CN105272976B - 一种噁唑烷酮类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了如式I所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型；其中，R选自‑CH2NHR1，‑CH2R2、‑CONHR3；其中，R1选自‑COCH2CH3、‑CHO、‑SO2CH3、‑SO2N(CH3)2、‑COOCH3、‑CONHCH2CH3、‑COCH2F、‑COCHF2或‑COCF3；R2选自甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、羟乙基哌嗪基、羟乙甲胺基、丙氰甲胺基、哌啶基、乙酰甲酯哌啶基、羟基哌啶基、4‑(4‑氟苯基)哌啶基、吗啉基、丁二酰亚胺基、咪唑烷基二酮基、噻唑烷二酮基、咪唑基、1,2,3‑三氮唑基、‑OCOCH3、‑OCOC6H5、‑OCH3或噻吩硫醇基；R3选自氢原子、甲基、甲氧基。本发明还提供了化合物的用途。本发明通过大量的试验筛查，最终找到了与现有抗菌化合物FYL‑66抗菌活性相当、且安全性更高的新化合物，为临床用药提供了更好的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种结构修饰的噁唑烷酮类化合物。
背景技术
每年细菌感染影响了无数人，并且引起了许多死亡。在过去几十年里，由包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)等革兰氏阳性菌引起的感染已经成为一个严重的全球性问题。疾病控制和预防中心估计美国每年有超过两百万人在承受着抗生素耐药引起的感染，并在2013年有23000人死亡。2014年世界卫生组织(WHO)公布了MRSA引发高比例的医院获得性感染，这对医院是一个挑战，并将会引起高的发病率与死亡率。疾病控制和预防中心、世界卫生组织和美国感染病协会都要求预防、监视、抗生素的合理使用和新抗菌剂的研究来面对这个危机。
在对新型抗菌剂的研究过程中，感染疾病研究者已经采用了很多策略来克服这些强大的耐药菌。利奈唑胺是第一个上市的噁唑烷酮类抗菌剂，它是继磺酰胺和喹诺酮的第三类全合成抗菌剂。研究已经证明了其作用机制：利奈唑胺为细菌蛋白质合成抑制剂，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位，它不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译***的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。利奈唑胺的作用部位和方式独特，因此不易与其它抑制蛋白合成的抗菌药发生交叉耐药，在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。
噁唑烷酮类化合物已经在学术界和工业界引起了巨大的关注。目前已经有很多噁唑烷酮了抗菌候选药物正在临床研究阶段。Radezolid(RX-1741)对评价治愈简单皮肤感染的安全性和有效性进行的二期临床研究已经完成。而且Torezolide phosphate(TR-701)对急性细菌皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)疾病患者口服给药的有效性和安全性进行的3期临床研究也已经完成。在一些研究中，研究者已经证明C-5侧链的修饰可以降低由噁唑烷酮类化合物引起的线粒体毒性。辉瑞公司的科学家发现了C-5侧链为翻转酰胺化合物5与氨基甲酸酯类化合物6能保持体外抗菌活性的基础上降低毒性。
在实验室研究新型噁唑烷酮类抗菌剂的前期工作中，FYL-66和它的盐酸盐FYL-67已经成为好的临床前抗菌候选药物。在体外，它们对包括MSSA、MRSA、PRSP、VRE和VSE等一系列革兰氏阳性菌临床分离株的抗菌活性很好，其MIC值为0.25-2μg/mL(未发表的数据)。同时，它们对MSSA和MRSA具有较好的体内抗菌活性。
如何获得更多活性良好的潜在抗菌药物，是研究人员的永恒追求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种噁唑烷酮类化合物。本发明的另一目的在于提供该类化合物的用途。
具体地，本发明提供了如式I所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐、水合物或晶型：
其中，R选自-CH2NHR1，-CH2R2、-CONHR3；；
其中，R1选自-COCH2CH3、-CHO、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COOCH3、-CONHCH2CH3、-COCH2F、-COCHF2或-COCF3；
其中，R2选自甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、羟乙基哌嗪基、羟乙甲胺基、丙氰甲胺基、哌啶基、乙酰甲酯哌啶基、羟基哌啶基、4-(4-氟苯基)哌啶基、吗啉基、丁二酰亚胺基、咪唑烷基二酮基、噻唑烷二酮基、咪唑基、1,2,3-三氮唑基、-OCOCH3、-OCOC6H5、-OCH3或噻吩硫醇基。
其中，R3选自氢、甲基、甲氧基。
进一步地，所述化合物为式II所示：
R1选自-COCH2CH3、-CHO、-SO2CH3、-SO2N(CH3)2、-COOCH3、CONHCH2CH3、COCH2F、COCHF2或COCF3。
更进一步地，R1选自-COCH2CH3、-COOCH3、-COCH2F或-COCHF2。
优选地，R1选自-COCHF2。
其中，所述药学上可接受的盐选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
本发明还提供了上述噁唑烷酮类化合物在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的用途。
进一步地，所述细菌为葡萄球菌。
更进一步地，所述细菌为金黄色葡萄球菌。
优选地，所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
本发明还提供了一种抗菌药物组合物，它是以上述的噁唑烷酮类化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受辅料或或/和辅助性成分制备而成的制剂。
本发明通过大量的试验筛查，最终找到了与现有抗菌化合物FYL-66抗菌活性相当、且安全性更高的新化合物，为临床用药提供了更好的选择。
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述药物组合物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明药物组合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
本发明的一种实施方式中，还包括了同位素标记的上述化合物或其药学上可接受的盐，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数。可以引入化合物中的同位素包括氢、碳、氮、氧、硫，即2H,3H、13C、14C、15N、17O、18O、35S。含有上述同位素和/或其它原子同位素的化合物及其立体异构体，以及该化合物、立体异构体的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
以下通过具体实施例的形式，对本发明的上述内容再做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明合成途径如下：
化合物11-23的合成：
起始原料7按照已报道的方法合成，手性二醇8是由7与手性原料(S)-缩水甘油通过不对称合成的。然后手性二醇8以叔丁醇钾作为催化剂与碳酸二乙酯反应得到9。9再与对甲苯磺酰氯在三乙胺和DMAP的存在下反应生成含离去基团-OTS的化合物10。最后化合物10离去-OTS然后通过一系列二级胺亲核取代得到11-23。
化合物24-25的合成：
中间体9通过乙酰氯或者苯甲酰氯亲核取代的到24或25。
化合物26-28的合成：
化合物10被甲醇钠亲核取代得到醚类化合物26；化合物10与咪唑或者噻吩硫醇和氢化钠在DMF中反应得到27或28.
