CN105407728A - 用于微生物组表征、监测和治疗的方法和*** - Google Patents

用于微生物组表征、监测和治疗的方法和*** Download PDF

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Abstract

本公开内容提供了对微生物组进行谱分析的方法和用于治疗的治疗组合物。此外，本文提供的方法、***、组合物和试剂盒针对评估或预测受试者的健康状况。一些实施方案包括生成报告。

Description

用于微生物组表征、监测和治疗的方法和***
交叉引用
本申请要求提交于2013年7月21日的美国临时申请号61/856,711的权益，该申请通过引用其全文并入本文。
序列
本申请包含已经以ASCII格式电子提交的序列表，该序列表在此通过引用其全文并入本文。所述ASCII拷贝创建于2014年7月21日，被命名为46790-701.601_SL.txt，并且大小为171,171个字节。
背景技术
典型的健康个体的体内在不同的身体部位存在着数以万亿计的微生物，被称为微生物组(microbiome)。微生物组部位的一些实例包括皮肤、肠内、胃、肠、口、结膜和***。为了更好地理解这些微生物组的作用以及它们如何影响生理学和疾病状态，我们可以分析什么微生物包含微生物组以及它们如何关联或影响个体的健康状况和临床反应。
例如，已知人类肠微生物组在许多健康状况中发挥关键作用，所述健康状况包括肥胖、胃肠健康、营养吸收和药物代谢等。由于这些发现，NIH已投资1.50亿美元在接下来的5年中分析人类微生物组计划，用于分析不同的人体部位的微生物组成。
尽管已经认识到微生物组与健康之间的相互关系，但微生物组的复杂性以及对微生物组的组分进行分类和表征的困难使得理解这些关系具有挑战性。因而，这些挑战已经阻碍了诊断和治疗应用的开发。
用来了解微生物组的宏基因组学方法能够帮助进一步阐明微生物组的作用，并且仅仅在最近才通过“下一代”测序技术而实现。尽管这些研究所揭露的信息对于那些靶向微生物组用于治疗干预和消费产品感兴趣的人将会变得越来越有价值，但将这些大量的数据转换为可用来开发诊断学和治疗学的有意义的数据显示出显著的困难。利用微生物组之力的两个明显的瓶颈是进行这些分析的成本以及上述宏基因组分析的固有复杂性。
目前本领域中用于细菌种的分类学分类的黄金标准是通过16S核糖体RNA(rRNA)亚基的DNA测序。选择16SrRNA亚基作为分类的“理想”目标是因为它普遍地存在于所有细菌中并且含有可用来区分分类学的九个可变区。然而，仅仅聚焦在16SrRNA亚基上具有其自身的技术挑战，这是由于一些细菌共享相同的可变区，这导致错误分类。
而且，当前用来对16SrRNA亚基进行测序的“第二代”测序技术具有往往产生这些可变区的不完全覆盖度的读长。例如，454测序得到500bp的平均读长，而Illumina的MiSeq和HiSeq平台得到100-450bp的平均读长。鉴于这些读长，细菌分类往往遭遇准确性的问题，尤其是在复杂的宏基因组样品如微生物组样品中。
本公开内容通过提供产生更准确的信息并因此产生更准确的微生物组分类的方法、***、组合物和试剂盒，提供了对这些限制的解决方案。这样的信息导致优于当前技术的多重性及功效优势以及消费产品如诊断测试、治疗剂和益生疗法的开发。
发明内容
本公开内容提供了一种对微生物进行分类的方法，其包括：获得包含在第一微生物的单一读长内的16S或23S核糖体亚基的核酸序列；和将第一微生物的所述核酸序列与参考进行比较；以及基于所述比较在菌株水平或亚菌株水平上鉴定第一微生物。
本公开内容提供了一种对受试者中的微生物组进行谱分析的方法，其包括：从由所述受试者获得的生物样品中的至少一种微生物获得16S核糖体亚基的核酸序列；基于获得的核酸序列分析所述生物样品中的所述至少一种微生物；以及基于所述分析确定该微生物组的谱。在一些实施方案中，可基于对50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物、100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物确定所述受试者中的微生物组的谱。在一些实施方案中，确定所述受试者中的微生物组的谱基于测量具有大于70％的准确度。在一些实施方案中，该方法还可包括从在至少两个不同时间点采集的生物样品中的至少一种微生物获得核酸序列。在一些实施方案中，使用长读(longread)测序平台进行分析。
本公开内容提供了一种对受试者中的微生物组进行谱分析的方法，其包括：从由所述受试者获得的生物样品中的至少一种微生物获得16S和23S核糖体亚基的核酸序列；基于获得的序列分析所述生物样品中的所述至少一种微生物；以及基于所述分析确定所述受试者中的微生物组的谱。在一些实施方案中，可基于对50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物、100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物确定所述受试者中的微生物组的谱。在一些实施方案中，确定所述受试者中的微生物组的谱基于测量具有大于70％的准确度。在一些实施方案中，该方法还可包括从在至少两个不同时间点采集的生物样品中的至少一种微生物获得核酸序列。在一些实施方案中，使用长读测序平台进行分析。
本公开内容提供了一种确定指示受试者健康状况的代谢途径的方法，其包括：从来自受试者的生物样品获得RNA序列，使得整个转录物被包含在单一读长中；通过测序方法分析所述转录物；将经测序的转录物与参考进行比较；以及确定指示健康状况的代谢途径。在一些实施方案中，使用长读测序平台进行分析。
本公开内容提供了一种治疗受试者的疾病的方法，其包括：测量从该受试者获得的生物样品中的微生物组谱，其中所述微生物组谱包含至少一种微生物；基于所述测量检测该受试者中所述疾病的存在与否；以及基于所述检测治疗该受试者的所述疾病。
本公开内容提供了一种方法，其包括：获得包含对从受试者获得的生物样品中微生物组小组(panel)的进行的测量的数据，其中所述微生物组小组包含至少两种微生物；基于所述测量数据生成所述微生物组小组的微生物组谱；将所述微生物组小组的所述微生物组谱与参考谱进行比较；以及基于所述比较确定所述受试者中的疾病状况的可能性。
本公开内容提供了一种方法，其包括：获得包含对从受试者获得的生物样品中微生物组小组的进行的测量的数据，其中所述微生物组小组包含至少两种微生物；基于所述测量数据生成所述微生物组小组的微生物组谱；将所述微生物组小组的所述微生物组谱与参考的阈值水平进行比较；以及基于所述微生物组小组的参考的至少一个阈值水平的所述比较，确定所述受试者中的疾病状况的可能性。
本公开内容提供了一种诊断受试者的疾病的方法，其包括：测量从该受试者获得的生物样品中的微生物小组，其中所述微生物小组包含至少一种微生物；基于所述测量检测所述受试者中疾病状态的存在与否；以及基于所述检测向该受试者推荐用于治疗所述疾病的至少一种基于微生物的治疗剂或美容剂。在一些实施方案中，以大于70％的灵敏度检测所述疾病状态的存在与否。在一些实施方案中，以大于70％的灵敏度和特异性检测所述疾病状态的存在与否。在一些实施方案中，其包括以大于75％、80％、85％、90％或95％的灵敏度检测所述疾病状态的存在与否。在一些实施方案中，以大于75％、80％、85％、90％或95％的灵敏度和特异性检测所述疾病状态的存在与否。在一些实施方案中，所述微生物的小组包含2种或更少的微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物或者40种或更少的微生物。
本公开内容提供了一种用于确定受试者中的微生物组谱的计算机***，该计算机***包括：用于接收包含对来自所述受试者生物样品的微生物小组的进行的测量的数据的存储单元，其中所述微生物小组包含微生物的至少一种标志物；用于根据前述权利要求中任意一项所述的方法分析所述测量数据的计算机可执行指令；以及用于基于所述分析确定该受试者中至少一种疾病的存在与否的计算机可执行指令。在一些实施方案中，该计算机***还包括计算机可执行指令，以生成关于所述受试者中至少一种疾病的存在与否的报告。在一些实施方案中，计算机***还可包括被配置为向用户传送或显示所述报告的用户界面。
本公开内容提供了一种计算机可读介质，其包括：用于分析包含对来自从受试者获得的生物样品的微生物组谱的进行的测量的数据的计算机可执行指令，其中所述微生物组谱包含选自至少一种微生物的至少一种标志物；以及用于基于所述分析确定该受试者中至少一种疾病的存在与否的计算机可执行指令。
本公开内容提供了一种试剂盒，其包含：用于测量从受试者获得的生物样品中的微生物组谱的一种或多种组合物，其中所述微生物组谱包含至少一种微生物的至少一种标志物；以及用于执行前述权利要求中任意一项所述的方法的指令。在一些实施方案中，试剂盒还可包含计算机可读介质。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所述疾病是IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌(C.difficile)、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病(radiationenteropathy)、药物代谢、慢性疲劳、I型糖尿病、口臭和龋齿。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所述生物样品从微生物组采集，该微生物组选自皮肤微生物组、脐带微生物组、***微生物组、结膜微生物组、肠内微生物组、胃微生物组、肠微生物组、口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组、泌尿生殖道微生物组或其组合。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所述微生物组小组包含16S或23S核糖体亚基的微生物标志物，或其中所述微生物组小组包含整个16S或23S核糖体亚基转录物的微生物标志物，或其中所述微生物组小组包含整个16S或23S核糖体亚基转录物和所述16S或23S核糖体亚基转录物之间的基因间区的微生物标志物，或其中所述微生物组小组包含所述16S或23S核糖体亚基的至少一个可变区的微生物标志物。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所述测量包括检测或测量16S或23S核糖体亚基的片段、抗原或结合配偶体的水平，或其中所述测量包括检测或测量16S或23S核糖体亚基可变区的片段、抗原或结合配偶体的水平。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所述受试者是人类受试者，或其中所述受试者对于疾病而言是无症状的，或其中所述受试者呈现出至少一种对于所述疾病的临床症状。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中测量包括使用免疫测定、流式细胞术测定、生物芯片测定、微阵列测定和测序测定中的至少一种。本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中测量包括检测或测量微生物的水平。本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中测量包括检测或测量微生物上标志物的水平。
本文提供的任何方法可包括以下实施方案，其中所确定的疾病状态是不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应或被推荐用于疾病处置的治疗。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
本公开内容的新颖特征在所附权利要求书中详细阐述。通过参考以下对利用了本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本公开内容的特征和优势的更好的理解，附图中：
图1显示了用于实现本文所述方法的示例性计算机***。它包括完整rRNA操纵子的不断扩大的数据库，因为本文所述的方法允许它以先前无法达到的节约成本的方式扩大。
图2显示了模拟结果，其中微生物分类准确度(Y轴)作为不同的16S核糖体扩增子靶大小的函数进行作图。使用了来自核糖体数据库计划的细菌序列，具有不同的测序平台错误率(X轴)。利用完整16S扩增子(第一行)使得对于实际实现的所示错误率(<5％)能够获得最高的分类准确度。
图3显示了个体肠微生物组谱随饮食变化的变化。在该实例中，当与微生物组结构的变化相比时，体重的变化(虚线)是滞后指标。受试者特定的饮食建议可基于定量微生物组特征(signatures)。
图4显示了不同的属具有不同的允许区分菌株的变异位置。这意味着利用仅观察16S的一部分的方法将在本质上限制菌株水平分类准确度。底部的箱形图具有对应于所用方法的X轴(CBT对应于全长16S扩增子)和对应于获得的菌株分类准确度百分比的Y轴。(A)显示了采用本文所述的方法对亚硝化单胞菌属(Nitrosomonas)的菌株水平分辨率数据，其中按菌株的分歧集中在16S的V3、4和5区。(B)显示了采用本文所述的方法对葡萄球菌属(Staphylococcus)的菌株水平分辨率数据，其中按菌株的分歧集中在16S的V8和9区。
图5显示了一种研究，其中受试者(其包括针对如本文提供的特定适应症的病例和对照)使用含有菌株组合的微生物治疗剂/美容剂。(A)显示了本公开内容的方法如何能够用来定量微生物治疗剂/美容剂随着时间的成功施用。向所述组合中加入非共生菌株有助于从该部位(例如，皮肤、肠、口等)的各个微生物组的背景变异中区分出所施用的菌株。(B)显示了本公开内容的方法如何能够用来发现稳定共生的菌株。当存在时与所用组合的寿命相关的那些菌株，将成为扩大初始组合以产生稳定性和功效增加的制剂的候选物。
图6(A)显示了使用当前标准方法的微生物组的分辨率，所述方法在低至包含微生物组的微生物的属水平上实现分辨。(B)显示了使用本文所述方法的微生物组的分辨率，所述方法在低至包含微生物组的微生物的菌株水平上实现分辨。
图7(A)显示了一个预示性实例，其中当前标准方法的使用被用于属水平的分辨。该结果表明标准方法无法将疾病病例与健康对照区分开，因为菌株水平的变异是不明显的。(B)显示了一个预示性实例，其中使用本文提供的方法将疾病病例与健康对照很好地区分开。
图8显示了导致区分开实施例5图7B所述的健康对照和患病受试者的微生物菌株的前十名列表。该信息可用于针对这一适应症的诊断和治疗。
具体实施方式
I.定义
如本说明书和权利要求书中所用，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的引用物，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一个样品”包括多个样品，包括其混合物。
如本文所用的术语“微生物(microbes)”、“微生物(microorganisms)”是指任何单细胞生物、细菌、古菌、原生动物和单细胞真菌。
如本文所用，术语“微生物组”是指栖息在受试者体间隙的共生(commensal)、共栖(symbiotic)或病原微生物的生态群落。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”可在本文中互换使用，是指任意形式的测量，并且包括确定要素是否存在(例如，检测)。这些术语可包括定量和/或定性测定。评估可以是相对的或绝对的。这些术语可包括本文所述的算法和数据库的使用。“检测……的存在”可包括测定某物的存在量以及确定其存在与否。如本文所用的术语“基因组组装算法”是指在可确定基因组的完整序列的条件下能够将短读(shortread)与参考序列进行比对的任何方法。
如本文所用的术语“基因组”是指在一级DNA序列中编码的生物遗传信息的整体。基因组包括基因和非编码序列。例如，基因组可表示微生物基因组或哺乳动物基因组。
如本文所用的“核酸序列”和“核苷酸序列”是指寡核苷酸或多核苷酸和其片段或部分，还指基因组来源或合成来源的DNA或RNA(其可以是单链或双链)，并表示有义链或反义链。
如本文关于核苷酸序列所用的术语“同源性”和“同源的”是指与其他核苷酸序列的互补性程度。可能存在部分同源性或完全同源性(即，同一性)。与核酸序列部分互补，即，“基本同源”的核苷酸序列，至少部分地抑制完全互补序列与靶核酸序列杂交。
如本文所用的术语“测序”是指测定核酸分子(例如，DNA或RNA核酸分子)中的核苷酸碱基——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和胸腺嘧啶——的顺序的测序方法。
术语“生物芯片”或“阵列”可指具有附着有吸附剂的、一般为平面的表面的固体基底。该生物芯片的表面可包含多个可寻址的位置，其中每个位置可结合有吸附剂。生物芯片可适合于接合探针接口，并因此用作探针。蛋白质生物芯片适用于捕获多肽，并可包含在可寻址位置处附着有层析或生物特异性吸附剂的表面。微阵列芯片一般用于DNA和RNA基因表达检测。
如本文所用的术语“条形码”是指任何唯一、非天然存在的核酸序列，它可用于鉴定核酸片段的起源基因组。
术语“受试者”、“个体”或“患者”在本文中可互换使用。“受试者”可以是含有表达的遗传物质的生物实体。该生物实体可以是植物、动物或微生物，包括，例如，细菌、细菌质粒、病毒、真菌和原生动物。受试者可以是组织、细胞和在体内获得或体外培养的生物实体的它们的后代。受试者可以是哺乳动物。该哺乳动物可以是人。受试者可被诊断出疾病或怀疑具有高疾病风险。在一些情况下，受试者不一定被诊断出疾病或怀疑具有高疾病风险。
术语“治疗”或“处理”在本文中可互换使用。这些术语可指用于获得有益的或期望的结果的方法，该结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处。治疗性益处可意指正在被治疗的潜在疾病的根除或改善。另外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理学症状，使得在受试者中观察到改善，尽管该受试者可能仍受到该潜在病症的折磨，也能够实现治疗性益处。预防性效果包括延缓、防止或消除疾病或病状的出现，延缓或消除疾病或病状的症状发作，减慢、终止或逆转疾病或病状的进展，或其任意组合。对于预防性益处，具有发展成特定疾病的风险的受试者或报告疾病的一种或多种生理学症状的受试者可接受治疗，即使可能尚未作出该疾病的诊断。
概述
本公开内容总体上涉及至少一种微生物组的鉴定、分类或定量，其包括综合分析16S和23S核糖体RNA(rRNA)亚基或基因间区中的至少一个。
本公开内容还提供受试者的微生物组谱的确定。所述方法、组合物、***和试剂盒可产生组群普遍性的微生物组谱或受试者特定的微生物组谱。基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，该微生物谱可具有70％或更大的准确度。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种的微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或者100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物的测量，这样的谱分析方法可具有至少大于70％的准确度。
这样的微生物组谱可部分地或单独地用于计算定量得分。定量得分还可结合一种或多种临床因素如年龄组、种族、性习惯、卫生习惯、产品使用、饮食方案、体重、性别、病史、危险因素或家族史来使用微生物组谱。
在一些实施方案中，定量得分可指示以下一种或多种的可能性增加或降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值的降低或增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，受试者的微生物组中的一个或多个微生物阈值的降低或增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
本文提供了基于微生物的组合物，其可作为治疗剂或作为美容剂向受试者施用。本文还提供了基于微生物的组合物的各种制剂。本文提供的一种或多种微生物或制剂或其组合可用来开发用于治疗患有病状的受试者的适当组合物。本文所述的任何方法、组合物、试剂盒和***可用于产生治疗/美容消费产品组合物。
本文所述的任何方法、组合物、试剂盒和***可用于确定或预测受试者的疾病状况。疾病状况可包括如下的信息：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
如本文所述，本文所述的方法、组合物、***和试剂盒基于对从受试者获得的生物样品或微生物组谱中的一种或多种微生物的检测或测量，提供了针对疾病的诊断测定。在一些应用中，该生物样品从想要确定其一种或多种微生物组谱的健康受试者中收集。在一些应用中，该生物样品从想要确定其一种或多种微生物组谱的患有疾病的受试者中收集。可使用本文所述的方法、组合物、***和试剂盒的适应症包括但不限于IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症、抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病、药物代谢、慢性疲劳、1型糖尿病、口臭和龋齿。
生物样品可以是来自受试者身体上的任何微生物组的任何样品类型。本公开内容可使用的微生物组的一些实例包括皮肤微生物组、脐带微生物组、***微生物组、结膜微生物组、肠内微生物组、胃微生物组、肠微生物组和口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组和泌尿生殖道微生物组。根据该应用，该生物样品可以是全血、血清、血浆、粘膜、唾液、颊拭子、尿、粪便、细胞、组织、体液或其组合。
本文提供的诊断测定或方法可具有针对疾病状况、预测疾病反应或结果的大于70％的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，这样的诊断方法可具有70％或更大的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或者100种或更少的微生物的测量，这样的诊断测定或方法可具有大于70％的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。
本文所述的方法、组合物、***和试剂盒可用于生成报告。在一些应用中，报告可包括诸如一种或多种疾病状态的健康状况的可能性(增加或降低)程度等信息：疾病状态的存在或不存在、不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
示例性的方法可包括至少一个以下步骤：从受试者中获得生物样品；测量该受试者的生物样品中的一组微生物；根据该测量确定疾病状况；以及根据该确定的结果生成提供疾病状况信息的报告。
本公开内容的示例性方法可包括至少一个以下步骤：从受试者中获得生物样品，测量该受试者的生物样品中的一组微生物，根据该测量确定受试者的微生物组中存在或不存在至少一种微生物；根据该确定生成报告，该报告提供关于受试者的微生物组谱中至少一种微生物的缺乏或量的信息，以及任选地提供来自已被确定为具有与受试者特定的微生物组谱类似的微生物组谱的组群的信息。
