内容
如上所述，迄今为止，尚无任何人能达成以下技术效果，即，通过在以往的含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的水性组合物中添加苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，并且将它们的含量限制在一定范围内，从而使2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸在水溶液中的保存稳定性提高。
本发明的课题在于，通过提高水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的稳定性，从而提供下述水性组合物，所述水性组合物含有即使在长期保存中也足够稳定的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸。
为了改善含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的稳定性，本申请的发明人进行了深入研究，结果发现，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，如果苯扎溴铵的含量A(质量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(质量份)在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100；
则可以改善2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的稳定性，即使长期保存仍可维持高留存率，而且不产生红色的不溶性异物，从而完成了本发明。
本发明的水性组合物可长期维持澄清、黄色、不含沉淀的状态，防腐效力也优异。
即，本发明涉及以下内容。
(1)一种水性组合物，其含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐、苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，苯扎溴铵的含量A(质量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(质量份)在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100。
(2)如上述(1)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤50；
2.4≤A<5时，5<B≤50。
(3)如上述(1)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B在下述范围内：
0.5≤A<2.4时，5≤B≤30；
2.4≤A≤3时，5<B≤30。
(4)如上述(1)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的含量A和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B在下述范围内：
0.8≤A≤2，以及5≤B≤20。
(5)一种水性组合物，其含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐、苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中，苯扎溴铵的浓度X(w/v％)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y(w/v％)在下述范围内：
0<X<0.0024时，0<Y≤0.1；
0.0024≤X<0.005时，0.005<Y≤0.1。
(6)如上述(5)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的浓度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y在下述范围内：
0<X<0.0024时，0<Y≤0.05；
0.0024≤X<0.005时，0.005<Y≤0.05。
(7)如上述(5)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的浓度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y在下述范围内：
0.0005≤X<0.0024时，0.005≤Y≤0.03；
0.0024≤X≤0.003时，0.005<Y≤0.03。
(8)如上述(5)所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的浓度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y在下述范围内：
0.0008≤X≤0.002，以及0.005≤Y≤0.02。
(9)如上述(1)～(8)中任一项所述的水性组合物，其中，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯为聚山梨醇酯80(Polysorbate 80)。
(10)如上述(1)～(9)中任一项所述的水性组合物，其中，水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的浓度为0.01～1.0％(w/v)。
(11)如上述(1)～(10)中任一项所述的水性组合物，其中，含有1.0％(w/v)的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·3/2水合物。
(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的水性组合物，其中，进一步含有0.5～5％(w/v)的硼酸和/或硼砂。
(13)如上述(1)～(12)中任一项所述的水性组合物，其中，进一步含有0.005～0.2％(w/v)的乙二胺四乙酸钠水合物。
(14)如上述(1)～(13)中任一项所述的水性组合物，其中，进一步含有0.01～3.0％(w/v)的氯化钠。
(15)如上述(1)～(14)中任一项所述的水性组合物，其中，水性组合物的pH大于7.0且为9.5以下。
(16)如上述(1)～(15)中任一项所述的水性组合物，其中，水性组合物为注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴耳剂或滴眼剂。
(17)如上述(16)所述的水性组合物，其中，水性组合物为眼科用注射剂。
(18)如上述(16)所述的水性组合物，其中，水性组合物为滴眼剂。
(19)一种制造上述(1)～(18)中任一项所述的水性组合物的方法，其特征在于，将2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐或者它们的水合物、以及苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶解在水性溶剂中。