化合物31的合成：
化合物10与叠氮钠反应转化为叠氮化合物29，然后29与N-三甲基硅基乙酰胺通过3+2环合反应得到中间体30，化合物30的-TMS基团通过四丁基氟化胺三水化合物和乙酸在四氢呋喃做溶剂的条件下脱去得到化合物31。
化合物33-41的合成：
中间体29在四氢呋喃中与三苯基磷和水通过施陶丁格反应还原叠氮为胺基得到化合物32。32作为化合物33-41的反应中间体。32被酰氯酰化就得到化合物33,35和36。32与甲酸乙酯反应得到34。32与CDI和甲醇钠在甲醇和二氯甲烷溶剂中缩合的到37。32与异氰酸乙酯和二异丙基乙胺加成得到38。化合物32与一氟乙酸甲酯在2,2,2-三氟乙醇溶剂中反应得到39，与二氟乙酸乙酯和三乙胺在甲醇中反应得到40，与2,2,2-三氟乙酸酐在二氯甲烷中反应得到41。
化合物43-45的合成：
中间体9由2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)催化，NaClO2和次氯酸钠作为化学计算氧化剂氧化醇为酸得到化合物42。化合物42与氯化铵或盐酸甲胺或盐酸甲氧基胺在HOBt，EDCI，N-甲基吗啉和DMF中反应得到反转酰胺化合物43或44或45.
化合物11～45中的基团如下：
实施例1.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基]苯胺基}-1,2-丙二醇(8).
将反应起始原料3-氟-4-[4-(2-吡啶基)吡唑基]苯胺7(6.4g,25.171mnol)溶于100mL乙醇中，升温至50℃并在此温度下开始滴加8.354mL(s)-缩水甘油溶于50mL乙醇的乙醇溶液。搅拌12小时后还是升温回48小时，停止反应。反应液减压蒸馏，并用20/1的二氯甲烷/甲醇柱层析得到黄色粘稠液体2.9g。
熔点：99.9-102.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.24(s,1H),δ7.77(m,1H),7.40(t,J＝9.2Hz,1H),7.21(t,J＝5.6Hz,1H),6.57(t,J＝15.6Hz,2H),6.22(t,J＝5.6Hz,1H),4.84(d,J＝4.8Hz,1H),4.64(t,J＝5.6Hz,1H),3.65(m,1H),3.40(m,3H),3.22(m,1H),2.97(m,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ156.54,154.11,151.18,150.35,149.37,138.21,136.84,129.50,126.12,123.80,121.37,119.67,116.05,108.22,69.96,63.78,46.17.MS m/z:329.1(M+).HR-MS m/z:329.1412(M+)(calcd for C17H17FN4O2:328.1336).
实施例2.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]乙醇(9).
上述得到的化合物8(4g,12.2mmol)溶于30mL DMF，并加入59.1mL碳酸二乙酯，升温至105℃，加入6.85g叔丁醇钾的甲醇溶液(20mL)，并在此温度下N2保护反应5 小时，停止反应。反应液减压蒸馏，水洗得到白色固体3.7g。
熔点:207.9-208.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.36(s,1H),7.86(t,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝14.4,3.2Hz,3H),7.53(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),4.76(m,1H),4.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.90(dd,J＝8.8,6.4Hz,1H),3.71(m,1H),3.59(m,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.57,154.34,152.12,150.79,149.45,139.19,136.93,129.50,125.15,124.69,121.69,119.89,113.86,106.05,105.79,73.42,61.58,46.02.MS m/z:355.3(M+).HR-MS m/z:355.1207(M+)(calcd for C18H15FN4O3:354.1128).
实施例3.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-甲基苯磺酸(10)
称取化合物9(3g，8.47mmol)溶于450mL DCM，在室温下加入2.36mL三乙胺和1.55gDMAP，然后冰浴搅拌，恒温0℃搅拌10分钟后，开始加入1.86g对甲苯磺酰氯。慢慢升至室温搅拌6小时，停止反应。反应液加水，反应液加水，饱和NaHCO3调pH至中性，并用DCM萃取，有机层用无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，90/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体2.4g。
熔点:178.9-182.0℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.84(m,5H),7.71(d,J＝13.6Hz,1H),7.47(dd,J＝18.0,7.6Hz,3H),7.25(m,1H),4.97(m,1H),4.37(s,2H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,1H),2.43(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.50,153.54,152.05,150.76,149.45,145.28,139.25,138.33,136.96,131.89,130.20,129.51,127.63,125.17,124.71,123.06,121.71,119.91,114.09,106.31,106.06,99.49,70.10,45.82,21.07.MS m/z:509.1(M+).HR-MS m/z:509.1303(M+),531.1108(M+Na)(calcdfor C25H21FN4O5S:508.1217).
实施例4.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-乙基哌嗪(14)
量取0.075mL1-乙基哌嗪溶于10mL乙腈中，室温搅拌下加入57.19mg DIPEA，然后升温至70℃，稳定后加入150mg10，继续升温至80℃搅拌反应6小时，停止反应。反应液加水，反应液加水，饱和NaHCO3调pH至中性，DCM萃取,萃取液Na2SO4干燥，并减压蒸馏，最后80/1的DCM/甲醇柱层析得到淡黄色固体70.39mg。
熔点：159.9-161.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.83(m,4H),7.31(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(d,J＝4Hz,1H),4.88(m,1H),4.20(t,J＝9.2Hz,1H),3.77(t,J＝6.0Hz,1H),2.68(m,2H),2.41(m,8H),0.99(t,J＝6.8Hz,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ159.36,156.03,154.60,150.92,144.70,142.88,142.18,133.27,130.74,130.35,129.95,126.94,125.14,119.36,111.40,76.53,65.59,58.27,57.40,56.73,53.50,34.21,25.99,16.92.MS m/z:451.2(M+).HR-MS m/z:451.2254(M+)(calcd for C24H27FN6O2:450.2180).
实施例5.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-甲基哌嗪(13)
目标化合物13的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为54％。
熔点：158.2-162.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(t,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝6.4,5.2Hz,1H),4.80(m,1H),4.10(t,J＝8.8Hz,1H),3.92(t,J＝8.0Hz,1H),2.88(m,2H),2.64(m,4H),1.80(m,4H),1.60(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ159.35,156.02,154.69,150.82,144.45,142.92,142.21,133.28,130.74,130.39,129.87,126.96,125.16,119.37,111.53,76.52,65.35,59.42,57.66,53.45,50.10,34.21,25.99.MS m/z:437.2(M+).HR-MS m/z:437.2097(M+)(calcd forC23H25FN6O2:436.2023).
实施例6.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2-羟乙基甲胺(11)
目标化合物11的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为56％。
熔点:mp122.9-125.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.15(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),4.82(m,1H),4.13(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(t,J＝8.0Hz,1H),3.66(t,J＝5.2Hz,2H),2.87(m,3H),2.70(m,2H),2.44(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.14,152.08,150.78,149.45,139.20,138.76,136.93,129.52,129.45,125.10,124.69,121.69,119,89,114.07,106,13,71.61,60.00,58.89,48.16,43.28.MS m/z:412.1(M+),434.1(M+Na).HR-MS m/z:412.1785(M+)(calcd for C24H27FN6O2:450.2180).
