CN105348275A - 噁唑烷酮类化合物及其合成方法与医药应用 - Google Patents

噁唑烷酮类化合物及其合成方法与医药应用 Download PDF

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CN105348275A
CN105348275A CN201510916298.5A CN201510916298A CN105348275A CN 105348275 A CN105348275 A CN 105348275A CN 201510916298 A CN201510916298 A CN 201510916298A CN 105348275 A CN105348275 A CN 105348275A
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陈国华
李海妹
王静
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一系列噁唑烷酮类化合物，其结构如通式(I)和通式(II)所示，其中R1、R2和R3的定义同说明书；本发明还公开了上述化合物的合成方法及其在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。

Description

噁唑烷酮类化合物及其合成方法与医药应用
技术领域
本发明涉及噁唑烷酮类化合物，并提供了该类化合物的合成方法及其在抗血栓方面的应用。
背景技术
凝血因子Xa位于外源性凝血途径和内源性凝血途径的交叉位置，可催化凝血酶原转化为凝血酶，抑制其活性可以有效的抑制凝血酶的产生和血栓的形成，所以凝血因子Xa是目前抗凝血药物研究的重要靶点。Xa因子抑制剂是一类新型的抗凝剂，临床上用于治疗血栓栓塞等心脑血管疾病。随着全球第一个口服Xa因子抑制剂利伐沙班的上市，噁唑烷酮类Xa因子抑制剂备受关注，其优点在于生物利用度高、治疗窗宽、量效关系稳定、与食物和药物相互作用小、临床使用方便等优点。
Xa因子结构中的S1口袋是一个较深的狭窄裂缝，是Xa因子与底物特异性结合口袋，底部有天冬氨酸残基(Asp189)和酪氨酸残基(Tyr228)，其中Asp189的羧基可与碱性基团结合。利伐沙班结构中含有强的亲脂性氯噻吩片段，能与Tyr228的芳香环相互作用，改善药物的脂溶性，提高口服生物利用度。在寻找新的噁唑烷酮类药物时，我们利用生物电子等排原理对利伐沙班进行结构改造：设想用含卤素和不含卤素的亲脂性芳香基结构取代利伐沙班的氯噻吩片段，期望通过芳香基保证药物的脂溶性和口服生物利用度；同时增加碱性基团，加强噁唑烷酮类药物与S1口袋Asp189羧基的结合，增强药效。根据这一设想设计并合成了一系列噁唑烷酮类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列新的具有抗凝作用的噁唑烷酮类化合物。
本发明的另一目的在于提供这一系列化合物的合成方法。
本发明的进一步目的在于提供上述化合物在血栓症治疗中的应用。
为解决上述问题，本发明提供如下技术方案：
通式(I)噁唑烷酮类化合物：
其中R1代表硝基或氨基，R2代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物；
上述R2在通式(I)的苯环上可以是单位取代、双位取代或多位取代，双位取代或多位取代的R2可以同时或分别是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物。
通式(II)噁唑烷酮类化合物：
其中R2的定义同上，R3代表了取代或无取代的烷基、杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物。
根据本发明，优选的通式(I)和通式(II)的化合物包括：
I1：(S)-4-(4-(5-(((4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I2：(S)-4-(4-(5-(((2-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I3：(S)-4-(4-(5-(((3-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I4：(S)-4-(4-(5-(((2，4-二硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I5：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I6：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-2-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I7：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-3-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
II1：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II2：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II3：(s)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II4：(S)-N-(4-苯甲酰胺基苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
II5：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
II6：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
通式(I)化合物的合成方法一：化合物Ia和通式Ib在碱存在条件下发生取代反应；反应的摩尔比为Ia∶Ib＝1∶1～10；所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、DMSO、DMF、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、正丁醇、异丙醇、乙二醇、水的一种或多种；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾；反应温度为25～150℃；
其中，R2定义同上，Y代表卤素。
上述合成方法可加入少量碘化亚铜做催化剂。