本文所述的方法、组合物、***和试剂盒还提供了用于制备的基于微生物的治疗剂/美容剂的质量控制测定。例如，本文所述的方法、组合物、***和试剂盒可用于开发伴随诊断试验，以确定制备的基于微生物的治疗剂/美容剂是否在制备或储存过程中维持其遗传完整性。
II.方法
A.微生物组谱分析
本公开内容提供了用于测量来自受试者的至少一种微生物组的生物样品中的至少一种微生物及确定微生物组谱的方法。微生物组谱可使用任何合适的检测手段进行评估，该手段可测量或定量构成微生物组的一种或多种微生物(细菌、真菌、病毒和古细菌)。
一般而言，本公开内容采用长读长测序方法和***来测量完整16S或23S核糖体亚基、它们的基因间区，和任选地，特定微生物中其他具有辨别力的遗传元件，以便鉴定可提供信息的微生物组谱。
在一些应用中，使用另外的临床信息如受试者的年龄、体重、性别、病史、危险因素、家族史或任何其他临床相关信息部分地确定受试者的微生物谱。
在一些应用中，受试者的微生物组谱可包含单一微生物组。例如，受试者的微生物组谱可包含仅来自受试者的肠内微生物组的至少一种生物样品。例如，受试者的微生物组谱可包含仅来自受试者的胃微生物组的至少一种生物样品。例如，受试者的微生物组谱可包含仅来自受试者的肠微生物组的至少一种生物样品。例如，受试者的微生物组谱可包含仅来自受试者的口腔微生物组的至少一种生物样品。
在一些应用中，受试者的微生物组谱可包含来自多于一种的微生物组的至少一种生物样品。例如，受试者的微生物组谱可包含来自受试者的皮肤微生物组和脐带微生物组的至少一种生物样品。在另一实例中，受试者的微生物组谱可包含来自受试者的肠内微生物组、胃微生物组、肠微生物组和口腔微生物组的至少一种生物样品。在另一实例中，受试者的微生物组谱可包含来自受试者的肠内微生物组的至少一种生物样品和来自胃微生物组的至少一种生物样品。在另一实例中，受试者的微生物组谱可包含来自受试者的肠微生物组的至少一种生物样品和来自口腔微生物组的至少一种生物样品。在一些应用中，受试者的微生物组谱可包含至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20种微生物组。
在一些应用中，受试者的微生物组谱可包含一种微生物。在一些应用中，受试者的微生物组谱可包含2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物、100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物。
在一些应用中，将分析微生物的整个基因组以确定受试者的微生物组谱。在其他应用中，将分析微生物的基因组的可变区以确定受试者的微生物组谱。例如，基因组的遗传变异可包括限制性片段长度多态性、单核苷酸多态性、***、缺失、***/缺失(***-缺失)、微卫星重复、小卫星重复、短串联重复、转座元件、随机扩增的多态性DNA、扩增片段长度多态性或其组合。
在一些应用中，将分析微生物的16S或23S核糖体亚基的整个基因组区域以确定受试者的微生物组谱。在一些应用中，将分析微生物的16S或23S核糖体亚基的可变区以确定受试者的微生物组谱。
本文提供的方法、组合物、***可产生组群普遍性的微生物组谱或受试者特定的微生物组谱。根据来自特定组的多于一种受试者微生物组的测量数据，可确定组群普遍性的微生物组谱。例如，组群可以是依据特定的年龄组、世界地区、种族、宗教团体、性习惯、卫生习惯、产品使用、饮食方案、体重、性别、病史、危险因素、家族史或其组合的受试者。受试者特定的微生物组谱可根据一种或多种来自受试者的微生物组进行确定。
示例性的方法可包括至少一个以下步骤：从受试者中获得生物样品；测量该受试者的生物样品中的至少一种微生物；根据该测量检测或测量至少一种微生物的存在或不存在；以及生成报告，该报告提供关于受试者的微生物组中至少一种微生物的存在、不存在或量的细节。
示例性的方法可包括至少一个以下步骤：从受试者中获得生物样品；测量该受试者的生物样品中的一组微生物；根据该测量检测这组微生物的存在或不存在；确定该受试者的微生物组谱；以及生成报告，该报告提供关于确定的微生物组谱或类似的微生物组谱的细节。
本公开内容提供了用于预测受试者的疾病状况或受试者对治疗剂响应的可能性的诊断测定。该诊断测定可利用一种或多种微生物的存在来计算定量得分，该定量得分可用于预测受试者的疾病状况或对治疗剂响应的可能性。在一些应用中，该诊断测定可利用一种或多种微生物的存在和一种或多种特征如年龄、体重、性别、病史、危险因素、家族史或其组合来计算定量得分，该定量得分可用于预测受试者的疾病状况或对治疗剂响应的可能性。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值的增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，受试者的微生物组谱中的一个或多个微生物阈值的增加指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，与参考谱类似的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
在一些应用中，与参考谱类似的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性降低：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗的可能性增加。
B.样品
生物样品可从想要关于一种或多种其微生物组的信息的受试者中收集。本公开内容的方法、***和试剂盒可使用来自受试者身体上的任何微生物组的任何样品类型。本公开内容可使用的微生物组的实例包括但不限于皮肤微生物组、脐带微生物组、***微生物组、结膜微生物组、肠内微生物组、胃微生物组、肠微生物组和口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组和泌尿生殖道微生物组。
根据该应用，生物样品的选择可针对那些具体的应用而定制。在本文提供的任何方法中，生物样品可以是全血、血清、血浆、粘膜、唾液、颊拭子、尿、粪便、细胞、组织、淋巴液、CNS液和病变渗出物或其组合。
C.样品制备
本文提供的方法、组合物、***和试剂盒所用的生物样品可使用本领域已知的或本文所述的任何手段进行处理，以便能够测量一种或多种微生物。样品制备可包括任何一个以下步骤或步骤的组合：1)首先将无菌拭子浸入含无菌1xPBS的管中湿润。2)用足够的力度将拭子在感兴趣的区域擦拭10-20次，使得过后组织略带粉红/红色。3)将拭子轻轻浸入无菌1.5mL管中的300uL裂解缓冲液(本文所述)中。4)将拭子留在微量离心管中以供运送至实验室，以待进一步如本文提供的那样进行分析。获得的样品可在室温下运送过夜。
运送缓冲液中的细菌细胞具有与之相关的固有偏倚—一些菌株能够在随同样品收集而来的极少的营养物上继续增殖，而其他菌株在不存在非常特定的环境的情况下将经历凋亡。结果，以该方式运送的样品通常具有与细胞完整性相关的初始谱分析/群体偏倚。
目前的方法通过以下步骤强烈地富集完整的细胞：首先离心所收集的样品。由样品内的完整细胞形成的所得沉淀随后作为所有下游步骤的前体。相反，本文提供的方法包括纯化步骤，以浓缩上清液中存在的任何DNA(例如，来自已经裂解的细胞)。然后，该DNA与从标准沉淀制品中提取的DNA合并，并且该组合现在形成下游步骤的更完整的前体。
在本文提供的方法中，可将微生物组样品立即放入以下所述的特定的裂解缓冲液混合物中，而非标准缓冲液中，其在室温下稳定3天，以允许样品运送所需的足够时间。这些样品随后可像往常一样进行处理，并且DNA将保持完整，以用于长读长测序和微生物组谱分析。所述裂解缓冲液含有：20mMTris，pH8.0、20mMEDTA、1％SDS、0.5％Tween、1％TritonX-100和400ug/mL蛋白酶K。
后续从人的微生物组样品中提取DNA包括若干步骤，其中每一个步骤均有助于样品完整性和人工嵌合分子的产生。对于扩增子方法，这些步骤可包括：PCR、样品定量(例如，Qubit、nanodrop、生物分析仪等)、BluePippin大小选择、0.5xAmpure纯化、样品定量、DNA末端修复、0.5xAmpure纯化、平端衔接子连接、外切核酸酶处理、两个0.5xAmpure纯化和最后的BluePippin大小选择。根据样品，可去掉这些步骤中的一个或多个以提高微生物组谱分析的保真度。通过使用已知模拟群落作为测试，或通过将已知量的非共生菌株引入样品中，采用谱分析在反馈回路中凭经验对其进行确定。
在一些应用中，该方法不使用扩增步骤。这类方法的实例包括那些通过全基因组鸟枪法(WGS)测序进行测序的方法。这些方法可通过去除已知会歪曲微生物分布的扩增偏倚而提供益处。此外，这样的方法还允许从头发现相关元件，例如细菌质粒、真菌和病毒。
本公开内容的方法的实施可采用本领域技术范围内的免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA的常规技术。参见，例如，Sambrook,FritschandManiatis,MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,第4版(2012)；CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人编,(1987))；系列METHODSINENZYMOLOGY(AcademicPress,Inc.):PCR2:APRACTICALAPPROACH(M.J.MacPherson,B.D.HamesandG.R.Tayloreds.(1995)),CULTUREOFANIMALCELLS:AMANUALOFBASICTECHNIQUEANDSPECIALIZEDAPPLICATIONS,第6版(R.I.Freshney,ed.(2010)，和Lange等人,MolecularSystemsBiologyVol.4:Article222(2008)，其通过引用并入此处。例如，生物样品的制备可包括，例如，从细胞或组织中提取或分离细胞内物质，诸如核酸、蛋白质或其他大分子的提取。本公开内容的方法可使用的样品制备包括但不限于，离心、亲和层析、磁性分离、免疫测定、核酸测定、基于受体的测定、细胞计数测定、比色测定、酶测定、电泳测定、电化学测定、光谱测定、色谱测定、显微测定、地形测定、量热测定、放射性同位素测定、蛋白质合成测定、组织学测定、培养测定及其组合。
从样品的细胞间隙中取得核酸和大分子通常可通过物理、化学方法或两者的组合来进行。
本文所述方法所用的核酸可使用剪切方法从任何生物样品中分离出来，该方法保持了基因组DNA的完整性和连续性。
本公开内容可使用的核酸样品包括全部类型的DNA和RNA。核酸长度可为约100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000、2000、3000、4000、5000、6000、7000、8000、9000、10,000、20,000、30,000、40,000、50,000、60,000、70,000、80,000、90,000、100,000、200,000、300,000、400,000、500,000、600,000、700,000、800,000、900,000、1,000,000、2,000,000、3,000,000、4,000,000、5,000,000、6,000,000、7,000,000、8,000,000、9,000,000或10,000,000个核苷酸或碱基对长度。
发现于核酸“可变区”中的变异可提供区分基因组或菌株的手段。核酸中这类变异的实例包括但不限于多态性，如：限制性片段长度多态性、单核苷酸多态性、***、缺失、***/缺失(***-缺失)、微卫星重复、小卫星重复、短串联重复、转座元件、随机扩增的多态性DNA和扩增片段长度多态性。
D.检测
微生物组的谱分析可通过本领域的各种手段进行，其中一些在本文中提供。在一些应用中，微生物组谱分析可包括一种或多种检测手段。
在一些应用中，将使用测序方法测量样品。在某些应用中，本文提供的PCR引物将含有唯一的条形码标识符。在一些应用中，条形码标识符的加入允许使用本文提供的计算机***和可执行代码对多个样品(例如生物样品或微生物组样品)进行多重化。在使用单分子测序的应用中，如本文所提供的，可得到每个样品的碱基修饰检测的计算机***和可执行代码可能是有用的。
本公开内容的方法、***和试剂盒为了获得长读长而可以使用的测序技术的实例包括但不限于来自PacificBiosciences的测序***。具体地，基于核酸复制的单分子、实时观察，SMRT***产生超过5000个碱基长度的平均读长(参见，例如，美国专利号7,056,661、7,056,676、7,052,847和7,033,764，以及ChinCS等人,NonhybridfinishedmicrobialgenomeassembliesfromlongreadSMRTsequencingdata.NatMethods.2013Jun；10(6):563-9)。
本公开内容可使用的其他测序***和方法包括但不限于长读长Sanger测序、长读总体测序方法，例如，Illumina/Moleculo测序和潜在的其他单分子测序方法，如Nanopore测序技术。
在本公开内容的方法使用长读测序的应用中，长读测序可包括提供长于500个碱基，优选长于800个碱基，更优选长于1000个碱基，并且在最优选的方面，长于1500个碱基的连续序列读取的测序。长读测序还可包括提供长于1500个碱基，优选长于2000个碱基，更优选长于3000个碱基和长于4500个碱基的连续序列读取的测序。
在特别优选的方面，优选单分子、实时测序方法，如PacificBiosciencesSMRT技术。具体地，通过提供极长的读长和单分子分辨率，这些***提供了分类准确度以及极高的多重化潜力的优势，例如，不同的单独分子提供对微生物组样品内的不同组分进行分类的不同机会。
因为每个单分子读取跨越整个16S和/或23S区，所以不需要组装。因此，可采用条形码化和多重化来降低每一菌株/样品的成本。
本发明可使用的合适的条形码包括但不限于SEQIDNOS1-16和SEQIDNOS660-742。
本公开内容利用长读长、单分子测序***，以便对混合群体中的微生物生物进行分类。所得的“微生物组谱”将利用含有整个16S和23S区的输出，以在较低成本下达到无与伦比的分类准确度。
此外，本发明包括非扩增模式，其中使用全基因组鸟枪法(WGS)样品对微生物组进行谱分析。这从谱分析中去除了已知会产生问题的扩增偏倚。来自宏基因组的任何部分的读取因此可被用作菌株标识符。这允许从头发现相关元件，如细菌质粒、真菌和病毒。因为去除了对已知恒定区的需要，这还增大了有待观察的可能的变异水平。通过比较扩增子方法与WGS的结果，扩增子方法中的偏倚可被校正，并且可为特定的应用创建样品有效的、扩增子版本。因为样品制备不包括扩增步骤，其还允许使用碱基修饰信号。
除了读长和多重的益处外，单分子实时测序对于获得关于在给定生物的基因组中存在的碱基修饰的信息也是有用的。具体地，通过使用对碱基修饰敏感的长读长技术，本公开内容可利用这种另外的或第5碱基数据，向样品分析和分类中加入分类特异性。由于已知DNA修饰会影响基因表达，显然，微生物如具有相同基因组但具有不同碱基修饰的细菌应当被认为是具有不同活性/宿主相互作用的菌株。
除了将读长和多重的优势应用于改善使用16S、23S或其他基因组位置的***分类外，这些优势还可用于微生物组的真正表达谱的更完全阐述。因此，全长转录物测序将产生关于何种代谢途径与改善宿主健康最相关的更完整的概况。
微生物组谱分析可包括核酸微阵列的使用。可使用微阵列技术在新鲜或固定的样品中测量微生物组。在该方法中，可将感兴趣的多核苷酸序列(包括cDNA、RNA、mRNA等和寡核苷酸)接种或排列在微芯片基底上。排列的序列随后可与互补于该基底上的寡核苷酸的特定探针杂交。排列的序列还可进行PCR扩增，核酸克隆的***物可施加至密集阵列中的基底上。
在一些应用中，可能有多于100、500、1,000、2000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000个核苷酸序列可施加至基底上。微排列的基因、可变区、基因间区或感兴趣的其他区域以每个微芯片大于100、500、1,000、2000、3,000、4,000、5,000、6,000、7,000、8,000、9,000或10,000个元件的密度被固定在微芯片上，这可适合于在严格条件下进行杂交。
荧光标记的探针可通过掺入荧光核苷酸来生成。标记的探针随后可施加至芯片上，其与阵列的每个点特异性杂交。进行严格洗涤以去除非特异性结合的探针之后，可通过诸如共聚焦激光显微镜的设备或通过另一检测方法如CCD照相机扫描微阵列芯片。对每个排列元件的杂交的定量允许评估相应的丰度。通过使用双色荧光，由多于一种核酸来源生成的单独标记的探针可与阵列杂交。因此可确定对应于每个指定基因的核酸来源的相对丰度。对微阵列读出值的分析可通过商购可得的设备来进行。
微生物组谱分析还可包括生物芯片的使用。生物芯片可用于筛选大量的大分子。生物芯片可被设计为具有固定的核酸分子、全长蛋白质、抗体、亲和体(affibodies)(工程化为模拟单克隆抗体的小分子)、适体(基于核酸的配体)或化学化合物。芯片可被设计为在一个芯片上检测多个大分子类型。例如，芯片可被设计为在一个芯片上检测核酸分子、蛋白质和代谢物。生物芯片可用于并被设计为同时分析单一样品中的一组微生物。
在一些应用中，微生物组谱分析可包括蛋白质微阵列的使用。蛋白质微阵列可以是本公开内容可使用的特定类型的生物芯片。该芯片可包括支持表面如载玻片、硝酸纤维素膜、珠子或微滴定板，捕获蛋白质的阵列可在固体表面上以排列的形式与该支持表面结合。蛋白质阵列检测方法可产生强信号和低背景。可向阵列上添加通常用荧光染料标记的检测探针分子。探针与固定的蛋白质之间的任何反应均能够引起可检测信号的发射。这样的蛋白质微阵列可以是快速的、自动化的，并且提供已知位于诊断测试的微生物读出值上的蛋白质标志物的高灵敏度。
在一些应用中，微生物组谱分析可包括分析蛋白质微阵列的使用，该阵列可使用抗体、适体或亲和体的文库来构建。该阵列可用来自生物样品的复杂的蛋白质溶液进行探测，其通过捕获其特异性结合的蛋白质分子而起作用。使用各种检测***对所得结合反应的分析可提供关于样品中特定蛋白质的表达水平以及对结合亲和力和特异性的测量的信息。这一类型的蛋白质微阵列在比较不同样品中的蛋白质表达时可能尤其有用。功能蛋白质微阵列可通过固定大量纯化的全长功能蛋白质或蛋白质结构域而构成，并且可用于鉴定蛋白质-蛋白质、蛋白质-DNA、蛋白质-RNA、蛋白质-磷脂和蛋白质-小分子相互作用，以测定酶活性和检测抗体并证明其特异性。这些蛋白质微阵列生物芯片可用于研究样品中的完整蛋白质组的生物化学活性。
在一些应用中，微生物组谱分析可包括反相蛋白质微阵列(RPA)的使用。反相蛋白质微阵列可由组织和细胞裂解物构建，所述组织和细胞裂解物可排列在微阵列上并用针对感兴趣的靶蛋白的抗体进行探测。这些抗体可用化学发光、荧光或比色测定进行检测。除了裂解物中的蛋白质外，也可以将参考对照肽印在载玻片上以允许蛋白质定量。
在一些应用中，微生物组谱分析还可包括数字PCR设备或小滴数字PCR设备的使用。小滴数字PCR可用于将生物样品中的分子如DNA、RNA或蛋白质划分至区室，并鉴定和测量该区室中的分子。对每个小滴的探询可产生对生物样品中存在的分子的计数和测量。
E.引物和探针
对16S核糖体RNA基因的分析是可用来了解微生物多样性的一种方法。可使用的另一方法是对23S核糖体RNA基因的分析。这些分析的准确度强烈依赖于引物的选择。
可通过多种方法制备引物，其包括但不限于，使用本领域公知的方法对合适序列的克隆和直接化学合成(Narang等人,MethodsEnzymol.68:90(1979)；Brown等人,MethodsEnzymol.68:109(1979))。还可从商业来源如IntegratedDNATechnologies、OperonTechnologies、AmershamPharmaciaBiotech、Sigma和LifeTechnologies获得引物。此外，还可使用计算机程序设计引物，所述计算机程序包括但不限于阵列设计软件(ArrayDesignerSoftware)(ArrayitInc.)、用于遗传分析的寡核苷酸探针序列设计软件(OligonucleotideProbeSequenceDesignSoftwareforGeneticAnalysis)(OlympusOpticalCo.)、NetPrimer和来自HitachiSoftwareEngineering的DNAsis。
可用于分析16S核糖体RNA基因的引物包括但不限于SEQIDNOS17-24。
可用于分析16S核糖体RNA基因的引物包括但不限于SEQIDNOS17-24和646-656。
可用于分析23S核糖体RNA基因的引物包括但不限于SEQIDNOS25-67和657-659。
还可通过分析16S核糖体RNA与23S核糖体RNA之间的基因间区的方法描述微生物多样性。可用于分析16S核糖体RNA与23S核糖体RNA之间的基因间区的引物包括但不限于SEQIDNOS270-364(正向基因间引物)和551-645(反向基因间引物)。
可被设计为用来特异性扩增和鉴定16S核糖体RNA和23S核糖体RNA中的可变区的引物包括但不限于SEQIDNOS87-180(正向16S引物)、181-269(正向23S引物)、365-461(反向16S引物)和462-550(反向23S引物)。引物可被设计为用来特异性扩增和鉴定微生物中的可变区或类似的区别性遗传元件。
本文所述的引物或探针还可包括与本文所述的任何核酸序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的多核苷酸。
本文所述的引物或探针还可包括与本文所述的任何核酸序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的多肽。