实施例7.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2-丙氰基甲胺(12)
目标化合物12的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到淡黄色固体，收率为51％。
熔点:mp128.3-132.0℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(s,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝13.6,0.4Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(m,1H),4.79(m,1H),4.14(t,J＝8.8Hz,1H),3.96(t,J＝7.2Hz,1H),2.88(m,4H),2.52(t,J＝6.4Hz,2H),2.45(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.09,152.08,150.78,149.46,139.21,138.76,136.93,129.50,125.13,124.70,122.85,121.69,119.93,114.10,106.29,106.03,71.47,58.85,52.84,48.07,42.10,15.34.MS m/z:443.1(M+Na).HR-MS m/z:420.1785(M+),443.1607(M+Na)(calcd for C22H21FN6O2:420.1710).
实施例8.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-羟乙基哌嗪(15)
目标化合物15的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到淡黄色固体，收率为59％。
熔点：mp168.1-169.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.36(s,1H),7.86(t,J＝8.8Hz,1H),7.80(m,3H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.88(m,1H),4.39(t,J＝4.4Hz,1H),4.20(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(t,J＝7.6Hz,1H),3.49(dd,J＝11.2,5.6Hz,2H),2.68(m,2H),2.42(m,10H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.12,152.08,150.77,149,45,139.20,136.95,129.49,125.11,124.69,121.70,119.90,114.12,106.28,106.02,71.27,60.42,60.09,58.28,53.25,53.06,48.27.MS m/z:467.2(M+),489.2(M+Na).HR-MSm/z:467.2203(M+)(calcd for C24H27FN6O3:466.2127).
实施例9.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基哌啶(16)
目标化合物16的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到淡黄色固体，收率为81％。
熔点:mp153.8-157.5℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝13.6,1.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝9.6Hz,1H),7.15(dd,J＝6.0,5.2Hz,1H),4.92(m,1H),4.14(t,J＝8.4Hz,1H),3.84(t,J＝11.6Hz,1H),2.79(m,2H),2.62(m,4H),1.65(m,4H),1.48(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.52,152.06,150.79,149.45,139.19,138.75,136.91,129.46,125.06,124.70,121.68,119.88,114.04,106.24,105.98,71.33,61.24,54.63,48.34,28.99,25.58,23.73,13.89.MS m/z:422.2(M+).HR-MS m/z:422.1912(M+)(calcd forC23H24FN5O2:421.1914).
实施例10.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-乙酰甲酯基哌啶(17)
目标化合物17的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到淡黄色固体，收率为72％。
熔点:mp136.9-138.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝7.2,5.6Hz,1H),4.86(m,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,1H),3.83(t,J＝8.4Hz,1H),3.68(s,3H),2.95(m,3H),2.79(m,2H),2.26(d,J＝6.8Hz,4H),1.77(m,4H).13C-NMR(DMSO-d6):δ172.36,154.14,150.78,149.46,139.20,138.70,136.93,129.45,125.10,124.70,122.91,121.69,119.89,114.10,106.27,106.01,71.34,60.72,53.78,53.55,51.12,48.34,32.27,31.46.MS m/z:494.2(M+),516.2(M+Na).HR-MS m/z:494.2206(M+),516.2028(M+Na)(calcd for C26H28FN5O4:493.2125).
实施例11.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-羟基 哌啶(18)
目标化合物18的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为65％。
熔点:mp196.7-199.1℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(s,1H),8.22(s,1H),7.94(q,J＝8.4Hz,1H),7.78(dd,J＝14.4,1.2Hz,1H),7.70(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(m,1H),4.82(m,1H),4.12(t,J＝8.0Hz,1H),3.86(t,J＝7.6Hz,1H),3.74(s,1H),2.85(m,5H),2.37(m,3H),1.91(m,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.14,152.08,150.79,149.45,139.20,138.75,136.93,129.49,125.10,124.69,121.69,119.89,114.06,106.25,106.00,71.45,65.97,60.43,51.74,51.55,48.33,34.39,28.98.MS m/z:438.2(M+),460.1(M+Na).HR-MS m/z:438.1938(M+),460.1763(M+Na)(calcd for C23H24FN5O3:437.1863).
实施例12.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-4-(4-氟苯基)哌啶(19)
目标化合物19的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到淡黄色固体，收率为50％。
熔点:mp193.7-194.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(s,1H),7.95(t,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝14.0,1.2Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.17(dd,J＝13.6,8.0Hz,3H),6.99(t,J＝8.4Hz,2H),4.94(m,1H),4.16(t,J＝8.8Hz,1H),3.87(t,J＝8.0Hz,1H),3.19(d,J＝11.6Hz,1H),3.09(d,J＝10.4Hz,1H),2.80(m,2H),2.49(m,3H),1.81(m,4H).13C-NMR(DMSO-d6):δ167.06,164.66,159.42,157.33,156.04,154.75,147.55,144.48,143.97,142.19,133.62,130.34,129.96,128.11,126.94,125.14,120.26,120.05,119.34,111.54,111.28,76.66,66.03,59.65,59.41,53.61,45.97,38.41.MS m/z:516.2(M+).HR-MS m/z:516.2217(M+)(calcd for C29H27F2N5O2:515.2133).
实施例13.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基吗啉(20)
目标化合物20的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为85％。
熔点:mp205.6-208.8℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝6.4,5.6Hz,1H),4.83(m,1H),4.12(t,J＝8.8Hz,1H),3.87(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(m,4H),2.76(m,2H),2.61(m,4H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.10,152.08,150.78,149.46,139.21,138.75,136.93,129.49,125.11,124.70,121.69,119.89,114.12,106.28,106.03,71.08,66.16,60.84,53.76,48.24.MS m/z:424.1(M+),462.1(M+K).HR-MS m/z:424.1781(M+),446.1607(M+Na)(calcd for C22H22FN5O3:423.1707).
实施例14.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基丁二酰亚胺(21)
目标化合物21的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为68％。
熔点:mp200.1-202.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.23(s,1H),7.95(t,J＝8.8Hz,1H),7.73(m,2H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(m,1H),54.98(m,1H),4.15(t,J＝8.8Hz,1H),4.04(dd,J＝14.0,7.6Hz,1H),3.87(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.79(dd,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.81(s,4H).13C-NMR(DMSO-d6):δ177.66,154.51,152.06,150.77,149.46,139.23,138.59,136.94,129.51,125.17,124.72,122.98,121.70,119.90,114.15,106.38,106.12,69.80,47.69,40.86,28.97,28.05.MS m/z:458.1(M+Na).HR-MS m/z:436.1425(M+),458.1241(M+Na)(calcd for C22H18FN5O4:435.1343).
实施例15.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2,4-咪唑烷基二酮(22)
目标化合物22的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为77％。
熔点:mp180.7-183.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.55(s,1H),8.23(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.73(m,2H),7.55(m,1H),7.29(m,1H),7.16(m,1H),5.38(s,1H),5.00(m,1H),4.16(t,J＝8.8Hz,1H),4.06(d,J＝8.8Hz,3H),4.01(t,J＝6.8Hz,1H),3.94(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),3.85(dd,J＝14.0,5.6Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ179.05,177.40,163.54,162.47,158.93,156.03,154.66,144.51,143,85,142.20,130.42,129.96,126.95,125.15,119.42,111.65,111.35,75.21,52.44,51.21,46.00.MS m/z:437.2(M+),459.1(M+Na).HR-MS m/z:437.1389(M+),459.1192(M+Na)(calcd for C21H17FN6O4:436.1295).
