CN105395521B - 吴茱萸次碱透皮贴剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药黏胶层和防粘层三部分构成，含药黏胶层由吴茱萸次碱、经皮促渗剂、压敏胶制成；经皮促渗剂为醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物中的一种或几种混合使用，或者为油酸和氮酮的组合促渗剂；压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类的一种。吴茱萸次碱贴剂的方法，含药压敏胶的制备：取用溶剂分散吴茱萸次碱，加入压敏胶搅拌均匀，再加入促渗剂，混匀搅拌，脱气，备用；将前述制得含药压敏胶液涂布在防粘层上，准确控制涂布厚度，室温静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，裁切，即得。

Description

吴茱萸次碱透皮贴剂及其制备方法
技术领域
本发明属制药领域，涉及一种含有吴茱萸次碱的透皮贴剂的配方及其制备方法。
背景技术
吴茱萸(Wu-zhu-yu) 始载于《神农本草经》，为芸香科植物吴茱萸Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.、石虎Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.officinalis(Dode)Huang 或疏毛吴茱萸Evodia rutaecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang 的干燥近成熟果实。吴茱萸中主要有效成分吴茱萸碱和吴茱萸次碱具有扩张血管、降血压、抗肿瘤、抗炎、镇痛等药理作用。有关研究表明，吴茱萸次碱属于难溶性药物，口服吸收量少，生物利用度极低（吴茱萸次碱Beagle犬口服生物利用度0.089%），极大限制了其临床应用。吴茱萸粉末醋调外敷足心涌泉穴，取其滋阴降火、引热下行，发挥药物和穴位双重作用，临床用于治疗口疮、咽炎、腮腺炎、高血压病等，疗效确切。
透皮给药***（Transdermal drug delivery system，TDDS）范畴，主要指药物从特殊设计的装置释放，通过完整皮肤，进入全身血液***的控制释放剂型，是近年来国内外药剂学研究的热点。TDDS与传统的给药方式相比具有以下优势：①产生持久恒定的血药浓度，减轻不良反应；②避免口服药物被胃肠道破坏和肝脏首过效应；③可自行用药与及时停药；④减少给药次数和剂量，改善病人的顺应性，提高用药的安全性等特点。透皮给药***主要以透皮贴剂为主，指用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进人血液循环***起全身作用的贴剂，目前已有东莨菪碱透皮贴剂、***透皮贴剂、可乐定透皮贴剂等几十种透皮贴剂产品面世并广泛应用于临床。
吴茱萸次碱经皮渗透的主要屏障是角质层，在活性表皮的扩散是其限速步骤，具有渗透速率慢，时滞长，渗透量少的特点，如何保证吴茱萸次碱长时间渗透，提高渗透量是其透皮给药***研发面临的关键问题。吴茱萸穴位贴敷的传统用法即为粉末调敷，存在稳定性差，黏附力差，易散落，临时配制、随意性大等缺点，从而限制其临床疗效的发挥。中国专利CN100431547公开了吴茱萸次碱软膏剂和凝胶剂，该制剂用于皮肤局部治疗银屑病，且这种制剂属于外用涂抹类制剂，主要用于皮肤局部治疗，其应用受多种因素限制，比如用后最好不与衣物接触、避免用药部位接触水、汗等，用时还存在诸多不便。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，从而提供一种透皮吸收率高、血药浓度平稳、贴敷方便、顺应性好的吴茱萸次碱透皮贴剂。本发明的目的还在于提供一种制备所述吴茱萸次碱透皮贴剂的方法。
一种吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药黏胶层和防粘层三部分构成，其特征在于：所述的含药黏胶层由吴茱萸次碱0.1～2份、经皮促渗剂0.5～25份、压敏胶70～99份制成；所述的经皮促渗剂为醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物中的一种或几种混合使用，优选为油酸和氮酮的组合促渗剂；所述的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类的一种,优选为聚丙烯酸类压敏胶。
制备所述吴茱萸次碱贴剂的方法，包括以下步骤：
步骤一：含药压敏胶的制备：按所述重量份取用药物总量10-50倍溶剂分散吴茱萸次碱，加入压敏胶搅拌均匀，再加入促渗剂，混匀搅拌，脱气，备用；
步骤二：将步骤一制得含药压敏胶胶液均匀涂布在防粘层上，准确控制涂布厚度，室温静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，裁切，即得。
所述的溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、乙醇及其混和溶剂，优选为乙酸乙酯。
所述的脱气方法为超声法、静置法或真空脱气法，优选为静置法。
所述的涂布方法为流延法涂布。
所述的涂布厚度为0.1～1mm。
所述的涂布厚度为0.5mm。
所述的加热固化法可用烘干法，烘干温度60～80℃，烘干时间10～30min。