在一些应用中，根据特定的应用将限制位点引入引物或探针序列中可能是有用的。本公开内容的方法可使用的限制酶的实例包括但不限于：AatII、Acc65I、AccI、AciI、AclI、AcuI、AfeI、AflII、AflIII、AgeI、AhdI、AleI、AluI、AlwI、AlwNI、ApaI、ApaLI、ApeKI、ApoI、AscI、AseI、AsiSI、AvaI、AvaII、AvrII、BaeGI、BaeI、BamHI、BanI、BanII、BbsI、BbvCI、BbvI、BccI、BceAI、BcgI、BciVI、BclI、BfaI、BfuAI、BfuCI、BglI、BglII、BlpI、BmgBI、BmrI、BmtI、BpmI、Bpu10I、BpuEI、BsaAI、BsaBI、BsaHI、BsaI、BsaJI、BsaWI、BsaXI、BseRI、BseYI、BsgI、BsiEI、BsiHKAI、BsiWI、BslI、BsmAI、BsmBI、BsmFI、BsmI、BsoBI、Bsp1286I、BspCNI、BspDI、BspEI、BspHI、BspMI、BspQI、BsrBI、BsrDI、BsrFI、BsrGI、BsrI、BssHII、BssKI、BssSI、BstAPI、BstBI、BstEII、BstNI、BstUI、BstXI、BstYI、BstZ17I、Bsu36I、BtgI、BtgZI、BtsCI、BtsI、Cac8I、ClaI、CspCI、CviAII、CviKI-1、CviQI、DdeI、DpnI、DpnII、DraI、DraIII、DrdI、EaeI、EagI、EarI、EciI、Eco53kI、EcoNI、EcoO109I、EcoP15I、EcoRI、EcoRV、FatI、FauI、Fnu4HI、FokI、FseI、FspI、HaeII、HaeIII、HgaI、HhaI、HincII、HindIII、HinfI、HinP1I、HpaI、HpaII、HphI、Hpy166II、Hpy188I、Hpy188III、Hpy99I、HpyAV、HpyCH4III、HpyCH4IV、HpyCH4V、KasI、KpnI、MboI、MboII、MfeI、MluI、MlyI、MmeI、MnlI、MscI、MseI、MslI、MspA1I、MspI、MwoI、NaeI、NarI、Nb.BbvCI、Nb.BsmI、Nb.BsrDI、Nb.BtsI、NciI、NcoI、NdeI、NgoMIV、NheI、NlaIII、NlaIV、NmeAIII、NotI、NruI、NsiI、NspI、Nt.AlwI、Nt.BbvCI、Nt.BsmAI、Nt.BspQI、Nt.BstNBI、Nt.CviPII、PacI、PaeR7I、PciI、PflFI、PflMI、PhoI、PleI、PmeI、PmlI、PpuMI、PshAI、PsiI、PspGI、PspOMI、PspXI、PstI、PvuI、PvuII、RsaI、RsrII、SacI、SacII、SalI、SapI、Sau3AI、Sau96I、SbfI、ScaI、ScrFI、SexAI、SfaNI、SfcI、SfiI、SfoI、SgrAI、SmaI、SmlI、SnaBI、SpeI、SphI、SspI、StuI、StyD4I、StyI、SwaI、T、TaqαI、TfiI、TliI、TseI、Tsp45I、Tsp509I、TspMI、TspRI、Tth111I、XbaI、XcmI、XhoI、XmaI、XmnI和ZraI。
在一些应用中，根据特定的应用将条形码引入引物或探针序列中可能是有用的。本文提供了本发明可使用的条形码的实例。生物样品的条形码化可用来帮助如本文提供的多重测定。生物样品的条形码化可在本文所述的使用测序作为检测手段的方法中使用。
F.基于算法的方法
本公开内容提供用于建立受试者的诊断性微生物组谱的机器学***，或它们的组合。
本公开内容包括使用较高错误率、单分子平台的测序方法。这些***本质上是异步的，从而提供对于对组成微生物组的复杂菌株进行适当分类所必需的长读长。
在扩增子测序(16S、23S和其他标志物基因)的情况下，首先过滤由该平台产生的原始数据，以用于适当的引物定向、配对和完成。然后，基于质量(大于0.95、0.99、0.999等的质量阈值是可能的)过滤所得的分子。这些分子随后形成有待用于建立从头群集的读取的基础集合，并可直接与已知的参考数据库进行比较。将与已知的参考数据库仅部分匹配的分子添加到新的命中数据库中。>1,000个碱基的严格读长阈值防止假读取错误地进入新的命中数据库中。在群集中使用凭经验(使用模拟群落或非共生的引入菌株)确定的错误加权，以使平台特定的测序伪迹影响该群集的影响最小化。
在WGS的情况下，使用凭经验确定(使用模拟群落或非共生的引入菌株)的截止读长和准确度，这些与最大灵敏度阈值相匹配。然后，基于质量(大于0.95、0.99、0.999等的质量阈值是可能的)过滤所得的分子。这些分子随后形成有待用于建立从头群集的读取的基础集合，并可直接与已知的参考数据库进行比较。将与已知的参考数据库仅部分匹配的分子添加到新的命中数据库中。>1,000个碱基的严格读长阈值防止假读取错误地进入新的命中数据库中。在群集中使用凭经验(使用模拟群落或非共生的引入菌株)确定的错误加权，以使平台特定的测序伪迹影响该群集的影响最小化。
可使用的机器学习算法的实例包括但不限于：弹性网络、随机森林、支持向量机和逻辑回归。本文提供的算法可帮助选择重要的微生物，并将潜在的测量转化为关于例如疾病风险、疾病可能性、疾病的存在或不存在、治疗响应和/或疾病状况的分类的得分或概率。
本文所述的任何方法、试剂盒和***可利用诊断测定，以预测受试者的疾病状况或受试者对治疗剂响应的可能性。该诊断测定可利用一种或多种微生物的存在来计算定量得分，该定量得分可用于预测受试者的疾病状况或对治疗剂响应的可能性。该诊断测定可利用一种或多种微生物的存在和一种或多种特征如年龄、体重、性别、病史、危险因素、家族史来计算定量得分，该定量得分可用于预测受试者的疾病状况或对治疗剂响应的可能性。
在一些应用中，诊断测定中得分的增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，诊断测定中得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些实施方案中，定量得分的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，在诊断测定中与参考谱类似的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，在诊断测定中的一个或多个微生物阈值的增加指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
在一些应用中，在诊断测定中的一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，一个或多个微生物阈值的降低指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
本公开内容提供了治疗方法。本文提供了对于受试者基于他们的微生物组谱分析给予普遍性治疗建议的方法和给予受试者特定的治疗建议的方法。治疗方法可包括以下步骤之一：确定从至少一个受试者获得的生物样品中受试者特定的微生物组谱的水平与第二微生物组谱的水平的第一比例；基于该确定检测该受试者中疾病的存在与否；以及向该受试者推荐至少一种普遍性或受试者特定的治疗，以改善疾病症状。
任何诊断性微生物组谱、受试者特定的微生物组谱或本文所述的治疗剂/美容剂可包括一种或多种，但不限于以下微生物：贫养菌属(Abiotrophia)、软弱贫养菌(Abiotrophiadefectiva)、贫养菌属、厌氧醋菌属(Acetanaerobacterium)、延长厌氧醋菌(Acetanaerobacteriumelongatum)、厌氧醋菌、醋弧菌属(Acetivibrio)、醋弧菌属细菌(Acetivibriobacterium)、醋弧菌属、醋酸杆菌属(Acetobacterium)、醋酸杆菌属、伍氏醋酸杆菌(Acetobacteriumwoodii)、无胆甾原体属(Acholeplasma)、无胆甾原体属、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、发酵氨基酸球菌属(Acidaminococcusfermentans)、氨基酸球菌属(Acidaminococcus)、酸菌属(Acidianus)、布氏酸菌(Acidianusbrierleyi)、酸菌属、食酸菌属(Acidovorax)、食酸菌属、不动杆菌属(Acinetobacter)、Acinetobacterguillouiae、琼氏不动杆菌(Acinetobacterjunii)、不动杆菌属、放线杆菌属(Actinobacillus)、放线杆菌M1933/96/1、放线菌属、放线菌ICM34、放线菌ICM41、放线菌ICM54、Actinomyceslingnae、龋齿放线菌(Actinomycesodontolyticus)、口腔放线菌(Actinomycesoral)、放线菌ph3、放线菌属、Adlercreutzia、Adlercreutziaequolifaciens、Adlercreutziaintestinal、Adlercreutzia、气球菌属(Aerococcus)、气球菌属、气单胞菌属(Aeromonas)、气单胞菌165C、嗜水气单胞菌(Aeromonashydrophila)、气单胞菌RC50、气单胞菌属、嗜热古菌属(Aeropyrum)、敏捷嗜热古菌(Aeropyrumpernix)、嗜热古菌属、聚生杆菌属(Aggregatibacter)、聚生杆菌属、阿格雷氏菌属(Agreia)、Agreiabicolorata、阿格雷氏菌属、土壤单胞菌属(Agromonas)、土壤单胞菌CS30、Akkermansia、Akkermansiamuciniphila、Akkermansia、Alistipes、AlistipesANH、AlistipesAP11、Alistipesbacterium、AlistipesCCUG、AlistipesDJF_B185、AlistipesDSM、AlistipesEBA6-25cl2、Alistipesfinegoldii、Alistipesindistinctus、AlistipesJC136、AlistipesNML05A004、Alistipesonderdonkii、Alistipesputredinis、AlistipesRMA、Alistipessenegalensis、Alistipesshahii、AlistipesSmarlab、Alistipes、Alkalibaculum、Alkalibaculum、Alkaliflexus、Alkaliflexus、Allisonella、Allisonellahistaminiformans、Allisonella、Alloscardovia、Alloscardoviaomnicolens、Anaerofilum、Anaerofilum、Anaerofustis、Anaerofustisstercorihominis、Anaerofustis、厌氧枝原体属(Anaeroplasma)、厌氧枝原体属、Anaerostipes、Anaerostipes08964、Anaerostipes1y-2、Anaerostipes494a、Anaerostipes5_1_63FAA、AnaerostipesAIP、Anaerostipes细菌、Anaerostipesbutyraticus、Anaerostipescaccae、Anaerostipeshadrum、AnaerostipesIE4、Anaerostipesindolis、Anaerostipes、Anaerotruncus、Anaerotruncuscolihominis、AnaerotruncusNML、Anaerotruncus、Aquincola、Aquincola、弓形菌属(Arcobacter)、弓形菌属、节杆菌属(Arthrobacter)、节杆菌FV1-1、Asaccharobacter、Asaccharobactercelatus、Asaccharobacter、无甾醇枝原体属(Asteroleplasma)、无甾醇枝原体属、Atopobacter、Atopobacterphocae、阿托波氏菌属(Atopobium)、极小阿托波氏菌(Atopobiumparvulum)、裂阿托波氏菌(Atopobiumrimae)、阿托波氏菌属、嗜菌弧菌属(Bacteriovorax)、嗜菌弧菌属、拟杆菌属(Bacteroides)、拟杆菌31SF18、拟杆菌326-8、拟杆菌35AE31、拟杆菌35AE37、拟杆菌35BE34、拟杆菌4072、拟杆菌7853、生酸拟杆菌(Bacteroidesacidifaciens)、拟杆菌AP1、拟杆菌AR20、拟杆菌AR29、拟杆菌B2、拟杆菌属细菌、Bacteroidesbarnesiae、拟杆菌BLBE-6、拟杆菌BV-1、粪拟杆菌(Bacteroidescaccae)、BacteroidesCannelCatfish9、Bacteroidescellulosilyticus、Bacteroideschinchillae、拟杆菌CIP103040、Bacteroidesclarus、Bacteroidescoprocola、Bacteroidescoprophilus、拟杆菌D8、拟杆菌DJF_B097、拟杆菌dnLKV2、拟杆菌dnLKV7、拟杆菌dnLKV9、Bacteroidesdorei、拟杆菌EBA5-17、埃氏拟杆菌(Bacteroideseggerthii)、拟杆菌富集(Bacteroidesenrichment)、拟杆菌F-4、Bacteroidesfaecichinchillae、Bacteroidesfaecis、Bacteroidesfecal、Bacteroidesfinegoldii、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、Bacteroidesgallinarum、生溃疡拟杆菌(Bacteroideshelcogenes)、拟杆菌ic1292、Bacteroidesintestinalis、Bacteroidesmassiliensis、Bacteroidesmpnisolate、拟杆菌NB-8、Bacteroidesnew、拟杆菌nlaezlc13、拟杆菌nlaezlc158、拟杆菌nlaezlc159、拟杆菌nlaezlc161、拟杆菌nlaezlc163、拟杆菌nlaezlc167、拟杆菌nlaezlc172、拟杆菌nlaezlc18、拟杆菌nlaezlc182、拟杆菌nlaezlc190、拟杆菌nlaezlc198、拟杆菌nlaezlc204、拟杆菌nlaezlc205、拟杆菌nlaezlc206、拟杆菌nlaezlc207、拟杆菌nlaezlc211、拟杆菌nlaezlc218、拟杆菌nlaezlc257、拟杆菌nlaezlc260、拟杆菌nlaezlc261、拟杆菌nlaezlc263、拟杆菌nlaezlc308、拟杆菌nlaezlc315、拟杆菌nlaezlc322、拟杆菌nlaezlc324、拟杆菌nlaezlc331、拟杆菌nlaezlc339、拟杆菌nlaezlc36、拟杆菌nlaezlc367、拟杆菌nlaezlc375、拟杆菌nlaezlc376、拟杆菌nlaezlc380、拟杆菌nlaezlc391、拟杆菌nlaezlc459、拟杆菌nlaezlc484、拟杆菌nlaezlc501、拟杆菌nlaezlc504、拟杆菌nlaezlc515、拟杆菌nlaezlc519、拟杆菌nlaezlc532、拟杆菌nlaezlc557、拟杆菌nlaezlc57、拟杆菌nlaezlc574、拟杆菌nlaezlc592、拟杆菌nlaezlg105、拟杆菌nlaezlg117、拟杆菌nlaezlg127、拟杆菌nlaezlg136、拟杆菌nlaezlg143、拟杆菌nlaezlg157、拟杆菌nlaezlg167、拟杆菌nlaezlg171、拟杆菌nlaezlg187、拟杆菌nlaezlg194、拟杆菌nlaezlg195、拟杆菌nlaezlg199、拟杆菌nlaezlg209、拟杆菌nlaezlg212、拟杆菌nlaezlg213、拟杆菌nlaezlg218、拟杆菌nlaezlg221、拟杆菌nlaezlg228、拟杆菌nlaezlg234、拟杆菌nlaezlg237、拟杆菌nlaezlg24、拟杆菌nlaezlg245、拟杆菌nlaezlg257、拟杆菌nlaezlg27、拟杆菌nlaezlg285、拟杆菌nlaezlg288、拟杆菌nlaezlg295、拟杆菌nlaezlg296、拟杆菌nlaezlg303、拟杆菌nlaezlg310、拟杆菌nlaezlg312、拟杆菌nlaezlg327、拟杆菌nlaezlg329、拟杆菌nlaezlg336、拟杆菌nlaezlg338、拟杆菌nlaezlg347、拟杆菌nlaezlg356、拟杆菌nlaezlg373、拟杆菌nlaezlg376、拟杆菌nlaezlg380、拟杆菌nlaezlg382、拟杆菌nlaezlg385、拟杆菌nlaezlg4、拟杆菌nlaezlg422、拟杆菌nlaezlg437、拟杆菌nlaezlg454、拟杆菌nlaezlg455、拟杆菌nlaezlg456、拟杆菌nlaezlg458、拟杆菌nlaezlg459、拟杆菌nlaezlg46、拟杆菌nlaezlg461、拟杆菌nlaezlg475、拟杆菌nlaezlg481、拟杆菌nlaezlg484、拟杆菌nlaezlg5、拟杆菌nlaezlg502、拟杆菌nlaezlg515、拟杆菌nlaezlg518、拟杆菌nlaezlg521、拟杆菌nlaezlg54、拟杆菌nlaezlg6、拟杆菌nlaezlg8、拟杆菌nlaezlg80、拟杆菌nlaezlg98、拟杆菌nlaezlh120、拟杆菌nlaezlh15、拟杆菌nlaezlh162、拟杆菌nlaezlh17、拟杆菌nlaezlh174、拟杆菌nlaezlh18、拟杆菌nlaezlh188、拟杆菌nlaezlh192、拟杆菌nlaezlh194、拟杆菌nlaezlh195、拟杆菌nlaezlh207、拟杆菌nlaezlh22、拟杆菌nlaezlh250、拟杆菌nlaezlh251、拟杆菌nlaezlh28、拟杆菌nlaezlh313、拟杆菌nlaezlh319、拟杆菌nlaezlh321、拟杆菌nlaezlh328、拟杆菌nlaezlh334、拟杆菌nlaezlh390、拟杆菌nlaezlh391、拟杆菌nlaezlh414、拟杆菌nlaezlh416、拟杆菌nlaezlh419、拟杆菌nlaezlh429、拟杆菌nlaezlh439、拟杆菌nlaezlh444、拟杆菌nlaezlh45、拟杆菌nlaezlh46、拟杆菌nlaezlh462、拟杆菌nlaezlh463、拟杆菌nlaezlh465、拟杆菌nlaezlh468、拟杆菌nlaezlh471、拟杆菌nlaezlh472、拟杆菌nlaezlh474、拟杆菌nlaezlh479、拟杆菌nlaezlh482、拟杆菌nlaezlh49、拟杆菌nlaezlh493、拟杆菌nlaezlh496、拟杆菌nlaezlh497、拟杆菌nlaezlh499、拟杆菌nlaezlh50、拟杆菌nlaezlh531、拟杆菌nlaezlh535、拟杆菌nlaezlh8、拟杆菌nlaezlp104、拟杆菌nlaezlp105、拟杆菌nlaezlp108、拟杆菌nlaezlp132、拟杆菌nlaezlp133、拟杆菌nlaezlp151、拟杆菌nlaezlp157、拟杆菌nlaezlp166、拟杆菌nlaezlp167、拟杆菌nlaezlp171、拟杆菌nlaezlp178、拟杆菌nlaezlp187、拟杆菌nlaezlp191、拟杆菌nlaezlp196、拟杆菌nlaezlp208、拟杆菌nlaezlp213、拟杆菌nlaezlp228、拟杆菌nlaezlp233、拟杆菌nlaezlp267、拟杆菌nlaezlp278、拟杆菌nlaezlp282、拟杆菌nlaezlp286、拟杆菌nlaezlp295、拟杆菌nlaezlp299、拟杆菌nlaezlp301、拟杆菌nlaezlp302、拟杆菌nlaezlp304、拟杆菌nlaezlp317、拟杆菌nlaezlp319、拟杆菌nlaezlp32、拟杆菌nlaezlp332、拟杆菌nlaezlp349、拟杆菌nlaezlp35、拟杆菌nlaezlp356、拟杆菌nlaezlp370、拟杆菌nlaezlp371、拟杆菌nlaezlp376、拟杆菌nlaezlp395、拟杆菌nlaezlp402、拟杆菌nlaezlp403、拟杆菌nlaezlp409、拟杆菌nlaezlp412、拟杆菌nlaezlp436、拟杆菌nlaezlp438、拟杆菌nlaezlp440、拟杆菌nlaezlp447、拟杆菌nlaezlp448、拟杆菌nlaezlp451、拟杆菌nlaezlp476、拟杆菌nlaezlp478、拟杆菌nlaezlp483、拟杆菌nlaezlp489、拟杆菌nlaezlp493、拟杆菌nlaezlp557、拟杆菌nlaezlp559、拟杆菌nlaezlp564、拟杆菌nlaezlp565、拟杆菌nlaezlp572、拟杆菌nlaezlp573、拟杆菌nlaezlp576、拟杆菌nlaezlp591、拟杆菌nlaezlp592、拟杆菌nlaezlp631、拟杆菌nlaezlp633、拟杆菌nlaezlp696、拟杆菌nlaezlp7、拟杆菌nlaezlp720、拟杆菌nlaezlp730、拟杆菌nlaezlp736、拟杆菌nlaezlp737、拟杆菌nlaezlp754、拟杆菌nlaezlp759、拟杆菌nlaezlp774、拟杆菌nlaezlp828、拟杆菌nlaezlp854、拟杆菌nlaezlp860、拟杆菌nlaezlp886、拟杆菌nlaezlp887、拟杆菌nlaezlp900、拟杆菌nlaezlp909、拟杆菌nlaezlp913、拟杆菌nlaezlp916、拟杆菌nlaezlp920、拟杆菌nlaezlp96、Bacteroidesnordii、Bacteroidesoleiciplenus、卵形拟杆菌(Bacteroidesovatus)、Bacteroidespaurosaccharolyticus、Bacteroidesplebeius、拟杆菌R6、Bacteroidesrodentium、拟杆菌S-17、拟杆菌S-18、Bacteroidessalyersiae、拟杆菌SLC1-38、拟杆菌Smarlab、拟杆菌'Smarlab、Bacteroidesstercorirosoris、粪便拟杆菌、Bacteroidesstr、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、拟杆菌TP-5、拟杆菌属、单形拟杆菌属(Bacteroidesuniformis)、普通拟杆菌(Bacteroidesvulgatus)、拟杆菌WA1、拟杆菌WH2、拟杆菌WH302、拟杆菌WH305、拟杆菌XB12B、拟杆菌XB44A、拟杆菌XO77B42、Bacteroidesxylanisolvens、Barnesiella、Barnesiellaintestinihominis、BarnesiellaNSB1、Barnesiella、Barnesiellaviscericola、Bavariicoccus、Bavariicoccus、蛭弧菌属(Bdellovibrio)、口腔蛭弧菌属(Bdellovibriooral)、Bergeriella、Bergeriella、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、双歧杆菌103、双歧杆菌108、双歧杆菌113、双歧杆菌120、双歧杆菌138、双歧杆菌33、双歧杆菌Acbbto5、青春双歧杆菌(Bifidobacteriumadolescentis)、双歧杆菌Amsbbt12、角双歧杆菌(Bifidobacteriumangulatum)、动物双歧杆菌(Bifidobacteriumanimalis)、双歧杆菌属细菌、两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)、双歧杆菌Bisn6、双歧杆菌Bma6、短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、豚双歧杆菌(Bifidobacteriumchoerinum)、棒状双歧杆菌(Bifidobacteriumcoryneforme)、齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdentium)、双歧杆菌DJF_WC44、双歧杆菌F-10、双歧杆菌F-11、双歧杆菌群(Bifidobacteriumgroup)、双歧杆菌h12、双歧杆菌HMLN1、双歧杆菌HMLN12、双歧杆菌HMLN5、双歧杆菌iarfr2341d、双歧杆菌iarfr642d48、双歧杆菌ic1332、蜜蜂双歧杆菌(Bifidobacteriumindicum)、Bifidobacteriumkashiwanohense、双歧杆菌LISLUCIII-2、长双歧杆菌(Bifidobacteriumlongum)、双歧杆菌M45、瘤胃双歧杆菌(Bifidobacteriummerycicum)、最小双歧杆菌(Bifidobacteriumminimum)、双歧杆菌MSX5B、口腔双歧杆菌(Bifidobacteriumoral)、双歧杆菌PG12A、双歧杆菌PL1、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、假长双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudolongum)、小鸡双歧杆菌(Bifidobacteriumpullorum)、反刍双歧杆菌(Bifidobacteriumruminantium)、双歧杆菌S-10、世纪双歧杆菌(Bifidobacteriumsaeculare)、Bifidobacteriumsaguini、Bifidobacteriumscardovii、Bifidobacteriumsimiae、双歧杆菌SLPYG-1、Bifidobacteriumstellenboschense、Bifidobacteriumstercoris、双歧杆菌TM-7、双歧杆菌Trm9、双歧杆菌属、嗜胆菌属(Bilophila)、嗜胆菌nlaezlh528、嗜胆菌属、沃氏嗜胆菌(Bilophilawadsworthia)、Blautia、Blautia细菌、BlautiaCE2、BlautiaCE6、Blautiacoccoides、BlautiaDJF_VR52、BlautiaDJF_VR67、BlautiaDJF_VR70k1、Blautiaformate、Blautiaglucerasea、Blautiahansenii、Blautiaic1272、BlautiaIE5、BlautiaK-1、Blautialuti、BlautiaM-1、Blautiampnisolate、Blautianlaezlc25、Blautianlaezlc259、Blautianlaezlc51、Blautianlaezlc520、Blautianlaezlc542、Blautianlaezlc544、Blautianlaezlh27、Blautianlaezlh316、Blautianlaezlh317、Blautiaobeum、Blautiaproducta、Blautiaproductus、Blautiaschinkii、BlautiaSer5、BlautiaSer8、Blautia、BlautiaWAL、Blautiawexlerae、BlautiaYHC-4、Brenneria、Brenneria、短杆菌属(Brevibacterium)、短杆菌属、索丝菌属(Brochothrix)、热杀索丝菌(Brochothrixthermosphacta)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、布丘氏菌57916、乡间布丘氏菌(Buttiauxellagaviniae)、Butyricicoccus、Butyricicoccus细菌、Butyricicoccus、Butyricimonas、Butyricimonas180-3、Butyricimonas214-4、Butyricimonas细菌、ButyricimonasGD2、Butyricimonassynergistica、Butyricimonas、Butyricimonasvirosa、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibriofibrisolvens)、Butyrivibriohungatei、丁酸弧菌属、Caldimicrobium、Caldimicrobium、Caldisericum、Caldisericum、弯曲杆菌属(Campylobacter)、大肠弯曲杆菌(Campylobactercoli)、Campylobacterhominis、弯曲杆菌属、二氧化碳嗜纤维菌属(Capnocytophaga)、二氧化碳嗜纤维菌属、肉杆菌属(Carnobacterium)、类湖底肉杆菌(Carnobacteriumalterfunditum)、肉杆菌属、显核菌属(Caryophanon)、显核菌属、Catenibacterium、Catenibacteriummitsuokai、Catenibacterium、卡托氏菌属(Catonella)、卡托氏菌属、柄杆菌属(Caulobacter)、柄杆菌属、噬纤维素菌属(Cellulophaga)、噬纤维素菌属、Cellulosilyticum、Cellulosilyticum、鲸杆菌属(Cetobacterium)、鲸杆菌属、螯合球菌属(Chelatococcus)、螯合球菌属、绿菌属(Chlorobium)、绿菌属、金黄杆菌属(Chryseobacterium)、金黄杆菌A1005、金黄杆菌KJ9C8、金黄杆菌属、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、柠檬酸杆菌1、Citrobacteragglomerans、无丙二酸柠檬酸杆菌(Citrobacteramalonaticus)、Citrobacterascorbata、柠檬酸杆菌属细菌(Citrobacterbacterium)、柠檬酸杆菌属BinzhouCLT、布氏柠檬酸杆菌(Citrobacterbraakii)、柠檬酸杆菌富集、柠檬酸杆菌F24、柠檬酸杆菌F96、法氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfarmeri)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacterfreundii)、Citrobactergillenii、柠檬酸杆菌HBKC_SR1、柠檬酸杆菌HD4.9、Citrobacterhormaechei、柠檬酸杆菌I91-3、柠檬酸杆菌ka55、Citrobacterlapagei、柠檬酸杆菌LAR-1、Citrobacterludwigii、柠檬酸杆菌MEB5、柠檬酸杆菌MS36、Citrobactermurliniae、柠檬酸杆菌nlaezlc269、柠檬酸杆菌P014、柠檬酸杆菌P042bN、柠檬酸杆菌P046a、柠檬酸杆菌P073、柠檬酸杆菌SR3、柠檬酸杆菌T1、柠檬酸杆菌tnt4、柠檬酸杆菌tnt5、Citrobactertrout、柠檬酸杆菌TSA-1、柠檬酸杆菌属、魏氏柠檬酸杆菌(Citrobacterwerkmanii)、Cloacibacillus、Cloacibacillusadv66、Cloacibacillusnlaezlp702、CloacibacillusNML05A017、Cloacibacillus、Cloacibacterium、Cloacibacterium、Collinsella、CollinsellaA-1、Collinsellaaerofaciens、CollinsellaAUH-Julong21、Collinsella细菌、CollinsellaCCUG、Collinsella、丛毛单胞菌属(Comamonas)、Comamonasstraminea、***丛毛单胞菌(Comamonastestosteroni)、Conexibacter、Conexibacter、粪芽孢菌属(Coprobacillus)、粪芽孢菌属细菌、Coprobacilluscateniformis、粪芽孢菌TM-40、粪芽孢菌属、粪球菌属(Coprococcus)、粪球菌14505、粪球菌属细菌、尖锐粪球菌(Coprococcuscatus)、伴生粪球菌(Coprococcuscomes)、规则粪球菌(Coprococcuseutactus)、Coprococcusnexile、粪球菌属、Coraliomargarita、Coraliomargaritafucoidanolyticus、Coraliomargaritamarisflavi、Coraliomargarita、棒杆菌属(Corynebacterium)、无枝菌酸棒杆菌(Corynebacteriumamycolatum)、Corynebacteriumdurum、考克斯氏体属(Coxiella)、考克斯氏体属、阪崎肠杆菌(Cronobacter)、Cronobacterdublinensis、Cronobactersakazakii、Cronobacterturicensis、Cryptobacterium、Cryptobacteriumcurtum、贪铜菌属(Cupriavidus)、Cupriaviduseutropha、Dechloromonas、DechloromonasHZ、脱硫杆菌属(Desulfobacterium)、脱硫杆菌属、脱硫叶菌属(Desulfobulbus)、脱硫叶菌属、Desulfopila、DesulfopilaLa4.1、脱硫弧菌属(Desulfovibrio)、脱硫弧菌属D4、脱硫脱硫弧菌(Desulfovibriodesulfuricans)、脱硫弧菌DSM12803、脱硫弧菌富集、Desulfovibriofairfieldensis、脱硫弧菌LNB1、Desulfovibriopiger、脱硫弧菌属、戴阿利斯特杆菌属(Dialister)、戴阿利斯特杆菌属E2_20、戴阿利斯特杆菌GBA27、Dialisterinvisus、口腔戴阿利斯特杆菌(Dialisteroral)、Dialistersuccinatiphilus、戴阿利斯特杆菌属、Dorea、Doreaauhjulong64、Dorea细菌、Doreaformicigenerans、Dorealongicatena、Doreampnisolate、Dorea、Dysgonomonas、Dysgonomonasgadei、Dysgonomonas、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、迟钝爱德华氏菌(Edwardsiellatarda)、Eggerthella、EggerthellaE1、Eggerthellalenta、EggerthellaMLG043、EggerthellaMVA1、EggerthellaS6-C1、EggerthellaSDG-2、Eggerthellasinensis、Eggerthellastr、Eggerthella、水栖菌属(Enhydrobacter)、水栖菌属、肠杆菌属(Enterobacter)、肠杆菌1050、肠杆菌1122、肠杆菌77000、肠杆菌82353、肠杆菌9C、肠杆菌A5C、Enterobacteradecarboxylata、产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)、成团肠杆菌(Enterobacteragglomerans)、EnterobacterAJAR-A2、河生肠杆菌(Enterobacteramnigenus)、阿氏肠杆菌(Enterobacterasburiae)、肠杆菌B1(2012)、肠杆菌B363、肠杆菌B509、肠杆菌属细菌、肠杆菌Badong3、肠杆菌BEC441、肠杆菌C8、生癌肠杆菌(Enterobactercancerogenus)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、肠杆菌CO、肠杆菌core2、Enterobactercowanii、肠杆菌dc6、肠杆菌DRSBII、肠杆菌富集、肠杆菌FL13-2-1、肠杆菌GIST-NKst10、肠杆菌GIST-NKst9、肠杆菌GJ1-11、肠杆菌gx-148、霍氏肠杆菌(Enterobacterhormaechei)、肠杆菌I-Bh20-21、肠杆菌ICB113、Enterobacterkobei、肠杆菌KW14、肠杆菌l12、Enterobacterludwigii、肠杆菌M10_1B、肠杆菌M1R3、Enterobactermarine、肠杆菌NCCP-167、Enterobacterof、Enterobacteroryzae、Enterobacteroxytoca、肠杆菌P101、肠杆菌S11、肠杆菌SEL2、肠杆菌SPh、肠杆菌SSASP5、Enterobacterterrigena、肠杆菌TNT3、肠杆菌TP2MC、肠杆菌TS4、肠杆菌TSSAS2-48、肠杆菌属、肠杆菌ZYXCA1、肠球菌属(Enterococcus)、肠球菌020824/02-A、肠球菌1275b、肠球菌16C、肠球菌48、肠球菌6114、肠球菌ABRIINW-H61、Enterococcusasini、鸟肠球菌(Enterococcusavium)、Enterococcusazikeevi、肠球菌属细菌、肠球菌BBDP57、肠球菌BPH34、肠球菌Bt、Enterococcuscanis、铅黄肠球菌(Enterococcuscasseliflavus)、肠球菌CmNA2、肠球菌Da-20、Enterococcusdevriesei、殊异肠球菌(Enterococcusdispar)、肠球菌DJF_O30、肠球菌DMB4、耐久肠球菌(Enterococcusdurans)、肠球菌富集、肠球菌F81、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcusfaecium)、肠球菌fcc9、Enterococcusfecal、黄色肠球菌(Enterococcusflavescens)、Enterococcusfluvialis、肠球菌FR-3、肠球菌FUA3374、鹑鸡肠球菌(Enterococcusgallinarum)、肠球菌GHAPRB1、肠球菌GSC-2、肠球菌GYPB01、Enterococcushermanniensis、小肠肠球菌(Enterococcushirae)、乳酸肠球菌(Enterococcuslactis)、病臭肠球菌(Enterococcusmalodoratus)、Enterococcusmanure、Enterococcusmarine、肠球菌MNC1、Enterococcusmoraviensis、肠球菌MS2、蒙氏肠球菌(Enterococcusmundtii)、肠球菌NAB15、肠球菌NBRC、肠球菌nlaezlc434、肠球菌nlaezlg106、肠球菌nlaezlg87、肠球菌nlaezlh339、肠球菌nlaezlh375、肠球菌nlaezlh381、肠球菌nlaezlh383、肠球菌nlaezlh405、肠球菌nlaezlp116、肠球菌nlaezlp148、肠球菌nlaezlp401、肠球菌nlaezlp650、类鸟肠球菌(pseudoavium)、肠球菌R-25205、棉子糖肠球菌(Enterococcusraffinosus)、Enterococcusrottae、肠球菌RU07、解糖肠球菌(Enterococcussaccharolyticus)、Enterococcussaccharominimus、Enterococcussanguinicola、肠球菌SCA16、肠球菌SCA2、肠球菌SE138、肠球菌SF-1、肠球菌sulfureus、肠球菌SV6、肠球菌te1a、肠球菌te32a、肠球菌te42a、肠球菌te45r、肠球菌te49a、肠球菌te51a、肠球菌te58r、肠球菌te59r、肠球菌te61r、肠球菌te93r、肠球菌te95a、肠球菌属、Enterorhabdus、Enterorhabduscaecimuris、Enterorhabdus、欧文氏菌属(Erwinia)、Erwiniaagglomerans、Erwiniaenterica、大黄欧文氏菌(Erwiniarhapontici)、Erwiniatasmaniensis、欧文氏菌属、Erysipelotrichaceae_incertae_sedis、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisaff、Erysipelotrichaceae_incertae_sedis细菌、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisbiforme、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisC-1、Erysipelotrichaceae_incertae_sediscylindroides、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisGK12、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisinnocuum、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlc332、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlc340、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlg420、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlg425、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlg440、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlg463、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh340、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh354、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh379、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh380、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh385、Erysipelotrichaceae_incertae_sedisnlaezlh410、Erysipelotrichaceae_incertae_sedistortuosum、Erysipelotrichaceae_incertae_sedis、埃希氏菌/志贺氏菌(Escherichia/Shigella)、埃希氏菌/志贺氏菌29(2010)、埃希氏菌/志贺氏菌4091、埃希氏菌/志贺氏菌4104、埃希氏菌/志贺氏菌8gw18、埃希氏菌/志贺氏菌A94、埃希氏菌/Shigellaalbertii、埃希氏菌/志贺氏菌B-1012、埃希氏菌/志贺氏菌B4、埃希氏菌/志贺氏菌属细菌、埃希氏菌/志贺氏菌BBDP15、埃希氏菌/志贺氏菌BBDP80、埃希氏菌/鲍氏志贺氏菌、埃希氏菌/Shigellacarotovorum、埃希氏菌/志贺氏菌CERAR、埃希氏菌/大肠志贺氏菌、埃希氏菌/志贺氏菌DBC-1、埃希氏菌/志贺氏菌dc262011、埃希氏菌/痢疾志贺氏菌、埃希氏菌/志贺氏菌富集、埃希氏菌/志贺氏菌埃希氏菌、埃希氏菌/Shigellafecal、埃希氏菌/Shigellafergusonii、埃希氏菌/弗氏志贺氏菌、埃希氏菌/志贺氏菌GDR05、埃希氏菌/志贺氏菌GDR07、埃希氏菌/志贺氏菌H7、埃希氏菌/Shigellamarine、埃希氏菌/志贺氏菌ML2-46、埃希氏菌/Shigellampnisolate、埃希氏菌/志贺氏菌NA、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlg330、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlg400、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlg441、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlg506、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh204、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh208、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh209、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh213、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh214、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh4、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh435、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlh81、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp126、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp198、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp21、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp235、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp237、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp239、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp25、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp252、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp275、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp280、