实施例16.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2,4-噻唑烷二酮(23)
目标化合物23的合成操作步骤与4的操作步骤相同，得到白色固体，收率为83％。
熔点:mp175.4-177.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(s,1H),7.96(t,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.70(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(dd,J＝6.0,5.2Hz,1H),4.97(m,1H),4.16(m,2H),4.05(s,2H),3.96(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ172.40,172.00,153.56,152.05,150.77,149.46,139.24,138.54,136.94,129.52,125.17,124.73,121.70,119.90,114.19,106.41,106.16,69.61,47.53,43.71,33.97.MS m/z:454.2(M+).HR-MS m/z:454.0984(M+),476.0807(M+Na)(calcdfor C21H16FN5O4:453.0607).
实施例17.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基乙酸甲酯(24)
称量150mg化合物9溶于10mL DCM，室温下加入0.118mL三乙胺，搅拌10分钟后，冰浴降温至0℃，待温度稳定后开始滴加0.06mL乙酰氯。升至室温搅拌2小时，停止反应。反应液加水，饱和NaHCO3调pH至中性，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，加压蒸馏，90/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体97mg。
熔点:mp133.1-135.9℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(m,2H),8.25(s,1H),7.95(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(dd,J＝13.6,6.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(m,1H),4.92(m,1H),4.37(m,2H),4.18(t,J＝8.8Hz,1H),3.88(t,J＝7.2Hz,1H),2.12(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ170.11,154.50,153.84,152.04,149.45,139.22,138.46,136.92,129.48,125.10,124.72,121.68,119.88,114.12,106.34,106.08,70.57,64.09,46.26,20.47.MSm/z:397.4(M+).HR-MS m/z:397.1314(M+),419.1135(M+Na)(calcd for C20H17FN4O4:396.1234).
实施例18.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基苯甲酸甲酯(25)
称量150mg化合物9溶于10mL DCM，室温下加入0.118mL三乙胺，搅拌10分钟后，冰浴降温至0℃，待温度稳定后开始滴加0.144mL苯甲酰氯。升至室温搅拌2小时，停止反应。反应液加水，饱和NaHCO3调pH至中性，DCM萃取，无水硫酸钠干燥，加压蒸馏，90/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体124mg。熔点:mp175.1-176.1℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(s,1H),8.58(d,J＝3.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.91(m,3H),7.80(d,J＝14.8Hz,3H),7.66(t,J＝6.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(t,J＝7.2Hz,2H),7.25(d,J＝3.6Hz,1H),5.17(m,1H),4.60(m,2H),4.35(t,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝5.6Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ165.30,154.51,153.97,152.06,150.77,149.45,139.23,138.46,136.92,133.62,129.47,129.15,129.08,128.76,125.14,124.73,123.01,121.69,119.89,114.17,106.36,106.10,70.60,65.11,46.49.MS m/z:459.2(M+),481.2(M+Na).HR-MS m/z:459.1463(M+),481.1290(M+Na)(calcd for C25H19FN4O4:458.1390).
实施例19.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基甲醚(26)
称取150mg化合物10室温下溶于7mL甲醇中，并将31.86mg甲醇钠溶于3mL甲 醇溶液中，然后将甲醇钠的甲醇溶液滴加入反应液中，室温搅拌6小时，停止反应。反应液减压蒸馏，水稀释，乙酸乙酯萃取，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，80/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体54.30mg。
熔点:mp160.7-161.6℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.93(t,J＝8.8Hz,1H),7.79(dd,J＝13.6,2.0Hz,1H),7.70(m,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.15(dd,J＝6.8,5.2Hz,1H).4.80(m,1H),4.09(t,J＝8.8Hz,1H),3.97(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.67(m,2H),3.45(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.10,152.10,150.78,149.46,139.20,138.64,136.93,129.49,125.13,124.70,121.69,119.89,113.94,106.14,105.86,72.33,71.67,58.70,46.27.MS m/z:369.1(M+),391.1(M+Na).HR-MS m/z:369.1358(M+),391.1179(M+Na)(calcd for C19H17FN4O3:368.1285).
实施例20.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基咪唑(27)
40.2mg咪唑溶于10mL无水DMF中，加入24mg60％NaH，然后N2保护下快速加入150mg10无水DMF(10mL)溶液，并在此环境中搅拌48小时，停止反应.反应液水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，80/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体47.72mg。
熔点:mp215.4-218.3℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.21(s,1H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.77(m,3H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.15(m,4H),4.97(m,1H),4.36(m,2H),4.17(t,J＝8.8Hz,1H),3.71(t,J＝7.2Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.49,153.54,152.04,150.77,149.46,139.24,138.40,137.85,136.94,129.51,128.59,125.12,124.72,121.70,119.92,114.20,106.41,106.12,71.76,48.72,46.96.MS m/z:405.1(M+),427.1(M+Na).HR-MS m/z:405.1470(M+),427.1478(M+Na)(calcd for C21H17FN6O2:404.1397).
实施例21.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基噻吩硫醚(28)
68.56mg2-噻吩硫醇溶于10mL无水DMF中，加入24mg60％NaH，然后N2保护下快速加入150mg10无水DMF(10mL)溶液，并在此环境中搅拌48小时，停止反应.反应液水稀释，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，80/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体60.1mg。
熔点:mp156.2-157.4℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(m,1H),8.25(s,2H),7.94(t,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝13.2,1.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.27(d,J＝5.2Hz,1H),7.22(t,J＝3.2Hz,2H),7.02(t,J＝2.2Hz,1H),4.79(m,1H),4.20(t,J＝8.8Hz,1H),3.90(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),3.32(dd,J＝14.0,4.8Hz,1H),3.03(dd,J＝12.8,8.4Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ153.77,152.07,150.78,149.46,139.23,138.48,136.93,134.50,132.02,130.74,129.47,128.12,125.14,124.71,121.70,119.90,114.12,106.34,106.09,71.27,48.71,41.47. MS m/z:453.1(M+).HR-MS m/z:453.0847(M+)(calcd forC22H17FN4O2S2:452.0777).
实施例22.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基叠氮(29)
800mg化合物10溶于50mL DMF，升温至60℃，稳定后，加入1g叠氮钠，继续保持此温度搅拌反应18小时后，停止反应。反应液用EtOAc稀释，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，得到白色固体563mg。
熔点:mp144.6-146.7℃.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.22(s,1H),7.96(t,J＝8.8Hz,1H),7.78(d,J＝14.0Hz,1H),7.71(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(t,J＝6.0Hz,1H),4.83(m,1H),4.13(t,J＝8.8Hz,1H),3.91(t,J＝7.2Hz,1H),3.69(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.54,152.08,150.77,149.46,139.23,138.42,136.93,129.51,125.16,124.72,121.70,119.90,114.14,106.34,106.08,71.43,52.64,46.90.MS m/z:380.1(M+),402.1(M+Na).HR-MS m/z:380.1270(M+),402.1095(M+Na)(calcd for C18H14FN7O2:379.1193).