通式(I)化合物的合成方法二：由通式(I)化合物的合成方法一所得的通式Ic在还原铁粉及氯化铵的条件下进行还原反应；反应的摩尔比为Ic∶Fe：氯化铵＝1∶3～15∶1～5；所用溶剂为乙醇∶水＝1～10∶1；Ic与溶剂的质量体积比为1∶20～50；反应温度为50～150℃；
其中，R2定义同上。
通式(II)的化合物的合成方法：由通式(I)化合物的合成方法二所得的通式IIa，其与通式IIb在碱性条件下进行取代反应；反应的摩尔比为IIa∶IIb＝1∶1～10；所用溶剂包括二氯甲烷、二氧六环、甲苯、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、吡啶；IIa与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；反应温度为-10～120℃；
其中，R2、R3和Y的定义同上。
化合物对人凝血因子Xa的体外抑制实验：
本发明对合成的13个噁唑烷酮类化合物进行药理活性筛选。具体实验方案可参见(金丽媛，凝血因子Xa抑制剂的计算机辅助设计和药理活性研究，硕士论文，天津医科大学，天津，2009)。
1.实验材料
1.1药物和试剂
对照品利伐沙班，化合物I1、I2、I3、I4、I5、I6、I7、II1、II2、II3、II4、II5、II6均由中国药科大学药物化学教研室提供。人凝血因子Xa(FXa)酶联免疫分析试剂盒，武汉华美生物科技有限公司，产品编号CSB-E12696h。其他试剂均为分析纯。
1.2主要仪器
酶标分析仪：Bio-Rad公司，型号：iMark。
2.试验方法
2.1标准品的制备：临用前15min用样品稀释液将标准品稀释至1ml，反复颠倒震摇使其充分溶解，其浓度为20ng/ml，做系列倍比稀释后，分别稀释至10ng/ml，5ng/ml，2.5ng/ml，1.25ng/ml，0.625ng/ml，0.312ng/ml，样品稀释液为标准浓度0ng/ml。
2.2样品的制备：取1mg对照品利伐沙班加0.5mlDMSO溶解，并用水稀释10倍至200μg/ml。将噁唑烷酮类系列样品分别以0.5mlDMSO溶解，并用水稀释10倍至200μg/ml。分别取对照品利伐沙班和噁唑烷酮类系列样品200μl与5ng/ml标准酶溶液200μl混合，25℃温育10min。
2.3工作液的配制：A工作液、B工作液和洗板液均按试剂盒说明书配制。
2.4加样测值：
2.4.1在96孔酶联板上分别加入100μl的20ng/ml，10ng/ml，5ng/ml，2.5ng/ml，1.25ng/ml，0.625ng/ml，0.312ng/ml，0ng/ml的标准酶溶液各两例，也分别加入100μl温育后的样品溶液各三例，覆膜37℃孵育120min。
2.4.2弃去液体，甩干。每孔加A工作液100μl，覆膜37℃孵育60min。
2.4.3弃去液体，甩干，用400μl洗板液浸泡2min，共洗板3次，甩干。
2.4.4每孔加B工作液100μl，覆膜37℃孵育60min。
2.4.5弃去液体，甩干，用400μl洗板液浸泡2min，共洗板5次，甩干。
2.4.6依序每孔加入底物溶液90μl，37℃避光显色30min。
2.4.7依序每孔加入终止溶液50μl，终止反应。终止液的加入顺序要与底物溶液的加入顺序一致。
2.4.8用酶标仪在450nm处依次测量各孔的光密度OD值。
3.实验结果：
如表1所示，标准酶量为5ng/ml时，与对照品利伐沙班相比，化合物I7表现出比利伐沙班更好的FXa抑制作用，化合物I4和II3的体外FXa抑制作用与对照品利伐沙班相当，其他化合物的体外FXa抑制作用较利伐沙班差。
表1：化合物对FXa因子的抑制作用(标准酶5ng/ml)
具体实施方案
实施例1：(S)-4-(4-(5-(((4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I1)
将(S)-4-(4-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)吗啉-3-酮盐酸盐(Ia)(2g，6.12mmol)、对氟硝基苯(1.73g，12.23mmol)、碳酸钾(2.54g，18.36mmol)、乙酸乙酯(40ml)加入到反应瓶中，加热至回流，搅拌24h后，反应混合液过滤，滤饼用水洗涤，得滤饼。滤液分出有机层，有机层用饱和食盐水洗涤(30ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚，40∶1)得黄色固体，合并两部分固体即得产品(1.90g，75.4％)，mp190～192℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：435.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.03(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.49(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，6.56(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，4.82(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，3.92～4.10(m，3H，OCHCHHNHandOCH2CH 2N)，3.41～3.81(m，5H，OCHCHHNH，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3420，2963，1736，1654，1602，1517，1475，1408，1313，1261，1232，1016，801，752，694.
实施例2：(S)-4-(4-(5-(((2-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I2)
参照I1的合成方法，由Ia和3，4-二氟硝基苯制得黄色固体，收率70.3％，mp188～190℃。
其结构鉴定数据如下：
EsI-Ms(m/z)：453.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.90～8.03(m，2H，Ar-H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.06(t，J＝9.3Hz，1H，Ar-H)，4.91(s，1H，CH)，4.11～4.40(m，3H，OCH2COandOCHCHHNH)，3.85～4.02(m，3H，OCH2CH 2NandOCHCHHNH)，3.45～3.78(m，4H，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，1725，1655，1617，1549，1518，1503，1474，1423，1336，1312，1261，1101，1039，806，747，618.