本发明还进一步涉及以下内容。
(20)一种将水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐稳定化的方法，其中，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，在上述水性组合物中配合苯扎溴铵0～5质量份(含量A(质量份))和下述范围内的含量B(质量份)所示的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100。
需要说明的是，上述(1)～(20)的各构成可任意选择2项以上进行组合。
通过本发明，可提供一种含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的水性组合物，所述水性组合物由于水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐在长期内稳定，所以可在例如室温下稳定保存2年以上。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
在本说明书中，“水性溶剂”是指水或者含有水的溶剂(例如，醇等水溶性溶剂与水的混合物等)。水性溶剂只要是水或者含有水的溶剂即可，没有特别限制，优选为纯化水。
在优选的实施方式中，本发明的水性组合物是含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的水性组合物，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，所述水性组合物中含有苯扎溴铵大于0质量份且小于5质量份(含量A(质量份))和下述范围内的含量B(质量份)所示的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100。
而且，在该水性组合物中，2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐以均匀溶解在水性溶剂中的形态存在。
本发明的水性组合物中，2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸可以以非解离的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸本身、2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的盐、两性离子体(羧基形成羧酸根离子，而且氨基形成铵离子)、阳离子体(仅氨基形成铵离子)、阴离子体(仅羧基形成羧酸根离子)的形式以溶解的形态存在。
本发明的水性组合物中，2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的盐只要是作为医药容许的盐即可，没有特别限定，作为盐，可以列举与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、季铵盐、与卤素离子形成的盐、与碱金属形成的盐、与碱土金属形成的盐、金属盐、与有机胺形成的盐等。作为与无机酸形成的盐，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐，可以列举与乙酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、己二酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、葡萄糖醛酸、对苯二甲酸、甲磺酸、丙氨酸、乳酸、马尿酸、1,2－乙烷二磺酸(1,2－ethanedisulfonic acid)、羟乙磺酸、乳糖酸、油酸、没食子酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、硬脂酸、鞣酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、硫酸月桂酯、硫酸甲酯、萘磺酸、磺基水杨酸等形成的盐。作为季铵盐，可以列举与甲基溴、甲基碘等形成的盐。作为与卤素离子形成的盐，可以列举与氯化物离子、溴化物离子、碘化物离子等形成的盐；作为与碱金属形成的盐，可以列举与锂、钠、钾等形成的盐；作为与碱土金属形成的盐，可以列举与钙、镁等形成的盐；作为金属盐，可以列举与铁、锌等形成的盐。作为与有机胺形成的盐，可以列举与三亚乙基二胺、2－氨基乙醇、2,2－亚氨基双乙醇、1－脱氧－1－(甲氨基)－2－D－山梨糖醇、2－氨基－2－(羟甲基)－1,3－丙二醇、普鲁卡因、N,N－二(苯甲基)－1,2－乙二胺等形成的盐。本发明的水性组合物中，2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的优选的盐为钠盐。
本发明的水性组合物中，2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的浓度只要是能够获得所希望药效所需的足够量即可，没有特别限定，优选为0.01～1.0％(w/v)，更优选为0.03～0.5％(w/v)，进一步优选为0.05～0.2％(w/v)，最优选为0.08～0.1％(w/v)。需要说明的是，当使用2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的盐或它们的水合物时，这些浓度采用换算为2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的质量进行计算。
本发明的水性组合物中，苯扎溴铵(以下，也称为BABr)是具有[C6H5CH2N(CH3)2R]Br所示的化学结构、其中所述R为C8H17～C18H37的物质或它们的混合物。可优选举出R为C12H25的N－苄基－N,N－二甲基月桂基溴化铵(以下，也称为BABr C12)、R为C14H29的N－苄基－N,N－二甲基十四烷基溴化铵(以下，也称为BABr C14)或R为C16H33的N－苄基－N－十六烷基二甲基溴化铵(以下，也称为BABr C16)或者它们的混合物。本发明中，优选的苯扎溴铵为BABrC12。
本发明的水性组合物中，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(polyoxyethylenesorbitan fatty acid ester)没有特别限定，作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，可以列举聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚山梨醇酯65(polysorbate 65)、聚山梨醇酯60(polysorbate 60)、聚山梨醇酯40(polysorbate 40)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐三油酸酯等，优选聚山梨醇酯80(polysorbate80)。