实施例23.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-1,2,3-三氮唑(31)
称取合成的化合物29(200mg,0.528mmol)溶于20mL tBuOH，室温搅拌下加入40.23mg Cu，58.5mg CuSO4.5H2O和62.18mg TMSA。然后反应液升温至65℃,搅拌24小时，然后过滤，水洗，1.0M HCl洗,得到136mg30.
取65mg30溶于5mL THF中，并加入0.005mL AcOH，冰浴搅拌。将51.49mg TBAF溶于0.5mL THF中，并在氮气保护下将TBAF的THF溶液滴加入反应液中。升温至室温，搅拌反应12小时，停止反应。反应液分散至水中，DCM萃取，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，60/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体44.11mg。
熔点:mp187.9-190.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(s,1H),8.20(s,1H),7.80(m,5H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),5.20(d,J＝2.0Hz,1H),4.88(d,J＝3.2Hz,2H),4.31(t,J＝7.2Hz,1H),3.98(t,J＝5.6Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ153.42,152.02,150.75,149.45,139.24,138.25,136.95,133.40,129.50,125.85,125.13,124.71,121.71,119.90,114.19,106.37,106.11,71.03,51.67,47.03.MS m/z:428.1(M+Na).HR-MS m/z:406.1249(M+),428.1245(M+Na)(calcd for C20H16FN7O2:405.1350).
实施例24.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基胺(32)
称取400mg29和359.76mg三苯基磷溶于20mLTHF，室温搅拌3小时后，加0.5mL水，反应液升温至40℃，氮气保护下过夜反应。停止，反应，反应液减压蒸馏，15:1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体208.8mg。
熔点:135.7-137.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.84(m,4H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝4.0Hz,1H),4.69(m,1H),4.14(t,J＝8.8Hz,1H),3.94(t,J＝6.4Hz,1H),2.87(m,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ154.31,152.08,150.78,149.45,139.19,138.84,136.93,129.48,125.10,124.69,121.68,119.88,113.97,106.14,105.88,74.13,46.96,44.05.MS m/z:354.1(M+).HR-MS m/z:354.1361(M+)(calcd for C18H16FN5O2:353.1288).
实施例25.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基丙酰胺(33)
称取90mg32溶于10mL DCM中，并将0.045mL丙酰氯和0.071mL三乙胺加入反应液中，室温搅拌15小时，停止反应。反应液倒入DCM中，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，70/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体91.87mg
熔点:mp1195.6-197.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.56(d,J＝0.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(m,4H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝0.8Hz,1H),4.78(m,1H),4.19(t,J＝9.2Hz,1H),3.86(t,J＝5.6Hz,1H),3.45(m,2H),2.12(d,J＝6.4Hz,2H),0.97(t,J＝6.4Hz,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ173.80,154.01,152.39,150.78,149.45,139.22,138.61,136.96,129.51,125.17,124.69,121.70,119.91,114.06,106.23,105.99,71.77,47.20,41.29,28.35,9.90.MS m/z:410.1(M+),432.2(M+Na).HR-MS m/z:410.1641(M+),432.1447(M+Na)(calcd for C21H20FN5O3:409.1550).
实施例26.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基甲酰胺(34)
称取90mg32溶于甲酸乙酯中，升温至80℃，回流搅拌15小时候，停止反应。反应液减压蒸馏，70/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体80.60mg。
熔点:mp183.8.184.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(s,1H),8.37(s,1H),8.13(s,1H),7.88(t,J＝8.8Hz,1H),7.80(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),4.84(m,1H),4.21(t,J＝8.8Hz,1H),3.83(t,J＝7.6Hz,1H),3.53(t,J＝5.2Hz,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ161.87,153.91,152.05,150.77,149.45,139.21,138.58,136.93,129.48,125.12,124.71,121.69,119.88,114.03,106.25,105.99,71.59,62.77,47.16.MS m/z:382.1(M+),404.1(M+Na).HR-MS m/z:382.1308(M+),404.1136(M+Na)(calcdfor C19H16FN5O3:381.1237).
实施例27.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2-甲基磺酰胺(35)
称取120mg32溶于10mL DCM中，冰浴搅拌，将0.053mL甲烷磺酰氯和0.094mL三乙胺在0℃下加入反应液中，升温至室温，搅拌15小时，停止反应。反应液倒入DCM中，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，70/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体50mg.
熔点:mp189.9-191.9℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝2.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.88(t,J＝8.8Hz,1H),7.80(d,J＝16.8Hz,3H),7.53(dd,J＝13.8,7.4Hz,2H),7.26(s,1H),4.84(m,1H),4.22(t,J＝8.8Hz,1H),3.89(t,J＝7.2Hz,1H),3.37(m,2H),2.97 (s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ155.03,154.42,152.57,151.23,149.92,139.73,139.07,137.50,130.03,125.69,125.16,122.22,120.41,114.55,106.72,106.47,72.12,47.36,45.46.MS m/z:432.2.HR-MS m/z:432.1140(M+),454.0963(M+Na)(calcdfor C19H18FN5O4S:431.1064).
实施例28.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基胺基-2，2-二甲基磺酰胺(36)
称取90mg32溶于10mL DCM中，冰浴搅拌，并将0.053mL二甲基胺磺酰氯和0.071mL三乙胺在0℃下加入反应液中，室温搅拌15小时，停止反应。反应液倒入DCM中，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，70/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体100.98mg.
熔点:mp152.2-154.6℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(s,1H),7.88(t,J＝9.2Hz,1H),7.80(m,3H),7.66(t,J＝6.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.81(m,1H),4.21(t,J＝9.2Hz,1H),3.90(dd,J＝7.6,6.8Hz,1H),3.32(m,2H),2.69(s,6H).13C-NMR(DMSO-d6):δ153.94,152.09,150.77,149.46,139.22,138.62,136.95,129.52,125.19,124.70,121.70,119.89,114.05,106.21,105.95,71.43,46.85,45.46,37.62.MS m/z:361.1(M+),483.1(M+Na).HR-MS m/z:461.1469(M+),483.1232(M+Na)(calcd for C20H21FN6O4S:460.1329).
实施例29.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基胺基甲酸酯(37)
称取80mg32溶于5mL DCM中，并将110mg CDI也溶于5mL DCM，然后室温下将CDI的DCM溶液滴加如反应液中，搅拌30分钟后，加入2mL甲醇，并减压蒸馏，再加入4mL甲醇至反应混合物中，继续减压蒸馏至无DCM，剩余大约2mL溶液后，加入1M NaOMe(0.23mL)，室温搅拌1小时后，停止反应。反应液减压蒸馏，溶于乙酸乙酯，加水，4N HCl调pH至中性，水层继续DCM萃取,有机相合并，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，65/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体73.53mg。
熔点:mp164.1-165.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.83(m,4H),7.57(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(m,1H),4.79(d,J＝4.8Hz,1H),4.20(t,J＝9.0Hz,1H),3.85(t,J＝7.4Hz,1H),3.55(s,3H),3.39(s,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ157.66,154.47,152.55,151.26,149.95,139.72,139.13,137.45,130.00,125.64,125.20,122.21,120.39, 114.55,106.73,106.48,72.14,52.05,47.57,43.73.MS m/z:412.2(M+).HR-MSm/z:412.1425(M+),434.1247(M+Na)(calcd for C20H18FN5O4:411.1343).