实施例3：(S)-4-(4-(5-(((3-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I3)
参照I1的合成方法，由Ia和2，4-二氟硝基苯制得黄色固体，收率80.1％，mp230～232℃。
其结构鉴定数据如下：
EsI-Ms(m/z)：453.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.15～8.26(m，1H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.48～6.60(m，1H，Ar-H)，6.36～6.46(m，1H，Ar-H)，4.88(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，4.15(t，J＝8.1Hz，1H，OCHCHHNH)，3.98(t，J＝3.9Hz，2H，OCH2CH 2N)，3.80(t，J＝8.10Hz，1H，OCHCHHNH)，3.54～3.73(m，4H，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3463，2963，1736，1630，1578，1517，1479，1410，1345，1316，1261，1225，1101，1024，801，750.
实施例4：(S)-4-(4-(5-(((2，4-二硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I4)
参照I1的合成方法，由Ia和2，4-二硝基氟苯制得黄色固体，收率81.0％，mp236～238℃。
其结构鉴定数据如下：
EsI-Ms(m/z)：480.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.04(t，J＝6.0Hz，1H，Ar-H)，8.86(d，J＝2.6Hz，1H，Ar-H)，8.29(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，7.35～7.50(m，2H，Ar-H)，4.99(s，1H，CH)，4.11～4.28(m，3H，OCH2COandOCHCHHNH)，3.80～4.09(m，5H，OCH2CH 2N，OCHCHHNHandOCH 2CH2N)，3.67～3.77(m，2H，OCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3421，2963，1747，1649，1618，1517，1414，1341，1313，1261，1228，1092，1032，801，747，609.
实施例5：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I5)
将I1(1.0g，2.43mmol)，还原铁粉(0.68g，12.15mmol)，氯化铵(0.23g，4.37mmol)，加入水和乙醇的混合溶液中(30ml，1∶2)，加热至回流，搅拌4h，硅藻土过滤，滤液减压旋掉大部分溶剂，加入二氯甲烷(15ml)和水(15ml)萃取，静置分层，分出有机层，用饱和食盐水洗涤(15ml×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得灰白色固体(0.66g，70.8％)，mp190～192℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：405.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.54(d，J＝6.0Hz，2H，Ar-H)，7.28(d，J＝6.9Hz，2H，Ar-H)，6.49～6.61(m，4H，Ar-H)，4.82(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，3.95～4.06(m，3H，OCHCHHNHandOCH2CH 2N)，3.82(t，J＝6.8Hz，1H，OCHCHHNH)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H，OCH 2CH2N)，3.28～3.46(m，4H，OCHCH 2NandNH2).
IR(KBr)ν(cm-1)：3410，2962，2873，1742，1655，1522，1433，1414，1348，1329，1249，1233，1120，1076，992，922，832，822，755，549.
实施例6：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-2-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I6)
参照I5的合成方法，由I2还原制得灰白色固体，收率80.9％，mp170～172℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：423.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53(d，J＝9.0Hz，2H，Ar-H)，7.29(d，J＝7.4Hz，2H，Ar-H)，6.56(t，J＝8.9Hz，1H，Ar-H)，6.22～6.45(m，2H，Ar-H)，4.81(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，3.93～4.11(m，3H，OCHCHHNHandOCH2CH 2N)，3.84(t，J＝6.8Hz，1H，OCHCHHNH)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H，OCH 2CH2N)，3.20～3.58(m，4H，OCHCH 2NandNH2).
IR(KBr)ν(cm-1)：3401，2963，2865，1733，1652，1520，1481，1411，1341，1231，1123，1100，1029，958，921，819，803，754，689，546.
实施例7：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-3-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮(I7)
参照I5的合成方法，由I3还原制得灰白色固体，收率81.5％，mp218～220℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：423.10[M+23]+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.53(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.29(d，J＝8.9Hz，2H，Ar-H)，6.61～6.73(m，1H，Ar-H)，6.28～6.42(m，2H，Ar-H)，4.88(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，4.09(t，J＝8.9Hz，1H，OCHCHHNH)，3.98(t，J＝5.3Hz，2H，OCH2CH 2N)，3.85(t，J＝8.5Hz，1H，OCHCHHNH)，3.69(t，J＝5.4Hz，2H，OCH 2CH2N)，3.23～3.61(m，4H，OCHCH 2NandNH2).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，2878，1736，1656，1612，1521，1478，1414，1355，1338，1314，1265，1227，1122，997，922，838，794，709.