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp51、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp53、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp669、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp676、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp717、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp731、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp826、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp877、埃希氏菌/志贺氏菌nlaezlp884、埃希氏菌/志贺氏菌NMU-ST2、埃希氏菌/志贺氏菌oc182011、埃希氏菌/志贺氏菌of、埃希氏菌/Shigellaproteobacterium、埃希氏菌/志贺氏菌Q1、埃希氏菌/Shigellasakazakii、埃希氏菌/志贺氏菌SF6、埃希氏菌/志贺氏菌sm1719、埃希氏菌/志贺氏菌SOD-7317、埃希氏菌/索氏志贺氏菌(Shigellasonnei)、埃希氏菌/志贺氏菌SW86、埃希氏菌/志贺氏菌、埃希氏菌/Shigellavulneris、Ethanoligenens、Ethanoligenensharbinense、Ethanoligenens、真杆菌属(Eubacterium)、真杆菌ARC-2、卡氏真杆菌(Eubacteriumcallanderi)、真杆菌E-1、真杆菌G3(2011)、Eubacteriuminfirmum、粘液真杆菌(Eubacteriumlimosum)、Eubacteriummethylotrophicum、真杆菌nlaezlp439、真杆菌nlaezlp457、真杆菌nlaezlp458、真杆菌nlaezlp469、真杆菌nlaezlp474、口服真杆菌、Eubacteriumsaphenum、Eubacteriumsulci、真杆菌属、真杆菌WAL、眼虫目(Euglenida)、Euglenidalonga、Faecalibacterium、Faecalibacterium细菌、Faecalibacteriumcanine、FaecalibacteriumDJF_VR20、Faecalibacteriumic1379、Faecalibacteriumprausnitzii、Faecalibacterium、Filibacter、Filibacterglobispora、黄杆菌属(Flavobacterium)、黄杆菌SSL03、黄杆菌属、Flavonifractor、FlavonifractorAUH-JLC235、Flavonifractor富集、Flavonifractornlaezlc354、Flavonifractororbiscindens、Flavonifractorplautii、Flavonifractor、弗朗西丝氏菌属(Francisella)、Francisellapiscicida、梭杆菌属(Fusobacterium)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum)、梭杆菌属、加德纳氏菌属(Gardnerella)、加德纳氏菌属、***加德纳氏菌(Gardnerellavaginalis)、Gemmiger、GemmigerDJF_VR33k2、Gemmigerformicilis、Gemmiger、地杆菌属(Geobacter)、地杆菌属、Gordonibacter、Gordonibacter细菌、Gordonibacterintestinal、Gordonibacterpamelaeae、Gordonibacter、Gp2、Gp2、Gp21、Gp21、Gp4、Gp4、Gp6、Gp6、颗粒链菌属(Granulicatella)、毗邻颗粒链菌(Granulicatellaadiacens)、颗粒链菌富集、口腔颗粒链菌(Granulicatellaoral)、Granulicatellaparaadiacens、颗粒链菌属、嗜血菌属(Haemophilus)、嗜血菌属、哈夫尼菌属(Hafnia)、哈夫尼菌3-12(2010)、蜂房哈夫尼菌(Hafniaalvei)、哈夫尼菌CC16、Hafniaproteus、哈夫尼菌属、Haliea、Haliea、Hallella、Hallellaseregens、Hallella、草螺菌属(Herbaspirillum)、草螺菌022S4-11、织片草螺菌(Herbaspirillumseropedicae)、Hespellia、Hespelliaporcina、Hespelliastercorisuis、Hespellia、霍尔德曼氏菌属(Holdemania)、霍尔德曼氏菌AP2、Holdemaniafiliformis、霍尔德曼氏菌属、Howardella、Howardella、Howardellaureilytica、Hydrogenoanaerobacterium、Hydrogenoanaerobacteriumsaccharovorans、产氢噬胞菌属(Hydrogenophaga)、产氢噬胞菌属细菌、Ilumatobacter、Ilumatobacter、紫色杆菌属(Janthinobacterium)、紫色杆菌C30An7、紫色杆菌属、Jeotgalicoccus、Jeotgalicoccus、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、产气克雷伯氏菌(Klebsiellaaerogenes)、克雷伯氏菌属细菌、克雷伯氏菌E1L1、克雷伯氏菌EB2-THQ、克雷伯氏菌富集、克雷伯氏菌F83、克雷伯氏菌G1-6、克雷伯氏菌gg160e、肉芽肿克雷伯氏菌(Klebsiellagranulomatis)、克雷伯氏菌HaNA20、克雷伯氏菌HF2、克雷伯氏菌ii_3_chl_1、克雷伯氏菌KALAICIBA17、克雷伯氏菌kpu、克雷伯氏菌M3、克雷伯氏菌MB45、Klebsiellamilletis、克雷伯氏菌NCCP-138、克雷伯氏菌ok1_1_9_S16、克雷伯氏菌ok1_1_9_S54、植生克雷伯氏菌(Klebsiellaplanticola)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)、Klebsiellapoinarii、克雷伯氏菌PSB26、克雷伯氏菌RS、克雷伯氏菌Se14、克雷伯氏菌SRC_DSD12、克雷伯氏菌td153s、克雷伯氏菌TG-1、克雷伯氏菌TPS5、克雷伯氏菌属、变栖克雷伯氏菌(Klebsiellavariicola)、克雷伯氏菌WB-2、克雷伯氏菌Y9、Klebsiellazlmy、克吕沃尔氏菌属(Kluyvera)、克吕沃尔氏菌An5-1、栖冷克吕沃尔氏菌(Kluyveracryocrescens)、克吕沃尔氏菌属、库克菌属(Kocuria)、库克菌2216.35.31、库特氏菌属(Kurthia)、库特氏菌属、Lachnobacterium、LachnobacteriumC12b、Lachnobacterium、Lachnospiracea_incertae_sedis、Lachnospiracea_incertae_sedis细菌、Lachnospiracea_incertae_sediscontortum、Lachnospiracea_incertae_sedisEg2、Lachnospiracea_incertae_sediseligens、Lachnospiracea_incertae_sedisethanolgignens、Lachnospiracea_incertae_sedisgalacturonicus、Lachnospiracea_incertae_sedisgnavus、Lachnospiracea_incertae_sedishallii、Lachnospiracea_incertae_sedishydrogenotrophica、Lachnospiracea_incertae_sedisID5、Lachnospiracea_incertae_sedisintestinal、Lachnospiracea_incertae_sedismpnisolate、Lachnospiracea_incertae_sedispectinoschiza、Lachnospiracea_incertae_sedisramulus、Lachnospiracea_incertae_sedisrectale、Lachnospiracea_incertae_sedisRLB1、Lachnospiracea_incertae_sedisrumen、Lachnospiracea_incertae_sedisSY8519、Lachnospiracea_incertae_sedistorques、Lachnospiracea_incertae_sedis、Lachnospiracea_incertae_sedisuniforme、Lachnospiracea_incertae_sedisventriosum、Lachnospiracea_incertae_sedisxylanophilum、Lachnospiracea_incertae_sedisye62、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳杆菌5-1-2、乳杆菌66c、嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、Lactobacillusarizonensis、乳杆菌B5406、短乳杆菌(Lactobacillusbrevis)、干酪乳杆菌(Lactobacilluscasei)、卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)、弯曲乳杆菌(Lactobacilluscurvatus)、德氏乳杆菌(Lactobacillusdelbrueckii)、发酵乳杆菌(Lactobacillusfermentum)、加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、瑞士乳杆菌(Lactobacillushelveticus)、Lactobacillushominis、乳杆菌ID9203、乳杆菌IDSAc、肠乳杆菌(Lactobacillusintestinal)、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)、德氏乳杆菌(Lactobacilluslactis)、Lactobacillusmanihotivorans、粘膜乳杆菌(Lactobacillusmucosae)、乳杆菌NA、口乳杆菌(Lactobacillusoris)、乳杆菌P23、乳杆菌P8、类干酪乳杆菌(Lactobacillusparacasei)、类植物乳杆菌(Lactobacillusparaplantarum)、戊糖乳杆菌(Lactobacilluspentosus)、植物乳杆菌(Lactobacillusplantarum)、桥乳杆菌(Lactobacilluspontis)、Lactobacillusrennanqilfy10、Lactobacillusrennanqilfy14、Lactobacillusrennanqilyf9、路氏乳杆菌(Lactobacillusreuteri)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillusrhamnosus)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、Lactobacillussanfranciscensis、三得利乳杆菌(Lactobacillussuntoryeus)、乳杆菌T3R1C1、乳杆菌属、***乳杆菌(Lactobacillusvaginalis)、玉米乳杆菌(Lactobacilluszeae)、乳球菌属(Lactococcus)、乳球菌56、乳球菌CR-317S、乳球菌CW-1、乳球菌D8、乳球菌Da-18、乳球菌DAP39、Lactococcusdelbrueckii、乳球菌F116、Lactococcusfujiensis、乳球菌G22、格氏乳球菌(Lactococcusgarvieae)、乳酸乳球菌(Lactococcuslactis)、Lactococcusmanure、乳球菌RT5、乳球菌SXVIII1(2011)、乳球菌TP2MJ、乳球菌TP2ML、乳球菌TP2MN、乳球菌U5-1、乳球菌属、Lactonifactor、Lactonifactor细菌、Lactonifactorlongoviformis、Lactonifactornlaezlc533、Lactonifactor、勒克氏菌属(Leclercia)、勒克氏菌属、Lentisphaera、Lentisphaera、明串珠菌属(Leuconostoc)、肉色明串珠菌(Leuconostoccarnosum)、柠檬明串珠菌(Leuconostoccitreum)、Leuconostocgarlicum、Leuconostocgasicomitatum、硬明串珠菌(Leuconostocgelidum)、Leuconostocinhae、乳明串珠菌(Leuconostoclactis)、明串珠菌MEBE2、肠膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)、假肠膜明串珠菌(Leuconostocpseudomesenteroides)、明串珠菌属、Limnobacter、Limnobacterspf3、Luteolibacter、Luteolibacter细菌、Lutispora、Lutispora、Marinifilum、Marinifilum、海杆菌属(Marinobacter)、Marinobacterarcticus、Mariprofundus、Mariprofundus、Marvinbryantia、Marvinbryantia、巨单胞菌属(Megamonas)、巨单胞菌属、巨球形菌属(Megasphaera)、巨球形菌属、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、Melissococcusfaecalis、甲烷杆菌属(Methanobacterium)、Methanobacteriumsubterraneum、甲烷短杆菌属(Methanobrevibacter)、嗜树木甲烷短杆菌(Methanobrevibacterarboriphilus)、Methanobrevibactermillerae、Methanobrevibacterolleyae、Methanobrevibacteroralis、甲烷短杆菌SM9、史氏甲烷短杆菌(Methanobrevibactersmithii)、甲烷短杆菌属、甲烷球形菌属(Methanosphaera)、斯氏甲烷球形菌(Methanosphaerastadtmanae)、甲烷球形菌属、甲基杆菌属(Methylobacterium)、Methylobacteriumadhaesivum、甲基杆菌属细菌、甲基杆菌iEII3、甲基杆菌MP3、Methylobacteriumoryzae、甲基杆菌PB132、甲基杆菌PB20、甲基杆菌PB280、甲基杆菌PDD-23b-14、耐辐射甲基杆菌(Methylobacteriumradiotolerans)、甲基杆菌SKJH-1、甲基杆菌属、光岗菌属(Mitsuokella)、Mitsuokellajalaludinii、光岗菌属、摩根氏菌属(Morganella)、摩氏摩根氏菌(Morganellamorganii)、摩根氏菌属、嗜冷菌属(Moritella)、嗜冷菌2D2、Moryella、Moryellaindoligenes、Moryellanaviforme、Moryella、分枝杆菌属(Mycobacterium)、结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)、分枝杆菌属、Negativicoccus、Negativicoccus、亚硝化单胞菌属(Nitrosomonas)、Nitrosomonaseutropha、Novosphingobium、Novosphingobium、Odoribacter、Odoribacterlaneus、Odoribactersplanchnicus、Odoribacter、Olsenella、Olsenella1832、OlsenellaF0206、Olsenella、Orbus、Orbusgilliamella、Oribacterium、Oribacterium、Oscillibacter、Oscillibacter细菌、Oscillibacter富集、Oscillibacter、Owenweeksia、Owenweeksia、草酸杆菌属(Oxalobacter)、产甲酸草酸杆菌(Oxalobacterformigenes)、草酸杆菌属、Paludibacter、Paludibacter、泛菌属(Pantoea)、成团泛菌(Pantoeaagglomerans)、Pantoeaeucalypti、泛菌属、Papillibacter、Papillibactercinnamivorans、Papillibacter、Parabacteroides、ParabacteroidesASF519、ParabacteroidesCR-34、Parabacteroidesdistasonis、ParabacteroidesDJF_B084、ParabacteroidesDJF_B086、ParabacteroidesdnLKV8、Parabacteroides富集、Parabacteroidesfecal、Parabacteroidesgoldsteinii、Parabacteroidesgordonii、Parabacteroidesjohnsonii、Parabacteroidesmerdae、Parabacteroidesmpnisolate、Parabacteroidesnlaezlp340、Parabacteroides、Paraeggerthella、Paraeggerthellahongkongensis、Paraeggerthellanlaezlp797、Paraeggerthellanlaezlp896、Paraprevotella、Paraprevotellaclara、Paraprevotella、Paraprevotellaxylaniphila、Parasutterella、Parasutterellaexcrementihominis、Parasutterella、果胶杆菌属(Pectobacterium)、胡萝卜软腐果胶杆菌(Pectobacteriumcarotovorum)、Pectobacteriumwasabiae、片球菌属(Pediococcus)、片球菌te2r、片球菌属、土地杆菌属(Pedobacter)、土地杆菌属b3N1b-b5、Pedobacterdaechungensis、土地杆菌属、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、厌氧消化链球菌(Peptostreptococcusanaerobius)、Peptostreptococcusstomatis、消化链球菌属、考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)、Phascolarctobacteriumfaecium、考拉杆菌属、发光杆菌属(Photobacterium)、发光杆菌属MIE、Pilibacter、Pilibacter、浮霉状菌属(Planctomyces)、浮霉状菌属、动球菌科(Planococcaceae)_incertae_sedis、动球菌科_incertae_sedis、Planomicrobium、Planomicrobium、邻单胞菌属(Plesiomonas)、邻单胞菌属、产卟啉杆菌属(Porphyrobacter)、产卟啉杆菌KK348、红棕色单胞菌属(Porphyromonas)、不解糖红棕色单胞菌(Porphyromonasasaccharolytica)、Porphyromonasbennonis、Porphyromonascanine、Porphyromonassomerae、红棕色单胞菌属、普雷沃氏菌属(Prevotella)、普雷沃氏菌属细菌、普雷沃氏菌BI-42、二路普雷沃氏菌(Prevotellabivia)、口颊普雷沃氏菌(Prevotellabuccalis)、人体普雷沃氏菌(Prevotellacopri)、普雷沃氏菌DJF_B112、Prevotellampnisolate、口腔普雷沃氏菌(Prevotellaoral)、普雷沃氏菌属、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、疮疱丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、费氏丙酸杆菌(Propionibacteriumfreudenreichii)、丙酸杆菌LG、丙酸杆菌属、Proteiniborus、Proteiniborus、Proteiniphilum、Proteiniphilum、变形菌属(Proteus)、变形菌HS7514、普罗威登斯菌属(Providencia)、普罗威登斯菌属、假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)、假丁酸弧菌属细菌、Pseudobutyrivibriofibrisolvens、Pseudobutyrivibrioruminis、假丁酸弧菌属、Pseudochrobactrum、Pseudochrobactrum、Pseudoflavonifractor、Pseudoflavonifractorasf500、Pseudoflavonifractor细菌、Pseudoflavonifractorcapillosus、PseudoflavonifractorNML、Pseudoflavonifractor、假单胞菌属(Pseudomonas)、假单胞菌1043、假单胞菌10569、假单胞菌127(39-zx)、假单胞菌12A_19、假单胞菌145(38zx)、假单胞菌22010、假单胞菌32010、假单胞菌34t20、假单胞菌3C_10、假单胞菌4-5(2010)、假单胞菌4-9(2010)、假单胞菌6-13.J、假单胞菌63596、假单胞菌82010、假单胞菌a001-142L、假单胞菌a101-18-2、假单胞菌a111-5、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