所述的加热固化法可用烘干法，烘干温度60℃，烘干时间20min。
所述的背衬层材料有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布，或者为聚乙烯薄膜。
所述防粘层为表面自由能低的材料，表面自由能低的材料为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸；或含氟材料，含氟材料为聚四氟乙烯；或者、防粘层为聚酯薄膜。
采用上述技术方案的有益效果是：
1.本发明提供的吴茱萸次碱透皮贴剂质量稳定、无刺激性、缓释长效，可避免吴茱萸次碱的首过效应，减少用药次数，可达到持续平稳血药浓度的效果，通过体外经皮渗透实验、兔体内药动学试验证明，本发明透皮贴剂中吴茱萸次碱累积渗透量较高且能较长时间维持有效血药浓度，对皮肤无刺激性。
2.本发明提供的吴茱萸次碱透皮贴剂还具有黏附性好，柔顺性好，不污染衣物等优点，揭去贴剂即可中断给药，使用方便，在维持作用时间与使用方面明显优于吴茱萸粉末调敷及其他涂抹类外用剂型。且制备工艺可操作性强，易于实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明吴茱萸次碱透皮贴剂制备工艺流程图。
图2为本发明吴茱萸次碱透皮贴剂平均C-t曲线。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明，但是实施例和附图并不是对本发明技术方案的限定。
实施例1-3
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为：
精密称取处方量压敏胶，加入适量乙酸乙酯分散的吴茱萸次碱，搅拌均匀，加入促渗剂，混匀搅拌，脱气。控制涂布厚度，使含药压敏胶均匀涂布在保护膜上，室温静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，剪切，即得吴茱萸次碱透皮贴剂。
表1 实施例1-3 处方（重量百分比%）
*：Duro-Tak 87-2677固含量为38.0%(WT)、Duro-Tak 87-4098固含量为33.0%(WT)、Duro-Tak 87-2852固含量为33.5%(WT)，下同。
**：为在最后干燥时除去的部分，下同。
实施例3-9
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法同实施例1-3。
表2 实施例3-9 处方（重量百分比%）
实施例10-13
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法同实施例1-3。
表3 实施例10-13 处方（重量百分比%）
*：括号内为以不含溶剂折算的载药量数据。
实施例14-16
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，制备不同涂布厚度的贴剂，制备方法同实施例1-3。
表4 实施例14-16 处方（重量百分比%）
实施例17-19
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，制备0.5mm涂布厚度的贴剂3批次，制备方法同实施例1-3。
表5 实施例17-19 处方（重量百分比%）
实施例20-25
制备吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药粘胶层和保护层组成，其制备方法为：
取处方量的Eudragit E100用95%乙醇溶解；加入癸二酸丁二酯、丁二酸，搅拌溶解；加入吴茱萸次碱，搅拌溶解；加入氮酮和油酸，搅拌均匀即得含药压敏胶液。胶液超声脱气，采用刮刀涂布法制备贴剂，控制涂布厚度0.5mm；于60℃干燥20 min，去除有机溶剂，盖上背衬膜，剪切，即得。
下面通过应用实施例来进一步说明本发明的应用效果。
应用实施例1：实施例1-19吴茱萸次碱透皮贴剂的体外经皮渗透性研究
按具体实施方式项下实施例1-19所述的处方和制备工艺，分别制备吴茱萸次碱压敏胶贴剂。
采用Franz透皮实验扩散仪进行体外透皮实验，装置由上下两个磨口玻璃容器组件对合而成，上面为扩散池，下面为接收池，皮肤夹在中间，以不锈钢夹固定。接收室容积为5.0 ml，扩散面积为 0.636 cm2 。将制备好的离体豚鼠皮肤剪至合适大小置于扩散池与接收池之间，贴剂剪成合适大小，出去防黏层后紧密贴于皮肤表面，真皮层面向接受池，用夹子夹紧，防止漏液。接收池中放入磁力搅拌子并分别加入30%PEG400-30%乙醇-生理盐水5ml作为接收液，使用前超声脱气。循环水浴保持恒温（37士0.25）℃，磁力搅拌子以350r/min的速度搅拌，在2、4、6、8、10、12、24时间点取样1ml，同时立即补加等量的新鲜接收液。接收液以0.22µm的微孔滤膜过滤，用HPLC法测定样品中吴茱萸次碱浓度。
表5 实施例1-19所得吴茱萸次碱透皮贴剂体外经皮渗透性结果（n=5，± S）
实施例1-3体外经皮渗透性结果说明，以Duro-Tak 87-2852压敏胶为基质的吴茱萸次碱贴剂累积透过量最大，故优选其为吴茱萸次碱贴剂的压敏胶基质。
实施例4-9体外经皮渗透性结果进行统计分析，用最小二乘法对效应拟合得出氮酮和油酸是影响药物渗透速率的主要因素，卡必醇无明显促进作用，经优化氮酮和油酸取实验范围内最大值时，即以5%氮酮和10%油酸为促渗剂，吴茱萸次碱的渗透速率最大。
实施例10-13体外经皮渗透性结果说明，载药量0.6%的吴茱萸次碱贴剂经皮渗透性好，并且保存12个月没有产生结晶，故优选贴剂的载药量为0.6%。