实施例30.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2-乙基碳酰二胺脲(38)
称取120mg32溶于5mL DCM中，并加入0.31ml二异丙基乙胺，冰浴搅拌稳定温度在0℃，滴加0.083ml异氰酸乙酯。然后升温至室温搅拌1小时，停止反应。反应液倒入DCM中，水洗，柠檬酸洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，65/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体112mg.
熔点:mp185.1-186.8℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝3.2Hz,1H),8.37(s,1H),7.83(m,4H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝2.8Hz,1H),6.23(d,J＝4.8Hz,1H),5.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.76(m,1H),4.18(t,J＝8.8Hz,1H),3.84(t,J＝7.2Hz,1H),3.40(s,2H),3.00(m,2H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ164.87,155.00,153.83,151.25,149.95,139.76,138.56,137.45,130.02,125.64,125.23,122.21,120.40,114.72,106.93,106.67,69.52,63.87,47.73,30.84,29.45.MS m/z:425.2(M+),447.2(M+Na).HR-MS m/z:425.1732(M+),447.1558(M+Na)(calcd for C21H21FN6O3:424.1659).
实施例31.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2-氟乙酰胺(39)
称取120mg32溶于3mL三氟乙醇中，室温搅拌下，滴加0.228ml一氟乙酸甲酯，搅拌15小时，停止反应。反应液减压蒸馏，65/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体113.8mg.
熔点:mp206.8-207.4℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝1.2Hz,2H),8.37(s,1H),7.88(t,J＝8.8Hz,1H),7.80(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝3.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.82(m,1H),4.81(s,1H),4.21(t,J＝9.2Hz,1H),3.89(t,J＝7.6Hz,1H),3.54(s,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ167.95,153.91,152.04,150.76,149.45,139.22,136.94,129.50,125.12,124.70,121.70,119.89,114.11,106.29,106.03,80.81,79.03,71.35,47.27,41.06.MS m/z:414.2(M+).HR-MS m/z:414.2693(M+),436.1194(M+Na)(calcd for C20H17F2N5O3:413.1299).
实施例32.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2，2-二氟乙酰胺(40)
称取120mg32溶于3mL甲醇中，室温搅拌下，加入0.143mL三乙胺，并滴加0.228ml二氟乙酸乙酯，搅拌15小时，停止反应。反应液减压蒸馏，稀释于DCM，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，65/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体101mg.
熔点:mp195.7-197.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.21(t,J＝5.8Hz,1H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(dt,J＝5.0,1.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.88(t,J＝9.0Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,2H),7.77(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),7.25(m,1H),6.28(t,J＝13.6Hz,1H)4.87(m,1H),4.23(t,J＝9.0Hz,1H),3.86(dd,J＝9.2,6.2Hz,1H),3.58(t,J＝5.6Hz,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ163.45,154.34,152.53,151.26,149.95,139.72,137.44,130.00,125.63,125.20,122.20,120.39,114.46,111.31,108.86,106.80,106.48,71.61,47.70,41.99.MSm/z:432.2(M+).HR-MS m/z:432.1284(M+),454.1103(M+Na)(calcd for C20H16F3N5O3:431.1205).
实施例33.(S)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基-2，2,2-三氟乙酰胺(41)
称取120mg32溶于3mL DCM中，冰浴搅拌稳定温度为0℃下，加入0.143mL三乙胺，并滴加0.317ml三氟乙酸酐，升温至室温，搅拌15小时，停止反应。反应液稀释于DCM，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，65/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体105mg.
熔点:mp209.7-211.9℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),8.75(s,1H),8.57(s,1H),8.37(s,1H),7.89(t,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,2H),7.76(d,J＝14.0Hz,1H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.25(s,1H),4.90(m,1H),4.25(t,J＝9.0Hz,1H),3.89(t,J＝7.2Hz,1H),3.63(s,2H).13C-NMR(DMSO-d6):δ157.46,154.29,152.53,151.26,149.95,139.73,139.00,137.45,130.32,125.65,125.21,122.21,120.39,117.75,114.61,106.80,106.55,71.26,47.76,42.77.MSm/z:450.2(M+).HR-MS m/z:450.1187(M+),472.1011(M+Na)(calcd for C20H15F4N5O3:449.1111).
实施例34.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲酸(42)
称取200mg9，61.68mg TEMPO和4mL0.67M的磷酸钠缓冲溶液溶于10mLMeCN中，升温搅拌至35℃，亚氯酸钠(0.08mL,80.0mmol in40mL water)和次氯酸钠(1.7mL5.25％NaOCldiluted into20mL,2.0mol％)同时缓慢滴加入反应液中，继续搅拌，反应完成，停止反应。反应液降至室温，倒入乙酸乙酯，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，15/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体139.43mg。
熔点:mp282.7-284.5℃.
MS m/z:367.6([M-O+H]+).
实施例35.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲酰胺(43)
称取60mg42，50.4mg NH4Cl，30.55mg HOBt，和43.34mg EDCI溶于5mL DMF中，搅拌升温至45℃，加入0.128mL4-甲基吗啉，继续搅拌至反应完成，停止反应。反应液降至室温，倒入乙酸乙酯，水洗，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏，70/1的DCM/甲醇柱层析得到白色固体47.87mg。
熔点:mp208.6-209.5℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.84(m,5H),7.66(s,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),5.09(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),4.35(t,J＝9.6Hz,1H),4.10(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H).13C-NMR(DMSO-d6):δ169.96,153.54,152.05,150.76,149.45,139.25,138.22,136,94,129.50,125.11,124.72,121.70,119.90,114.21,106.43,106.17,70.18,47.68.MS m/z:368.2(M+),390.2(M+Na).HR-MS m/z:368.1156(M+),390.0980(M+Na)(calcd for C18H14FN5O3:367.1081).
实施例36.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲酰甲胺(44)
目标化合物42的合成操作步骤与37的操作步骤相同，其中原料为CH3NH3Cl，得到白色固体，收率为78％。
熔点:mp213.9-215.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.57(d,J＝4.0Hz,1H),8.43(d,J＝3.6Hz,1H),8.37(s,1H),7.84(m,4H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(m,1H),5.13(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),4.36(t,J＝9.2Hz,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,1H),2.69(d,J＝4.4Hz,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ168.23,153.43,152.04,150.76,149.45,139.24,138.16,136.93,129.50,125.10,124.72,121.70,119.90.114.21,106.45,106.19,70.37,47.66,25.63.MS m/z:382.1(M+),404.1(M+Na).HR-MS m/z:382.1309(M+),404.1140(M+Na)(calcd forC19H16FN5O3:381.1237).