、伞菌假单胞菌(Pseudomonasagarici)、Pseudomonasamsp1、假单胞菌AU2390、假单胞菌AZ18R1、Pseudomonasazotoformans、假单胞菌B122、假单胞菌B65(2012)、假单胞菌属细菌、假单胞菌BJSX、假单胞菌BLH-8D5、假单胞菌BWDY-29、假单胞菌CA18、假单胞菌Cantas12、假单胞菌CB11、假单胞菌CBZ-4、Pseudomonascedrina、假单胞菌CGMCC、假单胞菌CL16、假单胞菌CNE、皱纹假单胞菌(Pseudomonascorrugata)、Pseudomonascuatrocienegasensis、假单胞菌CYEB-7、假单胞菌D5、假单胞菌DAP37、假单胞菌DB48、Pseudomonasdeceptionensis、假单胞菌Den-05、假单胞菌DF7EH1、假单胞菌DhA-91、假单胞菌DVS14a、假单胞菌DYJK4-9、假单胞菌DZQ5、假单胞菌E11_ICE19B、假单胞菌E2.2、假单胞菌e2-CDC-TB4D2、假单胞菌EM189、假单胞菌富集、Pseudomonasextremorientalis、假单胞菌FAIR/BE/F/GH37、假单胞菌FAIR/BE/F/GH39、假单胞菌FAIR/BE/F/GH94、假单胞菌FLM05-3、荧光假单胞菌(Pseudomonasfluorescens)、莓实假单胞菌(Pseudomonasfragi)、假单胞菌'FSL、假单胞菌G1013、Pseudomonasgingeri、假单胞菌HC2-2、假单胞菌HC2-4、假单胞菌HC2-5、假单胞菌HC4-8、假单胞菌HC6-6、假单胞菌Hg4-06、假单胞菌HLB8-2、假单胞菌HLS12-1、假单胞菌HSF20-13、假单胞菌HW08、假单胞菌II-44、假单胞菌IpA-92、假单胞菌IV、假单胞菌JCM、Pseudomonasjessenii、假单胞菌JSPB5、假单胞菌K3R3.1A、假单胞菌KB40、假单胞菌KB42、假单胞菌KB44、假单胞菌KB63、假单胞菌KB73、假单胞菌KK-21-4、假单胞菌KOPRI、假单胞菌L1R3.5、假单胞菌LAB-27、假单胞菌LAB-44、假单胞菌Lc10-2、Pseudomonaslibanensis、假单胞菌Ln5C.7、假单胞菌LS197、隆德假单胞菌(Pseudomonaslundensis)、边缘假单胞菌(Pseudomonasmarginalis)、假单胞菌MFY143、假单胞菌MFY146、假单胞菌MY1404、假单胞菌MY1412、假单胞菌MY1416、假单胞菌MY1420、假单胞菌N14zhy、假单胞菌NBRC、假单胞菌NCCP-506、假单胞菌NFU20-14、假单胞菌NJ-22、假单胞菌NJ-24、假单胞菌Nj-3、假单胞菌Nj-55、假单胞菌Nj-56、假单胞菌Nj-59、假单胞菌Nj-60、假单胞菌Nj-62、假单胞菌Nj-70、假单胞菌NP41、假单胞菌OCW4、假单胞菌OW3-15-3-2、假单胞菌P1(2010)、假单胞菌P2(2010)、假单胞菌P3(2010)、假单胞菌P4(2010)、假单胞菌PD、假单胞菌PF1B4、假单胞菌PF2M10、假单胞菌PILH1、Pseudomonaspoae、Pseudomonasproteobacterium、假单胞菌ps4-12、假单胞菌ps4-2、假单胞菌ps4-28、假单胞菌ps4-34、假单胞菌ps4-4、Pseudomonaspsychrophila、恶臭假单胞菌(Pseudomonasputida)、假单胞菌R-35721、假单胞菌R-37257、假单胞菌R-37265、假单胞菌R-37908、假单胞菌RBE1CD-48、假单胞菌RBE2CD-42、假单胞菌regd9、假单胞菌RKS7-3、假单胞菌S2、Pseudomonasseawater、假单胞菌SGb08、假单胞菌SGb120、假单胞菌SGb396、假单胞菌sgn、假单胞菌'Shk、施氏假单胞菌(Pseudomonasstutzeri)、丁香假单胞菌(Pseudomonassyringae)、腐臭假单胞菌(Pseudomonastaetrolens)、托拉氏假单胞菌(Pseudomonastolaasii)、Pseudomonastrivialis、假单胞菌TUT1023、假单胞菌属、假单胞菌W15Feb26、假单胞菌W15Feb4、假单胞菌W15Feb6、假单胞菌WD-3、假单胞菌WR4-13、假单胞菌WR7#2、假单胞菌Y1000、假单胞菌ZS29-8、嗜冷杆菌属(Psychrobacter)、嗜冷杆菌umb13d、嗜冷杆菌属、Pyramidobacter、Pyramidobacterpiscolens、Pyramidobacter、拉恩氏菌属(Rahnella)、水生拉恩氏菌(Rahnellaaquatilis)、Rahnellacarotovorum、拉恩氏菌GIST-WP4w1、拉恩氏菌LR113、拉恩氏菌属、拉恩氏菌Z2-S1、青枯菌属(Ralstonia)、青枯菌属细菌、青枯菌属、Raoultella、RaoultellaB19、Raoultella富集、Raoultellaplanticola、Raoultellasv6xvii、RaoultellaSZ015、Raoultella、肾杆菌属(Renibacterium)、肾杆菌G20、根瘤菌属(Rhizobium)、豌豆根瘤菌(Rhizobiumleguminosarum)、红球菌属(Rhodococcus)、红串红球菌(Rhodococcuserythropolis)、红小梨形菌属(Rhodopirellula)、红小梨形菌属、立默氏菌属(Riemerella)、鸭瘟立默氏菌(Riemerellaanatipestifer)、理研菌属(Rikenella)、理研菌属、Robinsoniella、Robinsoniellapeoriensis、Robinsoniella、Roseburia、Roseburia11SE37、Roseburia细菌、Roseburiacecicola、RoseburiaDJF_VR77、Roseburiafaecis、Roseburiafibrisolvens、Roseburiahominis、Roseburiaintestinalis、Roseburiainulinivorans、Roseburia、Roseibacillus、Roseibacillus、Rothia、Rothia、Rubritalea、Rubritalea、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、瘤胃球菌25F6、白色瘤胃球菌(Ruminococcusalbus)、瘤胃球菌属细菌、布氏瘤胃球菌(Ruminococcusbromii)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcuscallidus)、Ruminococcuschampanellensis、瘤胃球菌DJF_VR87、生黄瘤胃球菌(Ruminococcusflavefaciens)、Ruminococcusgauvreauii、酸奶瘤胃球菌(Ruminococcuslactaris)、瘤胃球菌NK3A76、瘤胃球菌属、瘤胃球菌YE71、Saccharofermentans、Saccharofermentans、盐水球菌属(Salinicoccus)、盐水球菌属、Salinimicrobium、Salinimicrobium、沙门氏菌属(Salmonella)、Salmonellaagglomerans、沙门氏菌属细菌、肠沙门氏菌(Salmonellaenterica)、Salmonellafreundii、Salmonellahermannii、副伤寒沙门氏菌(Salmonellaparatyphi)、沙门氏菌SL0604、Salmonellasubterranea、沙门氏菌属、Scardovia、Scardoviaoral、Schwartzia、Schwartzia、Sedimenticola、Sedimenticola、Sediminibacter、Sediminibacter、月形单胞菌属(Selenomonas)、Selenomonasfecal、月形单胞菌属、蛇形菌属(Serpens)、蛇形菌属、沙雷氏菌属(Serratia)、沙雷氏菌1135、沙雷氏菌136-2、沙雷氏菌5.1R、沙雷氏菌AC-CS-1B、沙雷氏菌AC-CS-B2、Serratiaaquatilis、沙雷氏菌属细菌、沙雷氏菌属BS26、Serratiacarotovorum、沙雷氏菌DAP6、沙雷氏菌富集、沙雷氏菌F2、无花果沙雷氏菌(Serratiaficaria)、居泉沙雷氏菌(Serratiafonticola)、格氏沙雷氏菌(Serratiagrimesii)、沙雷氏菌J145、沙雷氏菌JM983、液化沙雷氏菌(Serratialiquefaciens)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、普城沙雷氏菌(Serratiaplymuthica)、变形斑病沙雷氏菌(Serratiaproteamaculans)、Serratiaproteolyticus、沙雷氏菌ptz-16s、Serratiaquinivorans、沙雷氏菌SBS、沙雷氏菌SS22、Serratiatrout、沙雷氏菌UA-G004、沙雷氏菌属、SerratiaWhite、Serratiayellow、希瓦氏菌属(Shewanella)、Shewanellabaltica、希瓦氏菌属、Slackia、Slackiaintestinal、Slackiaisoflavoniconvertens、SlackiaNATTS、Slackia、Solibacillus、Solibacillus、Solobacterium、Solobacteriummoorei、Solobacterium、Spartobacteria_genera_incertae_sedis、Spartobacteria_genera_incertae_sedis、鞘脂菌属(Sphingobium)、鞘脂菌属、鞘氨醇单胞菌属(Sphingomonas)、鞘氨醇单胞菌属、Sporacetigenium、Sporacetigenium、Sporobacter、Sporobacter、Sporobacterium、Sporobacteriumolearium、葡萄球菌属(Staphylococcus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、葡萄球菌PCA17、葡萄球菌属、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、寡养单胞菌属、链球菌属(Streptococcus)、链球菌1606-02B、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、非解乳糖链球菌(Streptococcusalactolyticus)、咽峡炎链球菌(Streptococcusanginosus)、Streptococcus细菌、牛链球菌(Streptococcusbovis)、StreptococcusChDC、咽峡炎链球菌(Streptococcusconstellatus)、StreptococcusCR-314S、Streptococcuscriceti、Streptococcuscristatus、汗毛链球菌(Streptococcusdownei)、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、链球菌富集、马链球菌(Streptococcusequi)、马肠链球菌(Streptococcusequinus)、链球菌ES11、Streptococcuseubacterium、Streptococcusfecal、Streptococcusgallinaceus、Streptococcusgallolyticus、Streptococcusgastrococcus、Streptococcusgenomosp、格氏链球菌(Streptococcusgordonii)、链球菌I5、Streptococcusinfantarius、中间链球菌(Streptococcusintermedius)、链球菌Je2、链球菌JS-CD2、链球菌LRC、Streptococcusluteciae、Streptococcuslutetiensis、链球菌M09-11185、缓症链球菌(Streptococcusmitis)、变异链球菌(Streptococcusmutans)、链球菌NA、链球菌nlaezlc353、链球菌nlaezlp68、链球菌nlaezlp758、链球菌nlaezlp807、口腔链球菌(Streptococcusoral)、口腔链球菌(Streptococcusoralis)、副血链球菌(Streptococcusparasanguinis)、海豹链球菌(Streptococcusphocae)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、猪链球菌(Streptococcusporcinus)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、链球菌S16-08、唾液链球菌(Streptococcussalivarius)、血链球菌(Streptococcussanguinis)、表兄链球菌(Streptococcussobrinus)、猪链球菌(Streptococcussuis)、Streptococcussymbiont、唾液链球菌(Streptococcusthermophilus)、链球菌TW1、链球菌属、前庭链球菌(Streptococcusvestibularis)、Streptococcuswarneri、链球菌XJ-RY-3、链霉菌属(Streptomyces)、Streptomycesmalaysiensis、链霉菌MVCS6、Streptophyta、Streptophytacordifolium、Streptophytaginseng、Streptophytahirsutum、Streptophytaoleracea、Streptophytasativa、Streptophytasativum、Streptophytasativus、Streptophytatabacum、Streptophyta、Subdivision3_genera_incertae_sedis、Subdivision3_genera_incertae_sedis、Subdoligranulum、Subdoligranulum细菌、Subdoligranulumic1393、Subdoligranulumic1395、Subdoligranulum、Subdoligranulumvariabile、Succiniclasticum、Succiniclasticum、Sulfuricella、Sulfuricella、硫磺单胞菌属(Sulfurospirillum)、硫磺单胞菌属、萨特氏菌属(Sutterella)、萨特氏菌属、Sutterellawadsworthensis、互营球菌属(Syntrophococcus)、互营球菌属、共养单胞菌属(Syntrophomonas)、Syntrophomonasbryantii、共养单胞菌属、互营菌属(Syntrophus)、互营菌属、坦纳菌属(Tannerella)、坦纳菌属、塔特姆氏菌属(Tatumella)、塔特姆氏菌属、热丝菌属(Thermofilum)、热丝菌属、Thermogymnomonas、Thermogymnomonas、Thermovirga、Thermovirga、硫单胞菌属(Thiomonas)、硫单胞菌ML1-46、Thorsellia、Thorselliacarsonella、TM7_genera_incertae_sedis、TM7_genera_incertae_sedis、毛球菌属(Trichococcus)、毛球菌属、Turicibacter、Turicibactersanguinis、Turicibacter、漫游球菌属(Vagococcus)、漫游球菌bfs11-15、漫游球菌属、吸血弧菌属(Vampirovibrio)、吸血弧菌属、Varibaculum、Varibaculum、贪噬菌属(Variovorax)、贪噬菌KS2D-23、韦荣氏球菌属(Veillonella)、殊异韦荣氏球菌(Veillonelladispar)、韦荣氏球菌MSA12、韦荣氏球菌OK8、口腔韦荣氏球菌(Veillonellaoral)、小韦荣氏球菌(Veillonellaparvula)、Veillonellatobetsuensis、韦荣氏球菌属、弧菌属(Vibrio)、弧菌3C1、弧菌属、食物谷菌属(Victivallis)、食物谷菌属、Victivallisvadensis、Vitellibacter、Vitellibacter、Wandonia、Wandoniahaliotis、魏斯氏菌属(Weissella)、Weissellacibaria、融合魏斯氏菌(Weissellaconfusa)、Weissellaoryzae、魏斯氏菌属、耶尔森氏菌属(Yersinia)、耶尔森氏菌9gw38、耶尔森氏菌A125、阿氏耶尔森氏菌(Yersiniaaldovae)、Yersiniaaleksiciae、耶尔森氏菌b702011、耶尔森氏菌属细菌、伯氏耶尔森氏菌(Yersiniabercovieri)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)、Yersiniaentomophaga、弗氏耶尔森氏菌(Yersiniafrederiksenii)、中间耶尔森氏菌(Yersiniaintermedia)、克氏耶尔森氏菌(Yersiniakristensenii)、耶尔森氏菌MAC、Yersiniamassiliensis、莫氏耶尔森氏菌(Yersiniamollaretii)、Yersinianurmii、Yersiniapekkanenii、鼠疫耶尔森氏菌(Yersiniapestis)、假结核耶尔森氏菌(Yersiniapseudotuberculosis)、罗氏耶尔森氏菌(Yersiniarohdei)、鲁氏耶尔森氏菌(Yersiniaruckeri)、耶尔森氏菌s10fe31、耶尔森氏菌s17fe31、耶尔森氏菌s4fe31、耶尔森氏菌属、耶尔森氏菌YEM17B。
准确度和灵敏度
本文提供的方法可提供样品中的一种或多种微生物的属、种或亚株水平的菌株分类，其准确度大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％。本文提供的方法可提供样品中的一种或多种微生物的属、种或亚株水平的菌株定量，其准确度大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％。
在一些应用中，与参考谱类似的来自患者的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。在一些应用中，与参考谱不同的来自患者的微生物组谱指示以下一种或多种的可能性增加：不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应和被推荐用于疾病处置的治疗。
本文提供的方法可提供受试者的健康状况，其特异性大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％ROC。本文提供的方法可提供受试者的健康状况，其灵敏度大于1％、20％、30％、40％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％、99.2％、99.5％、99.7％或99.9％ROC。
基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，由本公开内容提供的针对本文提供的疾病的诊断方法可具有70％或更大的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不大于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物的测量，这样的诊断方法可具有大于70％的灵敏度和大于70％的特异性中的至少一个。
基于对生物样品中15种或更少的微生物的测量，由本公开内容提供的受试者的微生物谱可具有70％或更大的准确度。基于对不多于2种微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物、40种或更少的微生物、45种或更少的微生物、50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物或100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物的测量，这样的谱分析方法可具有至少大于70％的准确度。
III.计算机***
本公开内容提供了用于实施本文所述的任何方法的计算机***。计算机***可用于实施一个或多个步骤，包括样品采集，样品处理，检测，定量一种或多种微生物，生成谱数据，将所述数据与参考进行比较，生成受试者特定的微生物组谱，将该受试者特定的谱与参考谱进行比较，接收病史，接收病历，接收并存储通过本文所述的一种或多种方法获得的数据，分析所述数据，生成报告以及向接收者报告结果。
例如，本文提供了用于检测微生物的存在与否的计算机***。本文还提供了用于检测细菌、真菌、古菌或构成并维持微生物组的其他元件的存在与否的计算机***。
本文所述的计算机***可包括用于执行本文所述的任何算法的计算机可执行代码。本文所述的计算机***可包括用于执行如本文所述的任何算法和如本文所述使用数据库的计算机可执行代码。
图1显示了适合于实施本文所述方法的示例性计算机***100。***100包括被编程为实施本文所述的示例性方法的中央计算机服务器101。服务器101包括中央处理器(CPU，也称为“处理器”)105，其可以是单核处理器、多核处理器或用于并行处理的多个处理器。服务器101还包括存储器110(例如，随机存取存储器、只读存储器、闪存)；电子存储单元115(例如，硬盘)；用于与一个或多个其他***通信的通信接口120(例如，网络适配器)；和***设备125，其可包括高速缓冲存储器、其他存储器、数据存储和/或电子显示适配器。存储器110、存储单元115、接口120和***设备125通过通信总线(实线)如母板与处理器105进行通信。存储单元115可以是用于存储数据的数据存储单元。服务器101在通信接口120的帮助下可操作地耦合至计算机网络(“网络”)130。网络130可以是因特网、内联网和/或外联网、与因特网进行通信的内联网和/或外联网、电信或数据网络。在一些情况下，网络130在服务器101的帮助下可实现对等网络，其可使得耦合至服务器101的设备起到客户或服务器的作用。
存储单元115可存储文件，如受试者报告和/或与看护者的通信、测序数据、关于个体的数据或与本发明相关的任何方面的数据。