实施例8：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺(II1)
将I5(0.66g，0.97mmol)，碳酸钾(0.27g，1.94mmol)加入二氯甲烷(7ml)中，冰浴条件下，滴加氯乙酰氯(0.33g，2.90mmol)，逐渐升至室温，搅拌24h，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(5ml×2)，饱和食盐水洗涤(5ml×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液硅胶柱层析(二氯甲烷∶乙醇，50∶1)得白色固体(0.32g，62.3％)，mp100～102℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：533.20[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.60(s，1H，PhNHCO)，7.56(d，J＝8.7Hz，2H，Ar-H)，7.46(d，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.22～7.31(m，4H，Ar-H)，4.89(s，1H，CH)，4.27(s，2H，OCH2CO)，3.93～4.19(m，6H，HNCOCH 2Cl，CHHNCO，OCH2CH 2NandCHHNCO)，3.63～3.89(m，6H，NCOCH 2Cl，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，1752，1655，1638，1618，1515，1407，1313，1262，1099，1023，801，548.
实施例9：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺(II2)
参照II1的合成方法，由I6与氯乙酰氯反应制得白色固体，收率61.3％，mp104～106℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：551.20[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.77～8.88(m，1H，PhNHCO)，7.64(t，J＝11.1Hz，1H，Ar-H)，7.46(t，J＝8.8Hz，2H，Ar-H)，7.22～7.37(m，3H，Ar-H)，7.03～7.15(m，1H，Ar-H)，4.73(s，1H，CH)，4.28(s，2H，OCH2CO)，3.93～4.23(m，6H，HNCOCH 2Cl，CHHNCO，OCH2CH 2NandCHHNCO)，3.62～3.92(m，6H，NCOCH 2Cl，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，1752，1638，1618，1517，1409，1314，1262，1221，1098，1023，865，801，698，612，552.
实施例10：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺(II3)
参照II1的合成方法，由I7与氯乙酰氯反应制得白色固体，收率64.2％，mp96～98℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：551.10[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.83(s，1H，PhNHCO)，7.83～8.09(m，1H，Ar-H)，7.44(d，J＝10.4Hz，2H，Ar-H)，7.22～7.32(m，2H，Ar-H)，7.06～7.18(m，1H，Ar-H)，6.86～7.01(m，1H，Ar-H)，4.79(s，1H，CH)，3.91～4.37(m，8H，OCH2CO，HNCOCH 2Cl，CHHNCO，OCH2CH 2NandCHHNCO)，3.35～3.87(m，6H，NCOCH 2Cl，OCH 2CH2NandOCHCH 2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，1753，1655，1617，1517，1430，1407，1313，1262，1223，1122，1025，921，800，698，611，552.
实施例11：(S)-N-(4-苯甲酰胺基苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺(II4)
参照II1的合成方法，由I5与苯甲酰氯反应制得白色固体，收率59.5％，mp136～138℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：589.20[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.28(s，1H，PhNHCO)，7.71～7.89(m，2H，Ar-H)，7.31～7.53(m，7H，Ar-H)，7.21～7.29(m，2H，Ar-H)，7.07～7.19(m，4H，Ar-H)，6.96～7.05(m，2H，Ar-H)，6.78～6.93(m，1H，Ar-H)，5.01(s，1H，CH)，4.31～4.42(m，1H，OCHCHHN)，4.22(s，2H，OCH 2CO)，3.88～4.12(m，4H，CHHNCO，OCHCHHNandOCH2CH 2N)，3.76(t，J＝8.40Hz，1H，CHHNCO)，3.65(t，J＝5.4Hz，2H，OCH 2CH2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，2923，2852，1751，1647，1514，1407，1346，1314，1261，1220，1101，1026，922，798，706，600，544.
实施例12：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺(II5)
参照II1的合成方法，由I6与苯甲酰氯反应制得白色固体，收率60.9％，mp120～122℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：607.20[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.76(s，1H，PhNHCO)，7.95～8.88(m，1H，Ar-H)，7.73(d，J＝7.3Hz，2H，Ar-H)，7.36～7.65(m，5H，Ar-H)，7.28～7.35(m，2H，Ar-H)，7.22～7.27(m，2H，Ar-H)，6.99～7.19(m，6H，Ar-H)，5.06(s，1H，CH)，4.30～4.51(m，1H，OCHCHHN)，4.11～4.28(m，3H，OCH 2COandOCHCHHN)，4.04(t，J＝8.9Hz，1H，CHHNCO)，3.93(t，J＝4.4Hz，2H，OCH2CH 2N)，3.68～3.82(m，1H，CHHNCO)，3.63(t，J＝4.5Hz，2H，OCH 2CH2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3415，2963，2922，2844，1753，1655，1514，1407，1312，1261，1220，1122，1026，918，796，707，627.