实施例14-16体外经皮渗透性结果说明，涂布厚度为0.5mm时，吴茱萸次碱贴剂体外经皮渗透性较好，故优选贴剂的涂布厚度为0.5mm。
实施例17-19体外经皮渗透性结果说明，按优选的吴茱萸次碱贴剂的处方和制备工艺：精密称取丙烯酸酯类压敏胶Duro-Tak 87-2852（84.4%），加入适量乙酸乙酯分散的吴茱萸次碱0.6%，搅拌均匀，加入促渗剂氮酮5%和油酸10%，混匀搅拌，静置脱气，控制涂布厚度为0.5mm，使含药压敏胶均匀涂布在离型膜上，室温静置挥去溶剂，60℃加热20min固化，覆以背衬膜，剪切，即得吴茱萸次碱透皮贴剂，制备流程图见图1。本发明制得的吴茱萸次碱透皮贴剂体外经皮渗透性良好。
应用实施例2：吴茱萸次碱透皮贴剂的家兔刺激性试验
按具体实施方式项下实施例17-19所述的处方和制备工艺，分别制备吴茱萸次碱压敏胶贴剂。
家兔皮肤刺激性试验结果表明，单次给药后，吴茱萸次碱贴剂和空白贴剂对日本大耳兔正常皮肤刺激反应分值均为0分，即对正常皮肤没有刺激性，贴剂与皮肤生物相容性良好。
应用实施例3：吴茱萸次碱透皮贴剂的家兔体内药物动力学试验
雄性家兔3只，在实验前12h开始禁食不禁水，给药前以电动剃毛刀除去腹部长毛，再用眼科小弯剪仔细剪净给药区域短毛。给药时于腹部剃毛区紧密贴敷除去防粘层的贴剂，其边缘以宽胶带加固贴于皮肤，防止因动物躯体扭动剐蹭而致脱落，贴敷时间12h。分别于给药前和给药后0，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24 h从心脏取血 2 ml，全血样品均经肝素抗凝，立即置4000r/min离心10min，分离得到血浆， 取500 μl，加入内标溶液20μl，涡旋混合1min，加入乙腈 4ml（1:8），涡旋混合2 min，10000r/min离心15 min ，取上清液，40℃氮气吹干，残渣加乙腈100 μl，涡旋混合2 min，高速离心10min （16000r/min，4℃），取上清液10 μl采用HPLC-MS法测定样品浓度。
家兔经皮肤给药后的血药浓度-时间曲线见图2。采用药动学处理软件DAS2.0处理血药浓度数据，根据最小 AIC 判断法和曲线拟合优度原则，分析发现吴茱萸次碱贴剂经皮给药后符合二室模型，权重为1/c，计算主要药动学参数，并对数据进行统计分析。主要药动学参数见表6。
表6 药物动力学参数
本发明的透皮贴剂，经药动学实验（应用实施例2）表明在健康日本大耳兔中的药物动力学参数Tmax、Cmax、AUC0-24 和MRT 分别为4h、9.587μg/L、486.033μg/L*h 和84.602h。给药后24小时，血药浓度仍保持在9.587μg/L，在体内维持稳定的血药浓度，无峰谷现象。

Claims (10)

1.一种吴茱萸次碱透皮贴剂，由背衬层、含药黏胶层和防粘层三部分构成，其特征在于：所述的含药黏胶层由吴茱萸次碱0.1～2份、经皮促渗剂0.5～25份、压敏胶70～99份制成；所述的经皮促渗剂为醇类、脂肪酸及其酯类、表面活性剂类、萜烯类、酰胺类、氨基酸类及其酯或磷脂类化合物中的一种或几种混合使用；所述的压敏胶为聚异丁烯类压敏胶、硅酮类压敏胶、聚丙烯酸树脂类压敏胶或纤维素类的一种。
2.按照权利要求1所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
步骤一：含药压敏胶的制备：按所述取用药物总量10-50倍溶剂分散吴茱萸次碱，加入压敏胶搅拌均匀，再加入促渗剂，混匀搅拌，脱气，备用；
步骤二：将步骤一制得含药压敏胶胶液均匀涂布在防粘层上，准确控制涂布厚度，室温静置挥去溶剂，加热固化，覆以背衬膜，裁切，即得。
3.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙酸乙酯、异丙醇、乙醇及其混和溶剂。
4.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的脱气方法为超声法、静置法或真空脱气法。
5.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的涂布方法为流延法涂布。
6.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的涂布厚度为0.1～1mm。
7.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的涂布厚度为0.5mm。
8.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的加热固化法用烘干法，烘干温度60～80℃，烘干时间10～30min。
9.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述的背衬膜有复合铝箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酯、聚对苯二甲酸乙二酯和无纺布。
10.按照权利要求2所述的吴茱萸次碱透皮贴剂的制备方法，其特征在于：所述防粘层为表面自由能低的材料，表面自由能低的材料为经石蜡或有机硅隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘纸或聚四氟乙烯。
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