服务器可通过网络130与一个或多个远程计算机***进行通信。所述一个或多个远程计算机***可以是，例如，个人计算机、膝上型计算机、平板计算机、电话、智能电话或个人数字助理。
在一些应用中，计算机***100包括单个服务器101。在其他情况下，该***包括通过内联网、外联网和/或因特网彼此通信的多个服务器。
服务器101可适配为存储如本文提供的测量数据或数据库、来自受试者的患者信息，例如，多态性、突变、病史、家族史、人口统计数据和/或其他与特定应用潜在相关的临床或个人信息。这样的信息可以存储在存储单元115或服务器101上，并且这样的数据可以通过网络进行传输。
如本文所述的方法可通过存储在服务器101的电子存储位置上，例如，在存储器110或电子存储单元115上的机器(或计算机处理器)可执行代码(或软件)的方式来实现。在使用期间，该代码可由处理器105来执行。在一些情况下，该代码可从存储单元115中检索到并存储在存储器110上，以备处理器105访问。在一些情况下，可排除电子存储单元115，并将机器可执行指令存储在存储器110上。或者，可以在第二计算机***140上执行代码。
本文提供的***和方法的方面如服务器101可在编程中具体体现。该技术的各个方面可看作“产品”或“制品”，其通常为在某种类型的机器可读介质中携带或具体体现的机器(或处理器)可执行代码和/或相关数据的形式。机器可执行代码可存储在电子存储单元如存储器(例如，只读存储器、随机存取存储器、闪存)或硬盘上。“存储”类型介质可包括计算机、处理器等的任何或全部的有形存储器或其相关的模块，如各种半导体存储器、磁带驱动器、磁盘驱动器等，其可在任何时间提供非临时存储用于软件编程。全部或部分软件可不时地通过因特网或各种其他电信网络进行通信。例如，这样的通信可使软件能够从一个计算机或处理器加载至另一个，例如，从管理服务器或主机加载至应用服务器的计算机平台。因此，另一种类型的可承载软件元件的介质包括光波、电波和电磁波，如跨越本地设备之间的物理接口使用的，通过有线和光学陆上线路网络以及通过各种空中链路使用的。携带此类波的物理元件，如有线或无线链路、光学链路等，也可被认为是承载软件的介质。如本文所用的，除非局限于非临时的有形“存储”介质，诸如计算机或机器“可读介质”的术语可指参与向处理器提供指令以供执行的任何介质。
本文所述的计算机***可包括用于执行本文所述的任何算法或基于算法的方法的计算机可执行代码。在一些应用中，本文所述的算法将使用包含至少一个数据库的存储单元。
与本公开内容相关的数据可通过网络或连接进行传输以供接收者接收和/或查看。接收者可以是但不限于报告所属的受试者；或其看护者，例如，医疗保健提供者、管理者、其他医疗保健专业人员或其他看管者；执行和/或要求分析的人或实体。接收者还可以是用于存储此类报告的本地或远程***(例如，服务器或“云计算”架构的其他***)。在一个实施方案中，计算机可读介质包括适合于使用本文所述方法传输生物样品的分析结果的介质。
A.数据库
本文公开的计算机***可包括存储单元。该存储单元可被配置用于接收数据，包括从公共数据库提取数据，检测，定量以及对一种或多种微生物组进行谱分析。该微生物组谱可以是已知包含微生物组的任何生物。本文提供了此类生物的实例。
存在若干种公开的微生物(细菌、真菌和古菌)和病毒蛋白质以及本领域已知的基因组数据库。本公开内容的方法可与此类公共数据库一起使用。公共数据库的实例包括但不限于，Biocyc、EnsemblBacteria、综合微生物基因组(TheIntegratedMicrobialGenomes)、MicrobesOnline、来自基因组通道的微生物基因组(MicrobialGenomesfromGenomeChannel)、NCBI微生物基因组(MicrobialGenomesatNCBI)、RCSB蛋白质数据库、Sanger中心细菌基因组(SangerCentreBacterialGenomes)、核糖体数据库项目(RibosomalDatabaseProject)(RDP)或DOEJGI微生物基因组数据库(DOEJGIMicrobialGenomicsDatabase)。
本公开内容还提供了具有另外的或更准确的微生物信息如特定组群中的特定微生物组的组成或特定组群的微生物组参考谱的数据库。这样的数据库可包括但不限于：包括给定微生物菌株的16S核糖体亚基的另外的或更准确的序列，包括给定微生物菌株的23S核糖体亚基的另外的或更准确的序列，包括16S核糖体亚基与23S核糖体亚基之间的基因间区的另外的或更准确的序列信息，包括特定菌株的16S核糖体中的可变区的另外的或更准确的序列信息，包括特定菌株的23S核糖体亚基中的可变区的另外的或更准确的序列信息，包括在属水平上具有菌株分辨高准确度的可变区的另外的或更准确的序列信息，包括在种水平上具有菌株分辨高准确度的可变区的另外的或更准确的序列信息，或包括在亚型水平上具有菌株分辨高准确度的可变区的另外的或更准确的序列信息。
这样的具有另外的或更准确的基因组信息的数据库可包含给定微生物菌株的16S核糖体亚基的大于500个碱基对、600个碱基对、700个碱基对、800个碱基对、900个碱基对、1000个碱基对、1100个碱基对、1200个碱基对、1300个碱基对、1400个碱基对的序列读取。这样的数据库可包含给定微生物菌株的16S或23S核糖体亚基的大于500个碱基对、600个碱基对、700个碱基对、800个碱基对、900个碱基对、1000个碱基对、1100个碱基对、1200个碱基对、1300个碱基对、1400个碱基对的序列读取。
这样的数据库可包含大于500个碱基对、600个碱基对、700个碱基对、800个碱基对、900个碱基对、1000个碱基对、1100个碱基对、1200个碱基对、1300个碱基对、1400个碱基对的序列读取，其包含给定细菌菌株的16S核糖体亚基与23S核糖体亚基之间的基因间区。
这样的数据库可包含大于500个碱基对、600个碱基对、700个碱基对、800个碱基对、900个碱基对、1000个碱基对、1100个碱基对、1200个碱基对、1300个碱基对、1400个碱基对、1500个碱基对的包含16S核糖体中的可变区的序列读取。这样的数据库可包含大于500个碱基对、600个碱基对、700个碱基对、800个碱基对、900个碱基对、1000个碱基对、1100个碱基对、1200个碱基对、1300个碱基对、1400个碱基对、1500个碱基对的序列读取，其包含16S或23S核糖体中的可变区。
这样的数据库还可包含另外的或更准确的蛋白质组信息，其可包含给定微生物菌株的16S核糖体亚基的大于500个氨基酸、600个氨基酸、700个氨基酸、800个氨基酸、900个氨基酸、1000个氨基酸、1100个氨基酸、1200个氨基酸、1300个氨基酸、1400个氨基酸的序列读取。这样的数据库可包含给定微生物菌株的16S或23S核糖体亚基的大于500个氨基酸、600个氨基酸、700个氨基酸、800个氨基酸、900个氨基酸、1000个氨基酸、1100个氨基酸、1200个氨基酸、1300个氨基酸、1400个氨基酸的序列读取。
这样的数据库可包含大于500个氨基酸、600个氨基酸、700个氨基酸、800个氨基酸、900个氨基酸、1000个氨基酸、1100个氨基酸、1200个氨基酸、1300个氨基酸、1400个氨基酸的序列读取，其包含给定细菌菌株的16S核糖体亚基与23S核糖体亚基之间的基因间区。
这样的数据库可包含大于500个氨基酸、600个氨基酸、700个氨基酸、800个氨基酸、900个氨基酸、1000个氨基酸、1100个氨基酸、1200个氨基酸、1300个氨基酸、1400个氨基酸、1500个氨基酸的序列读取，其包含16S核糖体中的可变区。
这样的数据库可包含大于500个氨基酸、600个氨基酸、700个氨基酸、800个氨基酸、900个氨基酸、1000个氨基酸、1100个氨基酸、1200个氨基酸、1300个氨基酸、1400个氨基酸、1500个氨基酸的序列读取，其包含16S或23S核糖体中的可变区。
所述数据库可位于含有允许用户访问的计算机可执行代码的中央服务器上。该用户可根据应用通过物理连接或基于云的连接而连接至中央服务器。在一些应用中，数据库的一部分和必需的可执行代码将在合适的存储介质上提供给用户。
B.计算机生成的报告
计算机***还可包括用于提供报告的计算机可执行代码，该报告传送来自受试者的微生物组谱的检测、测量或测定。测量或测定微生物组谱可包括使用如本文提供的数据库。
本文公开的计算机***可包括用于执行以下至少一项的计算机可执行代码：基于来自受试者的生物样品的测量数据生成组群普遍性的微生物组谱或受试者特定的微生物组谱，将所述组群普遍性的微生物组谱或受试者特定的微生物组谱与至少一个参考进行比较，以及确定受试者的健康状况。
在一些应用中，该计算机***可通过连接至包含计算机可执行代码的中央服务器来访问计算机可执行代码，以生成包含至少一个临床建议如受试者的疾病状态、诊断、预后、治疗建议或临床处置程序的报告，其可通过所述中央服务器由保健人员或临床医生检索到。根据所述应用，与含有计算机可执行代码的中央服务器的连接可以是物理连接或基于云的连接。
IV.试剂盒
本公开内容提供了试剂盒。本文所述的试剂盒可包含一种或多种用于通过本文提供的方法测量或检测一种或多种微生物或微生物组谱的组合物、试剂、缓冲液、组件。试剂盒还可包含用于实施本文提供的任何方法的说明。例如，说明可包括如本文提供的针对生物样品的具体样品制备步骤，以及关于测量或检测的说明。同样地，试剂盒的内含物将针对其特定的应用和样品类型而定制。
所述试剂盒还可包含使得能够通过诸如PCR、DNA/RNA阵列、蛋白质阵列、测序、质谱法、免疫组织化学、激光细胞显微切割、高含量细胞筛选、流式细胞术等应用进行检测的试剂，这些试剂适合与本文所述方法一起用于检测和确定受试者的预后、响应预测和诊断。
试剂盒还可包含用于测量或测定微生物组谱的软件包，其如本文所述可包含参考微生物组谱或其他健康相关数据。在一些应用中，试剂盒软件包包含与中央服务器的连接，以进行测量或测定，并可生成包含至少一个临床建议如例如受试者的疾病状态、诊断、预后、治疗建议或临床处置程序的报告，其可通过所述中央服务器由保健人员或临床医生检索到。
在一些应用中，试剂盒还可包含报告。该报告可以是纸质或电子报告。该报告可由与试剂盒一起提供的计算机软件(例如计算机可执行代码)或由用户上传至网站的计算机服务器生成，在所述网站上计算机服务器生成报告。
在一些应用中，试剂盒可提供在属、种、亚株水平或其组合的水平上对多于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450或500种微生物进行谱分析。
通常，试剂盒将包含包装材料。如本文所用的，术语“包装材料”可指容纳试剂盒的组件的物理结构。包装材料可维持试剂盒组件的无菌性，并可由通常用于此类目的的材料(例如，纸、波纹纤维、玻璃、塑料、箔、安瓿等)制成。根据应用，试剂盒还可包含诸如缓冲剂、防腐剂或蛋白质或核酸稳定剂等物质或对于稳定运送生物样品和试剂所必需的任何此类物质。
V.基于微生物的治疗剂和美容剂
本文提供了可作为多种治疗剂或美容剂或作为一种美容剂施用的组合物。本文提供的一种或多种微生物或其组合可用于形成用于治疗受试者的各种制剂。本公开内容提供了用于以下状况的治疗或美容制剂：IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症、抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病、药物代谢、慢性疲劳和I型糖尿病。
A.制剂
本文提供的配制可包括向治疗剂或美容剂中添加一种或多种遗传成分，以提高稳定性。本文提供的制剂可包括那些适合于经口(包括经颊和舌下)、直肠、鼻内、局部、经皮、经皮贴片、肺、***、栓剂或肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内)施用或为适合通过雾化、吸入或吹入而施用的形式的制剂。关于药物递送***的一般信息可见于Ansel等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,LippencottWilliams&Wilkins,BaltimoreMd.(1999)。
待施用的治疗或美容组合物的合适的量、治疗的数目和单位剂量将根据受试者和受试者的疾病状态而变化。负责施用的人将确定针对该受试者的合适的剂量、治疗的数目等。
在各种应用中，治疗或美容组合物可包括载体和赋形剂(包括但不限于缓冲液、碳水化合物、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)，水，油(包括石油、动物、植物或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)，盐溶液，含水的右旋糖和甘油溶液，调味剂，着色剂，防粘剂(detackifier)和其他可接受的添加剂，佐剂或粘结剂，达到近似的生理条件所需的其他药学上可接受的辅助物质，如pH缓冲剂、渗透压调节剂、乳化剂、湿润剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。
在一些应用中，治疗或美容组合物基本上不含防腐剂。在其他应用中，所述组合物可含有至少一种防腐剂。关于药物剂型的一般方法学见于Ansel等人,PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,LippencottWilliams&Wilkins,BaltimoreMd.(1999)中。将认识到，尽管可采用本领域普通技术人员已知的任何合适的载体来施用本文提供的组合物，但载体的类型将根据给药的模式而变化。可接受的载体/赋形剂的深入讨论可见于Remington'sPharmaceuticalSciences,Gennaro,AR编著,第20版,2000:WilliamsandWilkinsPA,USA中。
也可使用众所周知的技术将治疗或美容组合物封装在脂质体内。还可采用生物可降解的微球体作为本文提供的治疗或美容组合物的载体。合适的生物可降解的微球体公开在例如美国专利号4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344和5,942,252中。
所述组合物可以以脂质体或微球体或微粒的形式施用。用于制备向患者施用的脂质体和微球体的方法是本领域技术人员公知的。美国专利号4,789,734(其内容通过引用并入此处)描述了用于将生物物质封装入脂质体的方法。已知方法的综述由G.Gregoriadis，第14章，“脂质体(Liposomes)”,DrugCarriersinBiologyandMedicine,pp.2.sup.87-341(AcademicPress,1979)提供。
由聚合物或蛋白质形成的微球体是本领域技术人员公知的，并可定制用于通过胃肠道直接进入血流中。或者，可掺入该复合物(compound)，并且植入微球体或微球体的复合物(composite)以在数天至数月范围的时间段内缓慢释放。参见，例如，美国专利号4,906,474、4,925,673和3,625,214以及Jein,TIPS19:155-157(1998)，这些文献的内容通过引用并入此处。
本文提供的组合物可在合适的媒介物中配制成无菌溶液或悬浮液，这是本领域众所周知的。所述治疗或美容组合物可通过传统技术灭菌或可进行无菌过滤。所得水溶液可被包装以按照原样直接使用；或冻干，其中冻干的制剂与无菌溶液在施用前合并。合适的制剂和另外的载体在Remington“TheScienceandPracticeofPharmacy”(第20版,LippincottWilliams&Wilkins,BaltimoreMD)中描述，该文献的教导通过引用全文并入本文。
VI.适应症
如上文提到的，研究表明微生物组可能对受试者的疾病状况和临床治疗反应有影响。例如，肥胖和瘦的个体可根据微生物的特定种的差异进行分类(FutureMicrobiol.(2012)7(1):91-109)。此外，在另一实例中，向瘦的个体施用加氏乳杆菌SBT2055具有可观察到的体重减轻(Micr.Path.(2012)53(2):100-108；EurJClinNutr(2010)64:636-43)。另一方面，对于肥胖的个体，施用植物乳杆菌达到了最大的体重减轻效果(Micr.Path.(2012)53(2):100-108；EurJClinNutr(2010)64:636-43)。这些研究表明针对受试者的微生物组特别定制的治疗可以对受试者的健康状况产生有益效果，或减轻与适应症的发作相关的某些症状。
此外，在非肥胖型个体中，产生乙酸的发酵反应受到氢分压的限制，其对进一步的发酵造成热力学阻碍(Dolfing&Tiedje,54Appl.Environ.Microbiol.1871-31988；Schink,61Microbiol.Mol.Bio.Rev.262-801997)。另一方面，肥胖个体具有对氢进行氧化的产甲烷菌，它可消耗氢并因此使产生乙酸的发酵反应继续进行。肥胖个体的肠实际上独特地含有对氢进行氧化的产甲烷古菌(Zhang等人,PNAS106:2365-702009)和较高水平的普雷沃氏菌科菌(拟杆菌门(Bacteroidetesphylum))(Turnbaugh2006)，已知这些菌进行糖发酵反应以产生乙酸和氢。
可使用本公开内容的适应症包括但不限于：IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症、抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病、药物代谢、慢性疲劳和I型糖尿病。
炎性肠病(IBD)包括全部或部分消化道的慢性炎症。IBD主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。IBD可能是疼痛且令人衰弱的，并且有时导致威胁生命的并发症。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对健康状况或IBD、溃疡性结肠炎或克罗恩病的治疗方式的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗炎性肠病病状的治疗或美容制剂。
当在妊娠37周前开始子宫收缩从而打开宫颈时发生早产。早产发生得越早，发育中的婴儿的健康风险就越大。许多早产婴儿需要在新生儿重症监护室进行特殊护理。早产婴儿可能还具有长期的精神和身体障碍。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对早产的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗早产的治疗或美容制剂。
肥胖是涉及过量体脂肪的复杂病症。肥胖增加了疾病和健康问题如心脏病、糖尿病和高血压的风险。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对肥胖的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗肥胖病状的治疗或美容制剂。
周围神经病是糖尿病性神经病的最常见形式。通常脚和腿先受到影响，然后是手和手臂。周围神经病的可能的体征和症状可包括严重的脚部问题如溃疡、感染、畸形以及骨和关节疼痛。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对糖尿病性神经病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗糖尿病性神经病病状的治疗或美容制剂。
菌血症或败血症是指血液中存在细菌。菌血症的诊断通常通过血培养来确认。治疗通常需要住院和静脉注射抗生素。在不及时治疗的情况下，菌血症可能迅速进展为严重的脓毒症。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对菌血症的治疗方式或健康状况的指导的报告，该报告可包括感染的抗生素敏感性。本公开内容还提供了用于治疗菌血症的治疗或美容制剂。
痤疮是当毛囊被油和死皮细胞堵塞时发生的皮肤病状。痤疮最常出现在脸、颈、胸、背和肩膀上。根据痤疮的严重性，该病状可能引起情感抑郁并导致皮肤瘢痕。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对痤疮的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗痤疮病状的治疗或美容制剂。
婴儿腹绞痛医生和家长使用术语腹绞痛来形容过度哭闹、烦躁或易怒的婴儿。患有腹绞痛的婴儿往往每天哭闹超过三小时，每周哭闹三天持续三周或更长时间。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对婴儿腹绞痛的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗以上提到的病状的治疗或美容制剂。
II型糖尿病—曾经被称为成年型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病，是影响身体代谢葡萄糖的方式的慢性病状。患有II型糖尿病时，身体抵抗胰岛素的效果或不能产生足够的胰岛素来维持正常的葡萄糖水平。如果不进行治疗，II型糖尿病可能威胁生命。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对或II型糖尿病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗II型糖尿病的治疗或美容制剂。
艰难梭菌—常被称为“艰难梭菌(C.difficile)”或“艰难梭菌(C.diff)”，是可引起从腹泻到威胁生命的结肠炎症范围的症状的细菌。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对感染诸如艰难梭菌的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗艰难梭菌感染的治疗或美容制剂。
哮喘是气道狭窄和肿胀并产生额外的粘液的病状。这可使呼吸困难并引发咳嗽、气喘和呼吸短促。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对哮喘的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗哮喘的治疗或美容制剂。
自闭症谱系障碍是严重的神经发育障碍，其损害孩童与其他人交流和互动的能力。它还包括受限制的重复行为、兴趣和活动。自闭症谱系障碍(ASD)现在被美国精神病学协会(AmericanPsychiatricAssociation)的精神障碍诊断和统计手册(DiagnosisandStatisticalManualofMentalDisorders)(DSM-5)定义为单一障碍，它包括先前被认为是单独的障碍——孤独症、阿斯伯格综合征、儿童期***障碍(childhooddisintegrativedisorder)和未明确的广泛性发育障碍。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对自闭症谱系障碍的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗自闭症谱系障碍的治疗或美容制剂。