本发明的水性组合物中，关于苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，苯扎溴铵的含量A(质量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(质量份)在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100，
优选在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤50；
2.4≤A<5时，5<B≤50，
更优选在下述范围内：
0.5≤A<2.4时，5≤B≤30；
2.4≤A≤3时，5<B≤30，
最优选在下述范围内：
0.8≤A≤2，且5≤B≤20。
相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，本发明的水性组合物中的苯扎溴铵的含量的上限优选小于5质量份，更优选为4质量份，进一步优选为3质量份，特别优选为2.5质量份，最优选为2质量份。另一方面，含量的下限优选大于0质量份，更优选为0.2质量份，进一步优选为0.5质量份，最优选为0.8质量份。作为苯扎溴铵的含量的范围，优选大于0质量份且小于5质量份，更优选为0.2质量份以上且小于5质量份，还更优选为0.2质量份以上且小于4质量份，进一步优选为0.5质量份以上且3质量份以下，特别优选为0.8质量份以上且2.5质量份以下，最优选为0.8质量份以上且2质量份以下。
相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，本发明的水性组合物中的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量的上限优选为100质量份，更优选为50质量份，进一步优选为40质量份，进一步更优选为30质量份，特别优选为25质量份，最优选为20质量份。另一方面，含量的下限优选大于0质量份，更优选为2质量份，进一步优选为3质量份，最优选为5质量份。作为聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量的范围，优选大于0质量份且为100质量份以下，更优选大于0质量份且为50质量份以下，进一步优选为2质量份以上且为40质量份以下，进一步更优选为5质量份以上且为30质量份以下，特别优选为5质量份以上且为25质量份以下，最优选为9质量份以上且为20质量份以下。
对于本发明的水性组合物中的苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度而言，苯扎溴铵的浓度X(w/v％)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y(w/v％)优选在下述范围内：
0<X<0.0024时，0<Y≤0.1；
0.0024≤X<0.005时，0.005<Y≤0.1，
更优选在下述范围内：
0<X<0.0024时，0<Y≤0.05；
0.0024≤X<0.005时，0.005<Y≤0.05，
进一步优选在下述范围内：
0.0005≤X<0.0024时，0.005≤Y≤0.03；
0.0024≤X≤0.003时，0.005<Y≤0.03，
最优选在下述范围内：
0.0008≤X≤0.002，且0.005≤Y≤0.02。
本发明的水性组合物中的苯扎溴铵的浓度的上限优选小于0.005％(w/v)，更优选为0.004％(w/v)，进一步优选为0.003％(w/v)，特别优选为0.025％(w/v)，最优选为0.002％(w/v)。另一方面，浓度的下限优选大于0％(w/v)，更优选为0.0002％(w/v)，进一步优选为0.0005％(w/v)，最优选为0.0008％(w/v)。作为浓度的范围，优选大于0％(w/v)且小于0.005％(w/v)，更优选为0.0002％(w/v)以上且小于0.005％(w/v)，还更优选为0.0002％(w/v)以上且小于0.004％(w/v)，进一步优选为0.0005％(w/v)以上且0.003％(w/v)以下，特别优选为0.0008％(w/v)以上且0.0025％(w/v)以下，最优选为0.0008％(w/v)以上且0.002％(w/v)以下。
本发明的水性组合物中的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度的上限优选为0.1％(w/v)，更优选为0.05％(w/v)，进一步优选为0.04％(w/v)，进一步更优选为0.03％(w/v)，特别优选为0.025％(w/v)，最优选为0.02％(w/v)。另一方面，浓度的下限优选大于0％(w/v)，更优选为0.002％(w/v)，特别优选为0.003％(w/v)，最优选为0.005％(w/v)。作为浓度的范围，优选大于0％(w/v)且为0.1％(w/v)以下，更优选为0％(w/v)以上且0.05％(w/v)以下，进一步优选为0.002％(w/v)以上且0.04％(w/v)以下，进一步更优选为0.005％(w/v)以上且0.03％(w/v)以下，特别优选为0.005％(w/v)以上且0.025％(w/v)以下，最优选为0.009％(w/v)以上且0.02％(w/v)以下。
在本发明的范围内还包括下述水性组合物，该水性组合物含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐，不含苯扎溴铵和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯中的任一者。
除此以外，可以根据需要在本发明的水性组合物中加入缓冲剂、等渗剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、增溶剂、增稠剂等添加剂。
在本发明的水性组合物中，可以配合能用作药品添加物的缓冲剂。作为缓冲剂的例子，可以列举磷酸或其盐、硼酸或其盐、柠檬酸或其盐、乙酸或其盐、碳酸或其盐、酒石酸或其盐、ε－氨基己酸、氨基丁三醇等。作为磷酸盐，可以列举磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等；作为硼酸盐，可以列举硼砂、硼酸钠、硼酸钾等；作为柠檬酸盐，可以列举柠檬酸钠、柠檬酸二钠等；作为乙酸盐，可以列举乙酸钠、乙酸钾等；作为碳酸盐，可以列举碳酸钠、碳酸氢钠等；作为酒石酸盐，可以列举酒石酸钠、酒石酸钾等。本发明中，优选的缓冲剂为硼酸或其盐，例如，硼酸、硼砂。
关于本发明的水性组合物中的缓冲剂的浓度，可考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响而进行适当调节，作为其总量，优选为0.01～15％(w/v)，更优选为0.05～10％(w/v)，进一步优选为0.1～6％(w/v)，特别优选为0.5～5％(w/v)，最优选为2～4％(w/v)。更具体而言，优选配合0.85％(w/v)的硼酸及1％(w/v)的硼砂。
