CN105343019A - 一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制卡络磺钠冻干粉针剂中杂质的含量，且减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量在0.5％以下，且复溶时间在8秒以内。

Description

一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地说，是涉及一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法。

背景技术

卡络磺钠是一种新型的止血药，其药理作用的机理是通过增加毛细血管弹性，降低通透性，增加其收缩力；促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血的部位形成血栓而达到止血的目的。该药在临床上应用广泛，用于泌尿***、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，对泌尿***出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血。

目前，卡络磺钠已制成各种药物剂型用于临床治疗，其中，以注射用卡络磺钠最为常用，市场需求量大。在药物制剂生产过程中，注射用卡络磺钠被制成卡络磺钠冻干粉针剂。现有的卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法包括：采用卡络磺钠和注射用水搅拌溶解，经冻干制成卡络磺钠冻干粉针剂。在冻干过程中，水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质的物理、化学性能和形状基本不变，有效成分损失小、密封保存周期长。

但是，现有的制备方法在控制卡络磺钠降解方面的程度有限，使产品中的无效成分含量增加，从而使得到的产品存在较高含量的杂质，且复溶性较差。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，本发明提供的制备方法能够有效控制产品杂质的含量，且减少产品的复溶时间。

本发明提供了一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

优选的，步骤a)中所述卡络磺钠和第一注射用水的用量比为20g：(500mL～800mL)。

优选的，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5～6.5。

优选的，所述pH调节剂包括磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、盐酸、精氨酸溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、枸橼酸钠溶液、醋酸钠溶液、抗坏血酸溶液和甲硫氨酸溶液中的一种或多种；

所述pH调节剂的质量分数为2％～5％。

优选的，步骤a)中所述吸附处理的过程具体为：

将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。

优选的，所述卡络磺钠与活性炭的质量比为20：(0.5～2)。

优选的，步骤b)中所述冷冻的温度为-45℃～-35℃，时间为1h～4h。

优选的，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

优选的，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；

所述升温的速率为6℃/h～8℃/h。

优选的，所述真空干燥的真空度小于等于0.15mbar。

本发明提供了一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制卡络磺钠冻干粉针剂中杂质的含量，且减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量在0.5％以下，且复溶时间在8秒以内。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

在本发明中，将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A。本发明首先将卡络磺钠和第一注射用水混合；所述卡络磺钠为主药，本发明对所述卡络磺钠的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的市售商品即可。

在本发明中，所述卡络磺钠和第一注射用水的用量比优选为20g：(500mL～800mL)，更优选为20g：600mL。

在本发明中，所述将卡络磺钠和第一注射用水混合的过程优选具体为：

将卡络磺钠在搅拌的条件下，加入到第一注射用水中进行混合，得到混合溶液。本发明对所述搅拌的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的人工搅拌或机械搅拌均可。在本发明中，所述搅拌的温度优选为20℃～30℃，更优选为25℃。

完成所述混合后，本发明将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述pH值调节的过程优选具体为：

采用pH调节剂将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5～6.5。在本发明中，所述pH调节剂优选包括磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、盐酸、精氨酸溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、枸橼酸钠溶液、醋酸钠溶液、抗坏血酸溶液和甲硫氨酸溶液中的一种或多种，更优选为磷酸二氢钠溶液和氢氧化钠溶液中的一种或两种，最优选为磷酸二氢钠溶液。本发明对所述pH调节剂的来源没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的上述磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、盐酸、精氨酸溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、枸橼酸钠溶液、醋酸钠溶液、抗坏血酸溶液和甲硫氨酸溶液的市售商品即可。在本发明中，所述pH调节剂的质量分数优选为2％～5％，更优选为3％。在本发明中，采用pH调节剂优选将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5～6.5，更优选为4.7～6.3。

完成所述pH值调节后，本发明将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液进行吸附处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的过程优选具体为：