银屑病是改变皮肤细胞的生命周期的常见持久性长期(慢性)皮肤病状。银屑病导致细胞在皮肤表面迅速积累。额外的皮肤细胞形成厚的银色鳞屑和发痒的干燥红斑(有时疼痛)。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对银屑病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗银屑病或类似的皮肤病状的治疗或美容制剂。
当免疫***对外来物质如花粉、蜂毒或宠物毛屑起反应时发生***反应。当与变应原接触时，免疫***的反应可使皮肤、窦、气道或消化***发炎。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对***反应的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗***反应的治疗或美容制剂。
心血管疾病可影响身体的心脏、动脉和静脉。一些心血管疾病的实例包括但不限于心脏瓣膜病、冠状动脉疾病、成人先天性心脏病和先天性心脏自发性冠状动脉夹层形成、心力衰竭、心脏节律紊乱(心律失常)。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对心血管疾病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗上文提到的心血管病状的治疗或美容制剂。
癌症是指大量增殖性疾病中的任何一种，其特征在于异常细胞的发育，该异常细胞不受控地***并具有浸润和破坏正常的身体组织和器官的能力。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对癌症或其他增殖性疾病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗癌症的治疗或美容制剂。
抑郁症，也被称为重性抑郁症、重性抑郁障碍或临床抑郁症，是一种情绪障碍，它导致持续的悲伤感并失去兴趣。它可影响人如何感觉、思考和行为，并可导致各种情绪和身体问题。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对抑郁障碍的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗上文提到的抑郁症病状的治疗或美容制剂。
囊性纤维化是威胁生命的遗传性病症，它导致肺和消化***的严重损伤。囊性纤维化影响产生分泌的流体如粘液、汗和充当体内润滑剂的消化液的细胞。这些分泌的流体通常稀且滑，但在囊性纤维化中这些分泌物变得稠且粘，从而导致堵塞管、导管和通道(尤其是在肺和胰中)。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对囊性纤维化的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗囊性纤维化的治疗或美容制剂。
多发性硬化是免疫***攻击覆盖神经的保护鞘(髓磷脂)的疾病。髓磷脂损伤使大脑与身体的其余部分之间的通信中断。最终，神经自身可能恶化，这是当前为不可逆的过程。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对多发性硬化的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗多发性硬化的治疗或美容制剂。
***是泌尿***的任何部分(例如肾、输尿管、膀胱和尿道)的感染。大多数感染涉及下尿路——膀胱和尿道。局限于膀胱的感染可能是疼痛且令人烦恼的。然而，如果UTI扩散至肾则可能发生严重的后果。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对***的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗泌尿***的任何部分的感染的治疗或美容制剂。
辐射性肠病是辐射诱导的结肠和直肠到小肠的胃肠损伤。放射治疗是针对多种恶性病的肿瘤学治疗的主要手段，并且通常施用于患有胃肠(GI)癌、泌尿癌症和妇科癌症的患者的腹部和骨盆。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对辐射性肠病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗辐射诱导的损伤病状的治疗或美容制剂。
药物代谢是指药物在施用后被身体分解的速率。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对患者的药物代谢的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗药物代谢病状的治疗或美容制剂。
慢性疲劳综合征是一种以极度疲劳为特征的复杂的病症，其无法用任何潜在的医学病状来解释。这种疲劳可能随着身体或精神活动而恶化，但不随着休息而改善。慢性疲劳综合征的原因目前是未知的。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对慢性疲劳综合征的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗CFS病状的治疗或美容制剂。
I型糖尿病——曾经被称为幼年型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病，是一种慢性病状，在该病状中，胰不产生或产生很少的胰岛素——使糖(葡萄糖)进入细胞以产生能量所需的激素。有多种因素可导致I型糖尿病，包括遗传因素和暴露于某些病毒。尽管I型糖尿病通常出现在童年期或青少年期，但它也可以在成人中发生。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对I型糖尿病的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗I型糖尿病的治疗或美容制剂。
龋齿是由来自食物的糖被细菌产生的葡聚糖蔗糖酶(glucansucrase)转化为细长的粘性糖链而引起的。直接抑制该酶的尝试已经失败，因为它与淀粉酶在进化上密切相关，该淀粉酶是用来分解淀粉的酶。更有效的方法将会是降低变异链球菌(Streptococcusmutans)的比例，变异链球菌是与龋齿相关的细菌。这将使身体分解淀粉所用的有用的酶不受影响，而同时使龋齿形成的速率最小化。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对龋齿的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗龋齿病状的治疗或美容制剂。
口臭是一种牙齿病状，其中过度口臭是由个体的口中存在的微生物菌群产生的。已知最有问题的类型是革兰氏阴性菌(例如中间普雷沃菌(Prevotellaintermedia)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、齿垢密螺旋体(Treponemadenticola))。通过使用本公开内容概述的方法，最有问题的细菌以及最具保护性的细菌的菌株水平列表将使得指定的治疗/美容制剂能够治疗口臭。本公开内容的方法、组合物、***和试剂盒提供了至少一种微生物组的诊断测定，其包括给予对口臭的治疗方式或健康状况的指导的报告。本公开内容还提供了用于治疗口臭的治疗或美容制剂。
VII.实施例
实施例1：微生物分类准确度的比较
当鉴定更多的细菌菌株时，很明显仅对少数高变区进行测序并不能提供足够的区别。目前存在以共享同源高变区为特征的细菌类别。因此，对整个16S和/或23S且包括所有高变区进行测序的需要对于作出准确的分类判定是必要的。采用本公开内容的方法和本领域当前的方法进行比较模拟实验，以确定本公开内容的方法是否提供提高的微生物分类准确度。
使用16S和/或23S核糖体亚基的长读长序列覆盖度，允许每个序列读取产生清楚的细菌鉴定归属。目前的较短读长平台仅覆盖1-3个高变区(图2A)。这些较短读长平台目前以60-80％或以下的分类准确度进行。可跨越整个16S操纵子的读长将以90-99％的分类准确度进行(图2B)。图2B中所示的曲线显示了基于对较短高变区进行测序(下面的线)与对单一序列读取中的整个16S亚基进行测序(上面的线)的分类准确度。使用从核糖体数据库项目(RibosomalDatabaseProject)的数据获得的计算结果产生所述曲线。而且，即使某些较长读取测序技术有较高的错误率，仍产生显著较好的分类准确度。通过延伸，对整个核糖体RNA操纵子(包括16S区、基因间区和23S区的rRNA)进行测序将提高该方法的分类能力。
实施例2：饮食对受试者的肠微生物组和肥胖的影响(预示性实施例)
使用本文提供的方法进行实验，以确定特定的饮食方案是否能够改变受试者的肠微生物组谱。图3显示了使用本文所述方法随饮食变化而在个体的肠微生物组谱中测量并检测到的变化。当与微生物组结构的变化相比时，体重(虚线)是滞后指标。
使用图1中所示的计算机***，基于定量微生物组谱生成含有个性化饮食建议的报告，并将其提供给医疗保健专业人员。
实施例3：微生物组在菌株水平上的微生物分辨率的比较
采用本公开内容的方法进行比较模拟实验，以确定与目前本领域中使用的方法相比，本公开内容的方法是否提供在菌株水平上提高的微生物分类准确度。
以皮肤拭子的形式收集样品。简而言之，首先将无菌拭子浸入含无菌1xPBS的管中湿润；然后将拭子在感兴趣的区域擦拭10-20次；接着将拭子轻轻浸入在无菌1.5mL管中的300uL裂解缓冲液(本文所述的)中；并将拭子留在微量离心管中直至核酸提取。后续从人皮肤微生物组样品中提取DNA包括进行外切核酸酶的去除，随后在多个较高浓度下进行衔接子连接。接着，使用Ampure和BluePippen方法进行大小选择，以富集期望长度的扩增子种类。提取后，针对适当大小选择核酸样品。接着，进行PCR扩增反应以制备文库用于测序。基于指示哪些组具有最小自互补性的经验数据来选择正向引物和反向引物。最后，使用长读长测序技术对样品进行测序。
图4(A)显示了采用提供的方法针对亚硝化单胞菌属的菌株水平分辨率数据，Y轴示出了菌株分类准确度百分比。(B)显示了使用提供的方法针对葡萄球菌属的菌株水平分辨率数据，Y轴示出了菌株分类准确度百分比。图6(A)为使用目前技术的微生物组的标准分辨率，(B)为使用本文所述方法的微生物组的分辨率。
实施例4：针对痤疮的基于微生物的治疗性应用的研究(预示性实施例)
使用本文提供的方法进行实验，以确定对皮肤施用亚硝化单胞菌是否能够对患有痤疮的人产生有益效果。
使用以下步骤制备皮肤样品的样品：首先将无菌拭子浸入含无菌1xPBS的管中湿润；用足够的力度将拭子在感兴趣区域擦拭10-20次，使得过后皮肤略带粉红/红色；将拭子轻轻浸入在无菌1.5mL管中的300uL裂解缓冲液(以下所述的)中；将拭子留在微量离心管中以供运送，随后进行处理以供核酸提取和使用本文提供的方法进行长读序列分析。
图5显示了研究的预期结果。(A)显示了本公开内容的方法如何能够用于定量微生物治疗剂/美容剂随时间的成功施用。向所述组合中添加非共生菌株有助于从该部位(例如，皮肤、肠、口等)的各个微生物组的背景变异中区分出所施用的菌株。(B)显示了本公开内容中的方法如何能够用于发现稳定共生的菌株。当存在时与所用组合的寿命相关的那些菌株，将成为扩大初始组合以产生稳定性和功效提高的制剂的候选物。
实施例5：患病和健康对照受试者的关联研究(预示性实施例)
进行比较实验，以确定本公开内容的方法相对于传统的现有方法是否提供对于可区分健康与患病微生物组谱的微生物组的关联的更深入理解。
从来自人微生物组的生物样品中提取核酸。简而言之，进行外切核酸酶的去除，随后在多个较高浓度下进行衔接子连接。接着，使用Ampure和BluePippen方法进行大小选择，以富集期望长度的扩增子种类(例如全长16S为约1500bp)。针对适当大小选择样品之后，进行扩增反应以制备文库用于测序。基于指示哪些组具有最小自互补性的经验数据来选择正向引物和反向引物。最后，使用长读长测序技术对样品进行测序。
通过使用以上方法，我们期望鉴定微生物组中将会区分健康受试者与患病受试者的一组微生物。如本文提供的，以下方案可用于评估健康个体与患病个体之间的差异。可使用所述方法的疾病的实例包括IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症、抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病、药物代谢、慢性疲劳、I型糖尿病、口臭和龋齿。
图7示出了比较关联研究的预期结果。(A)显示了使用目前技术采用患病和健康对照患者的微生物组进行的关联研究的预期结果，其指示微生物组谱与疾病状态没有明显的相关性。
相比之下，图7(B)显示了使用本文所述方法采用患病和健康对照患者的微生物组进行的关联研究的预期结果，揭示了微生物组的相关性，其可区分健康对照的微生物组谱与患病受试者的微生物组谱(如图8所示)。
尽管本文中已经示出并描述了本公开内容的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案仅以示例的方式提供。本领域技术人员在不脱离本公开内容的情况下现将想到多种变化、改变和替代。应当理解，本文中所述的本公开内容的实施方案的各种替代方案可用于实施本公开内容。目的在于以下述权利要求限定本公开内容的范围，并由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同项。

Claims (38)

1.一种对微生物进行分类的方法，其包括：
获得包含在第一微生物的单一读长内的16S或23S核糖体亚基的核酸序列；和
将第一微生物的所述核酸序列与参考进行比较；以及
基于所述比较在菌株水平上鉴定第一微生物。
2.一种对受试者中的微生物组进行谱分析的方法，其包括：
从由所述受试者获得的生物样品中的至少一种微生物获得16S核糖体亚基的核酸序列；
基于获得的核酸序列分析所述生物样品中的所述至少一种微生物；以及
基于所述分析确定该微生物组的谱。
3.一种对受试者中的微生物组进行谱分析的方法，其包括：
从由所述受试者获得的生物样品中的至少一种微生物获得16S和23S核糖体亚基的核酸序列；
基于获得的序列分析所述生物样品中的所述至少一种微生物；以及
基于所述分析确定所述受试者中的微生物组的谱。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中基于对50种或更少的微生物、55种或更少的微生物、60种或更少的微生物、65种或更少的微生物、70种或更少的微生物、75种或更少的微生物、80种或更少的微生物、85种或更少的微生物、90种或更少的微生物、100种或更少的微生物、200种或更少的微生物、300种或更少的微生物、400种或更少的微生物、500种或更少的微生物、600种或更少的微生物、700种或更少的微生物或者800种或更少的微生物确定所述受试者中的微生物组的谱。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其中确定所述受试者中的微生物组的谱基于测量具有大于70％的准确度。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其还包括从在至少两个不同时间点采集的生物样品中的至少一种微生物获得核酸序列。
7.一种确定指示受试者健康状况的代谢途径的方法，其包括：
从来自受试者的生物样品获得RNA序列，使得整个转录物被包含在单一读长中；
通过测序方法分析所述转录物；
将经测序的转录物与参考进行比较；以及
确定指示健康状况的代谢途径。
8.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述分析使用长读测序平台。
9.一种治疗受试者的疾病的方法，其包括：
(a)测量从所述受试者获得的生物样品中的微生物组谱，其中所述微生物组谱包含至少一种微生物；
(b)基于所述测量检测该受试者中所述疾病的存在与否；以及
(c)基于所述检测治疗该受试者的疾病。
10.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述测量包括使用免疫测定、流式细胞术测定、生物芯片测定、微阵列测定和测序测定中的至少一个。
11.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述测量包括检测或测量微生物的水平。
根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述测量包括检测或测量微生物上的标志物的水平。
12.一种方法，其包括：
(a)获得包含对从受试者获得的生物样品中微生物组小组的进行的测量的数据，其中所述微生物组小组包含至少两种微生物；
(b)基于所述测量数据生成所述微生物组小组的微生物组谱；
(c)将所述微生物组小组的所述微生物组谱与参考谱进行比较；以及
(d)基于所述比较确定所述受试者中的疾病状况的可能性。
13.一种方法，其包括：
(a)获得包含对从受试者获得的生物样品中微生物组小组的进行的测量的数据，其中所述微生物组小组包含至少两种微生物；
(b)基于所述测量数据生成所述微生物组小组的微生物组谱；
(c)将所述微生物组小组的所述微生物组谱与参考的阈值水平进行比较；以及
(d)基于所述微生物组小组的参考的至少一个阈值水平的所述比较，确定所述受试者中的疾病状况的可能性。
14.一种诊断受试者的疾病的方法，其包括：
(a)测量从所述受试者获得的生物样品中的微生物小组，其中所述微生物组小组包含至少一种微生物；
(b)基于所述测量检测所述受试者中疾病的存在与否；以及
(c)基于所述检测向该受试者推荐用于治疗所述疾病的至少一种基于微生物的治疗剂或美容剂。
15.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述生物样品包括血液、唾液、颊拭子、皮肤、细胞、尿、粪便、体液、***分泌物或病变渗出物。
16.根据权利要求14所述的方法，其还包括以大于70％的灵敏度检测所述疾病状态的存在与否。
17.根据权利要求14所述的方法，其包括以大于70％的灵敏度和特异性检测所述疾病状态的存在与否。
18.根据权利要求14所述的方法，其包括以大于75％、80％、85％、90％或95％的灵敏度检测所述疾病状态的存在与否。
19.根据权利要求14所述的方法，其包括以大于75％、80％、85％、90％或95％的灵敏度和特异性检测所述疾病状态的存在与否。
20.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。
21.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述受试者对于疾病而言是无症状的。
22.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述受试者呈现出至少一种对于所述疾病的临床症状。
23.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述疾病状态是不良临床结果、良好的临床结果、高疾病风险、低疾病风险、完全响应、部分响应、病情稳定、无响应或被推荐用于疾病处置的治疗。
24.一种用于确定受试者中的微生物组谱的计算机***，所述计算机***包括：
(a)用于接收包含对来自所述受试者生物样品的微生物小组的进行的测量的数据的存储单元，其中所述微生物小组包含微生物的至少一种标志物；
(b)用于根据前述权利要求中任意一项所述的方法分析所述测量数据的计算机可执行指令；以及
(c)用于基于所述分析确定该受试者中至少一种疾病的存在与否的计算机可执行指令。
25.根据权利要求21所述的计算机***，其还包括计算机可执行指令以生成关于所述受试者中至少一种疾病的存在与否的报告。
26.一种计算机可读介质，其包括：
(a)用于分析包含对来自从受试者获得的生物样品的微生物组谱的进行的测量的数据的计算机可执行指令，其中所述微生物组谱包含选自至少一种微生物的至少一种标志物；以及
(b)用于基于所述分析确定该受试者中至少一种疾病的存在与否的计算机可执行指令。
27.根据权利要求21所述的计算机***，其还包括被配置为向用户传送或显示所述报告的用户界面。
28.一种试剂盒，其包含：
(a)用于测量从受试者获得的生物样品中的微生物组谱的一种或多种组合物，其中所述微生物组谱包含至少一种微生物的至少一种标志物；以及
(b)用于执行根据前述权利要求中任意一项所述的方法的指令。
29.根据权利要求28所述的试剂盒，其还包含根据权利要求21所述的计算机可读介质。
30.根据权利要求14所述的方法，其中所述微生物小组包含2种或更少的微生物、3种或更少的微生物、4种或更少的微生物、5种或更少的微生物、6种或更少的微生物、7种或更少的微生物、8种或更少的微生物、9种或更少的微生物、10种或更少的微生物、11种或更少的微生物、不多于12种微生物、13种或更少的微生物、14种或更少的微生物、15种或更少的微生物、16种或更少的微生物、18种或更少的微生物、19种或更少的微生物、20种或更少的微生物、25种或更少的微生物、30种或更少的微生物、35种或更少的微生物或者40种或更少的微生物。
31.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述疾病选自IBD、早产、肥胖、糖尿病足溃疡、菌血症、痤疮、婴儿腹绞痛、II型糖尿病、艰难梭菌、IBS、哮喘、自闭症、银屑病、***反应、心血管疾病、癌症抑郁症、囊性纤维化、多发性硬化、***、辐射性肠病、药物代谢、慢性疲劳、I型糖尿病、口臭和龋齿。
32.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述生物样品包含选自下组的微生物组：皮肤微生物组、脐带微生物组、***微生物组、结膜微生物组、肠内微生物组、胃微生物组、肠微生物组、口腔微生物组、鼻微生物组、胃肠道微生物组、泌尿生殖道微生物组或其组合。
33.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述微生物组小组包含16S或23S核糖体亚基的微生物标志物。
34.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述微生物组小组包含整个16S或23S核糖体亚基转录物的微生物标志物。
35.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述微生物组小组包含整个16S或23S核糖体亚基转录物和所述16S或23S核糖体亚基转录物之间的基因间区的微生物标志物。
36.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述微生物组小组包含所述16S或23S核糖体亚基的至少一个可变区的微生物标志物。
37.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述测量包括检测或测量所述16S或23S核糖体亚基的片段、抗原或结合配偶体的水平。
38.根据前述权利要求中任意一项所述的方法，其中所述测量包括检测或测量16S或23S核糖体亚基可变区的片段、抗原或结合配偶体的水平。
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