在本发明的水性组合物中，可以适当配合能用作药品添加物的等渗剂。作为等渗剂的例子，可以列举离子型等渗剂、非离子型等渗剂等。作为离子型等渗剂，可以列举氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等；作为非离子型等渗剂，可以列举甘油、丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇等。优选的等渗剂为氯化钠，可以得到能够保持2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的稳定性、且无外观变化的组合物。
关于本发明的水性组合物中的等渗剂的浓度，可考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响而进行适当调节，作为其总量，优选为0.01～3％(w/v)，更优选为0.02～2.5％(w/v)，进一步优选为0.03～2％(w/v)，特别优选为0.05～1％(w/v)，最优选为0.1～0.5％(w/v)。更具体而言，优选配合0.23％(w/v)的氯化钠。
在本发明的水性组合物中，可以适量配合能用作药品添加物的pH调节剂。作为pH调节剂的例子，可以列举盐酸、磷酸、柠檬酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠等。本发明中，优选的pH调节剂为盐酸、氢氧化钠。
本发明的水性组合物的pH优选为7.0～9.5，更优选为7.5～9.0，进一步优选为8.0～8.6，最优选为8.2～8.4。
在本发明的水性组合物中，可以适当配合能用作药品添加物的稳定剂。作为稳定剂的例子，可以列举乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钠水合物、柠檬酸钠、亚硫酸盐、水溶性高分子等。作为亚硫酸盐，可以列举亚硫酸钠、亚硫酸钾、亚硫酸镁、亚硫酸钙等。作为水溶性高分子，可以列举聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚丙烯酸钠等。
关于本发明的水性组合物中的稳定剂的浓度，可考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响而进行适当调节，作为其总量，优选为0.001～5％(w/v)，更优选为0.002～1％(w/v)，进一步优选为0.003～0.5％(w/v)，特别优选为0.005～0.2％(w/v)，最优选为0.01～0.1％(w/v)。更具体而言，优选配合0.02％(w/v)的乙二胺四乙酸钠水合物。
关于本发明的水性组合物中的全部稳定剂的浓度，可以考虑其对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响而进行适当调节。
在本发明的水性组合物中，可以适当配合能用作药品添加物的防腐剂。作为防腐剂的例子，可以列举苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇等。
关于本发明的水性组合物中的防腐剂的浓度，可考虑对药物、其他添加物和/或渗透压比的影响而进行适当调节，作为其总量，优选为0.00005～0.01％(w/v)，更优选为0.0001～0.005％(w/v)，进一步优选为0.0002～0.004％(w/v)，特别优选为0.0005～0.003％(w/v)，最优选为0.001～0.002％(w/v)。
本发明的水性组合物的剂型只要是能够用作药品的剂型即可，没有特别限定。作为剂型，例如可以举出注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴眼剂等。可优选举出眼科用注射剂、滴眼剂，可特别优选举出滴眼剂。
本发明的水性组合物可以通过将2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐或者它们的水合物以及苯扎溴铵和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶解在水性溶剂中来制造。
在制备本发明的水性组合物时，除了2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐以外，还可以使用它们的水合物。作为这样的水合物，具体可以列举2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·1/2水合物、2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·1水合物、2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·3/2水合物等，可以优选列举2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·3/2水合物。
作为水性溶剂，可使用上文中记载的溶剂。
因此，本发明还涉及制造水性组合物的方法，所述水性组合物含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐、苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸而言，苯扎溴铵的含量A(质量份)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的含量B(质量份)在下述范围内：
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100，
所述制造水性组合物的方法的特征在于，将2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐或者它们的水合物以及苯扎溴铵和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶解在水性溶剂中。
本发明还进一步涉及将水性组合物中的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐稳定化的方法，其中，在含有2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐的水性组合物中，相对于100质量份的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸，将苯扎溴铵(大于0质量份且小于5质量份，含量A(质量份))和下述范围内的含量B(质量份)所示的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯配合在上述水性组合物中，
0<A<2.4时，0<B≤100；
2.4≤A<5时，5<B≤100。
以下，给出试验结果和制剂例，它们用于更好地理解本发明，并不限定本发明的范围。
1.稳定性评价试验
研究了本发明的水性组合物的稳定性。
1－1.受试制剂的制备
实施例1
向90mL纯化水中添加0.1g的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸钠·3/2水合物(以下也称为该化合物)、0.85g硼酸、1.0g硼砂、0.02g乙二胺四乙酸钠水合物、0.005g聚山梨醇酯80、0.0012g苯扎溴铵及0.23g氯化钠，充分搅拌。添加1N氢氧化钠水溶液及稀盐酸(10％)，将pH调节至8.3左右，然后添加适量纯化水，使总量为100mL。