实施例37.(R)-N-{[3-(3-氟-4-(4-(2-吡啶基)吡唑基)苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基]甲酰甲氧基胺(45)
目标化合物42的合成操作步骤与37的操作步骤相同，其中原料为CH3ONH3Cl，得到白色固体，收率为52％。
熔点:mp213.9-215.3℃.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.88(s,1H),8.75(s,1H),8.57(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(s,1H),7.85(m,4H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),5.08(dd,J＝9.2,5.6Hz,1H),4.35(t,J＝9.2Hz,1H),4.15(m,1H),3.67(s,3H).13C-NMR(DMSO-d6):δ164.37,153.32,152.02,150.74,149.45,139.26,136.94,127.50,125.12,124.72,123.17,121.71,119.89,114.20,106.42,106.16,69.02,63.36,47.22.MS m/z:398.2(M+).HR-MSm/z:398.1261(M+),420.1088(M+Na)(calcd for C19H16FN5O4:397.1186).
本发明所有化合物，熔点是由SGW X-4显微熔点仪测定。1H-NMR和13C-NMR是由Bruker AV II-400核磁共振仪测定。低分辨质谱和高分辨率质谱是由Waters Q-TOF质谱仪测定。高效液相色谱是Waters E2695。所有化合物的纯度高于98％purity由HPLC测定。
以下通过试验例说明本发明的有益效果。
试验例1 体外抗菌活性
实验采用标准株：甲氧西林敏感金葡菌(MSSA：ATCC29213、ATCC25923、ATCC6538、CMCC26003；甲氧西林耐药金葡菌(MRSA：ATCC33591、ATCC43300)；白色葡萄球菌(ATCCAS1.3374)；粪肠球菌(ATCC33186)；大肠埃希菌(ATCC25922)；铜绿假单胞菌(ATCC27853)。
每株细菌在试验前都经过平板转活分纯，以新鲜菌体用于试验。每次实验均用标准株作为敏感实验质控菌；用不含抗菌药物的平皿作为实验菌株生长对照。抗菌活性采用CLSI推荐的琼脂二倍稀释法，测试化合物测定浓度范围64-0.25ug/ml。被试菌悬液用多点接种仪接种。细菌菌株在MHA培养基中于37℃孵育16-20h。测定各抗菌药物对各种致病菌的最低抑菌浓度。结果见表1、2。
表1 化合物11-23,24-28,31的抗菌活性
表2 化合物33-41,43-45的抗菌活性
a Methicillin-susceptible S.aureus.(甲氧西林敏感金葡菌):ATCC25923,ATCC29213,ATCC6538,CMCC2603.b Methicillin-resistant S.aureus.(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌):ATCC33591,ATCC43300.cE.coli:Escherichia coli ATCC25922(大肠杆菌)；dP.aeru:Pseudomonas aeruginosa ATCC27853(铜绿假单孢菌).f Linezolid
结果与分析：
(1)化合物的抗菌活性(MIC)：
化合物31,33,37,39和40的MIC值为2-4μg/mL，具有较好的抗菌活性；由不同个数氟原子取代酰胺基团的甲基氢的化合物39，40和41抗菌活性具有很大的差别。C-5侧链用与乙酰胺基团相似的小分子基团取代可以保留化合物抗菌活性得到验证。另外，所有的化合物对革兰氏阴性菌都不具有好的抗菌活性。
(2)构效关系：
二级胺化合物11-23，酯类化合物24-25，氧醚化合物26，硫醚化合物27和咪唑类化合物28都不具有好的抗菌活性。对于二级胺类化合物，脂肪链二级胺11-12和环状类二级胺13-23(包括N取代哌嗪，C-4取代哌啶和一些其他杂环化合物)的抗菌活性无区别，而且哌嗪的N-取代基链长不同，哌啶的C-4位取代基既有吸电子也有给电子基团，其他都是吸电子杂环基团。活性的确失可能是因为二级胺的结构太大，因此合成了化合物24-28，但是它们的抗菌活性都不好。然后通过查文献总结知道三氮唑化合物具有与利奈唑胺相似的活性，因此根据这一理念合成了有三氮唑取代乙酰胺基团的化合物31。虽然31的MIC值为4μg/mL，具有较好的抗菌活性，但是仍然没有利奈唑胺好。科学家根据噁唑烷酮与50s核糖体亚单位结合的特殊作用机制提出利奈唑胺与核糖体转肽酶中心的A位点口袋结合，着与A位点的氨酰基团与转运RNA结合重叠。因此C-5侧链的复杂变动会影响其结合能力，因而失去抗菌活性。并由以上合成化合物结果不理想，考虑由一些变动更小的化合物即与酰胺基团相似的小基团替代乙酰胺基团，并合成了化合物33-38。33-44为FYL-66的同系物，MIC值为4μg/mL和8μg/mL，从而证明酰胺基团的存在能保留化合物活性。而化合物35-36为磺酰胺类化合物，它们的抗菌活性全部消失。胺基甲酸酯化合物37和乙基碳酰二胺脲化合物38均为酰胺的类似物具有较好的抗菌活性，其MIC值为4μg/mL和8μg/mL。文献已报道用氟原子取代氢原子有很多优势，如改变分子形状从而更好地与蛋白质结合，改变化学性质，增加脂溶性，延迟药物的体内代谢和消除和增加生物利用度等。在酰胺相似集团能够很好的保持抗菌活性的基础上，我们将乙酰胺的甲基氢用1-3个氟原子替代，从而得到化合物39-41。它们的抗菌活性各不相同。化合物39是由一个氟取代的化合物，MIC值为4μg/mL；化合物40是由二个氟取代的化合物，MIC值为2μg/mL；而由三个氟取代的化合物41，MIC值则大于32μg/mL。这样的结果可能是由于氢键供体的作用引起的，具体的作用机制还待研究。在合成了这一系列化合物后，根据文献，酰胺基团反转能较小毒性，所以就合成了化合物43-45，它们的活性降低了，为8-16μg/mL，并没有很好地保持抗菌活性。
试验例2 细胞毒性(MTT实验测抑制率得到IC50)
通过MTT实验测得测试化合物对肾脏细胞(HEK293A细胞)和肝脏细胞(L02细胞)的生长抑制率并通过计算得到半抑制率IC50。用含10％胎小牛血清得培养液配成单个细胞悬液，以每孔1000－10000个细胞接种到96孔板，每孔体积200ul，培养3－5天。然后每孔加MTT溶液(5mg/ml用PBS配ph＝7.4)20ul.继续孵育4小时，终止培养，小心吸弃孔内培养上清液，对于悬浮细胞需要离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加150ulDMSO，振荡10分钟，使结晶物充分融解。选择570nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。把药品稀释成不同的浓度，然后按照公式(抑制率＝1-加药组OD值/对照组OD值)计算各自的抑制率，以药品的浓度为横坐标，抑制率为纵坐标作图，然后得到50％抑制率的药品浓度，就是IC50。结果见表3。
表3 化合物细胞毒性(IC50)
结果与分析：
(1)细胞毒性：
大多数的改构化合物毒性都有所减少；化合物31、33、37和39都表现出对HEK293A细胞较好的安全性，对L02细胞毒性较大；化合物40具有与FYL-66相当的HEK293A细胞毒性，但是对L02细胞的毒性减弱了。
(2)构毒关系：