实施例13：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺(II6)
参照II1的合成方法，由I7与苯甲酰氯反应制得白色固体，收率65.7％，mp106～108℃。
其结构鉴定数据如下：
ESI-MS(m/z)：607.30[M-H]-
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.49(s，1H，PhNHCO)，8.04(d，J＝7.1Hz，1H，Ar-H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H，Ar-H)，7.72～7.83(m，1H，Ar-H)，7.37～7.61(m，7H，Ar-H)，7.22～7.33(m，3H，Ar-H)，6.91～7.16(m，5H，Ar-H)，5.06(s，1H，CH)，4.42～4.79(m，1H，OCHCHHN)，4.28(s，2H，OCH2CO)，3.78～4.21(m，4H，CHHNCO，OCHCHHNandOCH2CH 2N)，3.55～3.77(m，3H，CHHNCOandOCH 2CH2N).
IR(KBr)ν(cm-1)：3414，2962，2924，2852，1757，1708，1640，1618，1518，1429，1408，1314，1098.1025.802.708.

Claims (9)

1.通式(I)噁唑烷酮类化合物：
其中R1代表硝基或氨基，R2代表氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物。
2.如权利要求1所述的R2，其在通式(I)的苯环上可以是单位取代、双位取代或多位取代，双位取代或多位取代的R2可以同时或分别是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C1～C6卤代烷基、C1～C6卤代烷氧基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物。
3.通式(II)噁唑烷酮类化合物：
其中R2的定义同权利要求1，R3代表了取代或无取代的烷基、杂环、芳香环或芳烷基，取代基可以是卤素、硝基、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、无取代或单取代或双取代的氨基、羧基、羰基及其衍生物。
4.通式(I)和通式(II)的优选化合物包括：
I1：(S)-4-(4-(5-(((4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I2：(S)-4-(4-(5-(((2-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I3：(S)-4-(4-(5-(((3-氟-4-硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I4：(S)-4-(4-(5-(((2，4-二硝基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I5：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I6：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-2-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
I7：(S)-4-(4-(5-(((4-氨基-3-氟苯基)氨基)甲基)-2-氧代噁唑啉-3-基)苯基)吗啉-3-酮
II1：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II2：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II3：(S)-2-氯-N-(4-(2-氯乙酰胺基)-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)乙酰胺
II4：(S)-N-(4-苯甲酰胺基苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
II5：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-2-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺
II6：(S)-N-(4-苯甲酰胺基-3-氟苯基)-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)噁唑啉-5-基)甲基)苯甲酰胺。
5.通式(I)化合物的合成方法一，其特征在于：化合物Ia和通式Ib在碱存在条件下发生取代反应；反应的摩尔比为Ia：Ib＝1∶1～10；所用溶剂为乙酸乙酯、乙腈、DMSO、DMF、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、正丁醇、异丙醇、乙二醇、水的一种或多种；Ia与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾；反应温度为25～150℃；
其中，R2定义同权利要求2，Y代表卤素。
6.通式(I)化合物的合成方法二，其特征在于：由通式(I)化合物的合成方法一所得的通式Ic在还原铁粉及氯化铵的条件下进行还原反应；反应的摩尔比为Ic∶Fe∶氯化铵＝1∶3～15∶1～5；所用溶剂为乙醇∶水＝1～10∶1；Ic与溶剂的质量体积比为1∶20～50；反应温度为50～150℃；
其中，R2定义同权利要求2。
7.如权利要求5所述的合成方法中，可加入少量碘化亚铜做催化剂。
8.通式(II)化合物的合成方法，其特征在于：由通式(I)化合物的合成方法二所得的通式IIa，其与通式IIb在碱性条件下进行取代反应；反应的摩尔比为IIa∶IIb＝1∶1～10；所用溶剂包括二氯甲烷、二氧六环、甲苯、DMF、DMSO、四氢呋喃、乙腈、吡啶；IIa与溶剂的质量体积比为1∶5～50；所用碱包括三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠；反应温度为-10～120℃；
其中，R2定义同权利要求2，R3定义同权利要求3，Y定义同权利要求5。
9.通式(I)、(II)化合物在治疗血栓症等心脑血管疾病中的应用。
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