将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。在本发明中，所述吸附处理的目的是提高所述卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液的澄清度及吸附热原。在本发明中，所述卡络磺钠和活性炭的质量比优选为20：(0.5～2)，更优选为20：1。在本发明中，所述混合的时间优选为10min～20min，更优选为15min。本发明对所述脱碳处理的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的去除溶液中活性炭的技术方案即可，优选为钛棒脱炭。

得到所述混合溶液A后，本发明将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂。在本发明中，所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)，优选为3：2。在本发明中，采用分步骤加水的方式能够避免卡络磺钠在溶解过程中结块或溶解不彻底，从而在制备过程中出现降解，使产品杂质含量增加。

完成混合溶液A与第二注射用水的混合后，本发明优选还包括：

将混合溶液A和第二注射用水的混合溶液进行过滤。在本发明中，所述过滤的过程优选具体为：

将混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行两次精滤。本发明对所述精滤的方法没有特殊限制，采用本领域技术人员熟知的微孔滤芯精滤的技术方案即可。在本发明中，所述第一次精滤的微孔滤芯孔径优选为0.4μm～0.5μm，更优选为0.45μm；所述第二次精滤的微孔滤芯的孔径优选为0.2μm～0.25μm，更优选为0.22μm。

完成所述过滤后，本发明将过滤后的混合溶液A与第二注射用水的混合溶液进行冷冻，得到冷冻固体。在本发明中，所述冷冻的温度优选为-45℃～-35℃，更优选为-40℃；所述冷冻的时间优选为1h～4h，更优选为2h。在本发明中，采用上述条件进行冷冻能够使得到的冷冻固体晶体结构改组，表面外壳由致密变得更加疏松，有利于后续干燥步骤的进行。

完成所述冷冻后，本发明将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体进行干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂。在本发明中，所述干燥的温度优选为30℃～40℃，更优选为35℃；所述干燥的时间优选为2h～5h，更优选为4h。在本发明中，所述干燥的过程优选具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂。在本发明中，所述升温的速率优选为6℃/h～8℃/h，更优选为7℃/h。在本发明中，所述真空干燥的真空度优选小于等于0.15mbar。

在本发明中，所述进行冷冻和干燥的设备优选为本领域技术人员熟知的真空冷冻干燥箱，本发明对此没有特殊限制。在本发明中，采用上述条件进行冷冻和干燥能够使产品中的水分在较稳定的条件下进行升华，保证产品具有疏松饱满的良好外观，提高产品的复溶性。得到所述卡络磺钠冻干粉针剂后，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到产品。

本发明提供了一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。与现有技术相比，本发明提供的制备方法能够有效控制卡络磺钠冻干粉针剂中杂质的含量，且减少产品的复溶时间。实验结果表明，采用本发明提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量在0.5％以下，且复溶时间在8秒以内。

此外，本发明提供的制备方法生产能耗低、冻干周期短、工艺简单、可操作性强，适于工业化大批量生产。

为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。本发明以下实施例所用的卡络磺钠由湖北信和原料有限责任公司提供。

实施例1

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在600mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的磷酸二氢钠溶液调节pH值至5.5，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与400mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥4h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量进行检测，检测方法如下：

色谱条件：

填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二钠1.12g，磷酸二氢钠0.18g，加水溶解并稀释至1000mL)-乙腈(70：30)，检测波长为288nm，柱温25℃，流速为每分钟1mL。

取卡络磺钠冻干粉针剂，加流动相制成每1mL中含卡络磺钠1mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量卡络磺钠，加流动相制成每1mL中含卡络磺钠10μg的溶液，作为对照溶液。精密量取10μL供试品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图；另取卡络磺钠对照品溶液适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，得到杂质含量。

测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量为0.27％。

对本发明实施例1提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的复溶时间进行检测，检测方法具体为：用注射器抽取5mL纯水，注入装有0.5mg产品的药瓶内，记录产品完全溶解的时间即为复溶时间。测试结果表明，本发明实施例1提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的复溶时间为2秒。

实施例2

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在500mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的磷酸二氢钠溶液调节pH值至4.7，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与400mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥4h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例2提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.28％，复溶时间为3秒。

实施例3

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在800mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的磷酸二氢钠溶液调节pH值至6.3，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与400mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥4h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例3提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.30％，复溶时间为3秒。

实施例4

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在600mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与300mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥4h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例4提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.50％，复溶时间为5秒。

实施例5

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在600mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与500mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-40℃下冷冻2h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为7℃/h升温至35℃后，干燥4h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例5提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.48％，复溶时间为4秒。

实施例6

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在600mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的磷酸二氢钠溶液调节pH值至5.5，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与400mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-45℃下冷冻1h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为8℃/h升温至40℃后，干燥5h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例6提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.35％，复溶时间为7秒。

实施例7

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在600mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的磷酸二氢钠溶液调节pH值至5.5，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A与400mL注射用水混合后，依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-35℃下冷冻4h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为6℃/h升温至30℃后，干燥2h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松饱满。

按照实施例1提供的测试方法对实施例7提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.32％，复溶时间为8秒。

对比例

制备规格为20mg/支的卡络磺钠冻干粉针剂1000支：

(1)首先在1000mL注射用水中加入20g卡络磺钠，搅拌溶解，然后用质量分数为3％的氢氧化钠溶液调节pH至6.5～7，再加入1g活性炭搅拌15min，之后钛棒脱炭，得到混合溶液A。

(2)将上述混合溶液A依次经0.45μm微孔滤芯精滤及0.22μm微孔滤芯精滤后灌装、半压塞；再将制品置于真空冷冻干燥箱中，在-50℃下进行冷冻4h，然后抽真空至真空度小于等于0.15mbar，控制升温速率为4℃/h升温至45℃后，干燥6h，停止真空，压塞、出箱、轧盖，得到卡络磺钠冻干粉针剂，所述卡络磺钠冻干粉针剂为橙黄色块状物，疏松。

按照实施例1提供的测试方法对对比例提供的制备方法得到的卡络磺钠冻干粉针剂的杂质含量及复溶时间进行检测，得到杂质含量为0.97％，复溶时间为10秒。

所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种卡络磺钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

a)将卡络磺钠和第一注射用水混合，依次进行pH值调节和吸附处理，得到混合溶液A；

b)将所述混合溶液A与第二注射用水混合，依次进行冷冻和干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；

所述第一注射用水与第二注射用水的体积比为6：(3～5)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述卡络磺钠和第一注射用水的用量比为20g：(500mL～800mL)。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述pH值调节的过程具体为：

采用pH调节剂将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液的pH值调节至4.5～6.5。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述pH调节剂包括磷酸二氢钠溶液、氢氧化钠溶液、盐酸、精氨酸溶液、磷酸氢二钠溶液、碳酸氢钠溶液、磷酸溶液、枸橼酸溶液、枸橼酸钠溶液、醋酸钠溶液、抗坏血酸溶液和甲硫氨酸溶液中的一种或多种；

所述pH调节剂的质量分数为2％～5％。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤a)中所述吸附处理的过程具体为：

将卡络磺钠和第一注射用水的混合溶液与活性炭混合后进行吸附，再经脱炭处理，得到混合溶液A。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述卡络磺钠与活性炭的质量比为20：(0.5～2)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述冷冻的温度为-45℃～-35℃，时间为1h～4h。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的温度为30℃～40℃，时间为2h～5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤b)中所述干燥的过程具体为：

将冷冻后的混合溶液A与第二注射用水的冷冻固体升温至干燥温度，进行真空干燥，得到卡络磺钠冻干粉针剂；

所述升温的速率为6℃/h～8℃/h。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述真空干燥的真空度小于等于0.15mbar。