利用与实施例1的制备方法同样的方法，制备表1及表2所示的制剂。
1－2.试验方法
利用高效液相色谱法(HPLC)，对在60℃下将受试制剂保存了1周或1个月后的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸的含量进行定量，计算出其留存率(％)。另外，通过目视观察外观的变化，如果保持澄清、黄色、不含沉淀的状态，则判断为－，如果确认到上述状态有变化，则判断为+。
1－3.试验结果及考察
试验结果示于表1及表2。
[表1]
－表示未发现外观变化。
－表示未发现外观变化。+表示发现外观变化。
[表2]
－表示未发现外观变化。
－表示未发现外观变化。
+表示发现外观变化。
－表示未发现外观变化。
+表示发现外观变化。
由表1及表2可知，实施例1～20的制剂于60℃在1周或1个月内维持高留存率，且保持澄清、黄色、不含沉淀的状态。根据以上结果，确认了作为本发明的水性组合物的实施例1～20的制剂具有优异的稳定性。
2.制剂例
以下，给出使用了该化合物的代表性的制剂例。需要说明的是，在下述制剂例中，各成分的配合量为100mL中的含量。
制剂例1
制剂例2
制剂例3
需要说明的是，可以适当调节上述制剂例1～3中的各成分、即该化合物、聚山梨醇酯80、苯扎溴铵及其他添加物的配合量、配合比。

Claims (11)

1.一种水性组合物，其含有浓度为0.1％(w/v)的2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐、苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其中，苯扎溴铵的浓度X(w/v％)和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y(w/v％)在下述范围内：
0.0005≤X<0.0024时，0.005≤Y≤0.03；
0.0024≤X≤0.003时，0.005<Y≤0.03，
其中，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯为聚山梨醇酯80。
2.如权利要求1所述的水性组合物，其中，苯扎溴铵的浓度X和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯的浓度Y在下述范围内：
0.0008≤X≤0.002，以及0.005≤Y≤0.02。
3.如权利要求1所述的水性组合物，其中，进一步含有0.5～5％(w/v)的硼酸和/或硼砂。
4.如权利要求2所述的水性组合物，其中，进一步含有0.5～5％(w/v)的硼酸和/或硼砂。
5.如权利要求1～4中任一项所述的水性组合物，其中，进一步含有0.005～0.2％(w/v)的乙二胺四乙酸钠水合物。
6.如权利要求1～4中任一项所述的水性组合物，其中，进一步含有0.01～3.0％(w/v)的氯化钠。
7.如权利要求1～4中任一项所述的水性组合物，其中，水性组合物的pH大于7.0且为9.5以下。
8.如权利要求1～4中任一项所述的水性组合物，其中，水性组合物为注射剂、输液剂、滴鼻剂、滴耳剂或滴眼剂。
9.如权利要求8所述的水性组合物，其中，水性组合物为眼科用注射剂。
10.如权利要求8所述的水性组合物，其中，水性组合物为滴眼剂。
11.一种制造权利要求1～10中任一项所述的水性组合物的方法，其特征在于，将2－氨基－3－(4－溴苯甲酰基)苯乙酸或其盐或者它们的水合物、以及苯扎溴铵及聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶解在水性溶剂中。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200099547A (ko) * 2017-12-14 2020-08-24 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 2-아미노-3-(4-브로모벤조일)페닐아세트산 또는 그의 염을 함유하는 점안제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101313899A (zh) * 2007-06-01 2008-12-03 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有溴芬酸钠的眼用药物组合物
JP2009161454A (ja) * 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp 眼科用組成物
CN101553206A (zh) * 2006-11-09 2009-10-07 爱尔康研究有限公司 用于药物递送的水不溶性聚合物基质
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090215735A1 (en) * 2002-02-25 2009-08-27 Alcon, Inc. Topical solution formulations containing a corticosteroid and a cyclodextrin
US7678827B2 (en) * 2002-07-15 2010-03-16 Alcon, Inc. Non-polymeric lipophilic pharmaceutical implant compositions for intraocular use
WO2004064828A1 (ja) * 2003-01-21 2004-08-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. ２−アミノ−３−(４−ブロモベンゾイル)フェニル酢酸含有水性液剤
CA2560559C (en) * 2004-11-05 2013-07-02 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Aqueous intraocular penetration-promoting eye drop

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101553206A (zh) * 2006-11-09 2009-10-07 爱尔康研究有限公司 用于药物递送的水不溶性聚合物基质
CN101313899A (zh) * 2007-06-01 2008-12-03 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种含有溴芬酸钠的眼用药物组合物
JP2009161454A (ja) * 2007-12-28 2009-07-23 Lion Corp 眼科用組成物
WO2012099142A1 (ja) * 2011-01-18 2012-07-26 千寿製薬株式会社 保存効力を有するブロムフェナク水性液剤組成物

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