二级胺类化合物11-23对两种细胞的毒性都很小，它们的IC50大于200μM。酯类化合物24-25，氧醚化合物26，硫醚化合物27和咪唑类化合物28的细胞毒性与二级胺类化合物相似，都比较低。三氮唑类化合物31对HEK293A细胞的IC50为225μM，但是对L02细胞的IC50为49μM，因而毒性较大。对于酰胺类似物33-41和43-45，尽管大多数都保持了活性，但是毒性却相差巨大。FYL-66同系物33-34和磺酰胺类化合物35-36中只有36的L02细胞毒性较大，其他的IC50值均超过200μM。化合物37对HEK293A细胞和L02细胞的IC50分别为306μM和71μM。化合物38对HEK293A细胞和L02细胞的IC50分别为29μM和742μM。他们的抗菌活性相似，但细胞毒性截然相反。C-5侧链甲基氢被氟取代的化合物39-41毒性也不一样。39具有较小HEK293A细胞毒性(IC50大于775μM)，但对L02细胞的毒性较大(IC50为106μM)；化合物40对HEK293A细胞毒性与FYL-66相似(IC50为167μM)，而且对L02细胞的毒性较小(IC50为421μM)；化合物41对HEK293A细胞毒性和L02细胞的毒性均较小(IC50均大于713μM)。因此化合物40具有较好的安全性，可以作为一个有开发前景的候选药物。化合物43对两种细胞的毒性都较大，化合物44和45对两种细胞的毒性都减小，而且45的细胞毒性是大大减小。从化合物43-45及结构可以看出酰胺基团的供电效应增强，毒性减小，而且也验证了反转酰胺类化合物确实可以降低毒性。
试验例3 理化性质测定
1、水溶解度
称取各测试化合物约为1mg，溶于10ml色谱甲醇中，制得浓度约为100ug/ml的标准溶液。依次用色谱甲醇稀释得50、20、10、5、2ug/ml的样品溶液。各取出100ul溶液于EP管中，用色谱甲醇复溶至1000ul,在16000r/min的条件下离心3min，取800ul进样于HPLC***中，由各浓度下的绝对峰面积建立标准曲线。然后再取各测试化合物约2-2.5mg于EP管中，溶于1ml相应溶剂中，保证化合物未能完全溶解，参照中国药典中的方法，将溶液每5分钟涡旋30秒，持续进行三十分钟，即进行7次涡旋，在16000r/min的条件下离心3min，然后静置隔夜。取上清液100ul用色谱甲醇复溶至1000ul，取800ul进样于HPLC***中，读出绝对峰面积，并依据标准曲线和测试化合物饱和溶液的绝对峰面积得到饱和溶液浓度。HPLC检测条件为：流动相(甲醇：水＝50:50)，进样时间25min，检测波长(290.5nm)。
2、LogP
称取1.0mg适量各测试药物于EP管中，加入500ul纯水后，适当震荡。然后加入500ul正辛醇，涡旋3min后，静置至分层。分别取50ul上层正辛醇相和下层水层相进样于HPLC***中进行检测，得到两相的绝对峰面积。P为正辛醇相中化合物绝对峰面积(A1)与水相中化合物绝对峰面积(A2)比值。logP即为其对数。即logP＝log(A1/A2)。ClogP是由软件CSChemDraw Ultra version12.0计算得到的。
3、结果和分析
检测结果见表4。
表4 理化性质
结论和分析：
水溶解度：
对于所有改构化合物中，只有少数化合物与FYL-66相比提高了水溶性，而所有化合物的水溶性均比利奈唑胺低。从化合物11-28可以看出化合物的C-5侧链的取代基越小，水溶解度更好；而取代基为酰胺类似物时，其供电子效应越强，水溶解度更差。三氮唑化合物31、同系物33与34和化合物38的水溶性与FYL-66相似，但化合物40的水溶性较差为29.93umol/L。
构性(水溶性)关系：
对于化合物11-23，只有1/3的化合物水溶性增加了。其中，脂肪链化合物11、哌嗪化合物13-14和杂环化合物22具有较好的水溶性，岂容家督均超过600umol/L。哌啶化合物16的水溶解度为219.16umol/L，比FYL-66大。其他的脂肪链化合物、取代哌嗪类化合物、取代哌啶化合物和杂环化合物的水溶解度均较小。对于24-28，除了24的水溶解度为372.97umol/L外，其他的水溶解度均小于100umol/L。从这一系列化合物的水溶解度，我们可以看出取代基团越小，其水溶解度越好。对于三氮唑和酰胺类似物取代化合物31、33-41和43-45，大多数的水溶解度都较小，只有化合物31、33、34、36、38和41的水溶解度与FYL-66相当或比它大。化合物37的胺基甲酸酯基团的吸电子效应比乙酰胺基增强，水溶解度变差。氟取代化合物39-41的水溶解度都较差，氟原子的引入使乙酰胺基团的吸电子作用增强，从而水溶解度减弱。同时反转酰胺化合物43-45的酰胺基团的吸电子效应也增强了，而水溶解度均小于100umol/L。从这一系列化合物可以看出，吸电子效应越强的酰胺类似物取代乙酰胺基团得到的改构化合物的水溶解度减小。
脂水分配系数：
脂水分配系数的测定是通过计算化合物在水相和正辛醇相的分布得到。所有化合物测得的LogP和计算得到的LogP相接近，而且所有化合物的LogP除了19、25和28都在1-4之间。同时活性较好的几个化合物31、33、37、39和40都具有较好的脂溶性，其LogP均在2左右。所有化合物的LogP均比利奈唑胺大。
总结：
本发明对FYL-66的C-5侧链进行修饰所得的各种化合物中，化合物31、33、37、39和40具有较好的抗菌活性，其MIC值在2-4μg/mL之间。化合物31和33具有较小的HEK293A细胞毒性和于FYL-66相似的水溶性。化合物40具有与FYL-66相似的HEK293A细胞毒性，而L02细胞毒性更小，因而40具有更好的安全性，但是化合物40的水溶解度很小。化合物31、33、37、39和40同时也具有较好的脂溶性，其LogP在2左右。通过对系列改构化合物的构效关系、构毒关系和构性关系研究，发现噁唑烷酮环的C-5位为二氟取代乙酰胺的化合物40安全性更好，因此本发明优选化合物40。
Claims (7)
1.如式I所示的噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R选自-CH2NHR1或-CH2R2；
其中，R1选自-COOCH3、-COCH2F或-COCHF2；
其中，R2为1,2,3-三氮唑基；
所述药学上可接受的盐选自所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
2.根据权利要求1所述的噁唑烷酮类化合物，其特征在于：R1选自-COCHF2。
3.权利要求1或2所述噁唑烷酮类化合物在制备抗革兰氏阳性菌的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述细菌为葡萄球菌。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述细菌为金黄色葡萄球菌。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述金黄色葡萄球菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
7.一种抗菌药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1或2所述噁唑烷酮类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受辅料或/和辅助性成分制备而成的制剂。
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| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |