CN105254899A - 基于分子胶的多嵌段共聚物及其胶束 - Google Patents
基于分子胶的多嵌段共聚物及其胶束 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物，其结构如式I所示：其中，n为2～200之间的任意整数，m为2～150之间的任意整数，t为1或2。所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法包括如下步骤：分别制备亲水片段化合物S3-PEG-S3和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1将所述亲水片段化合物S3-PEG-S3和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1进行氧化反应，得到所述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物本发明具有如下的有益效果：使用凝胶色谱技术对该多嵌段共聚物进行分析表征，通过合成基于分子胶的两亲性多嵌段共聚物的表征的对照组共聚物，有效准确地计算每个嵌段在该共聚物中的百分含量。<!-- 2 -->
Description
技术领域
本发明涉及一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物及其对照组聚合物，尤其是一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物及其对照组聚合物。
背景技术
嵌段共聚物是由两种或两种以上性质不同聚合物单元通过化学键链接而成的特殊聚合物，它可以将不同聚合物的优良性质组合在一起，得到性能更加优越的功能聚合物材料。根据组成嵌段共聚物的链接单元的数量不同，可分为两嵌段共聚物，三嵌段共聚物，多嵌段共聚物等。
两亲性嵌段共聚物由疏水性片段和亲水性片段组合而成，通常以聚乙二醇(PEG)等为亲水段，聚乳酸(PLA)等为疏水段。具有亲脂性和亲水的嵌段共聚物在选择性的溶剂中能自组装形成纳米尺度的胶束，其粒径一般分布在10-1000nm的范围内，可作为药物载体应用于药物输送及药物控制释放方面的研究(Advanceddrugdeliverydevicesviaself-assemblyofamphiphilicblockcopolymers.Adv.DrugDel.Rev.2012,64,270-279)。
聚乳酸(PLA)具有良好的生物相容性、无毒、降解产物可通过新陈代谢排出体外,具有热塑性,易加工,因此被广泛用作生物材料。聚乙二醇(PEG)无毒,具有良好的生物相容性,具亲水性,可通过肾脏排出体外,亦被广泛用作生物材料(Polymericbiomaterialsfortissueandorganregeneration[J].MaterialsScienceandEngineering,2001,R34:147-230)。聚乳酸与聚乙二醇形成的嵌段共聚物，同时具有PLA和PEG优点，同时又赋予材料新的性能，广泛应用于药物控制释放体系。
本发明的发明人在聚合物PLA和PEG中分别引入具有氢键序列选择性作用的分子胶单链，使之在特定的条件下能够有效形成分子胶，从而可以选择性地效合成一系列不同分子量的两亲性多嵌段共聚物，在前期工作中发明人合成了分子胶以及一系列两嵌段共聚物(专利申请号分别为201110023046.1；201110418589.3；201210442360.8)；在本发明中，发明人通过分子胶集团合成了一系列两亲性多嵌段共聚物，并可以自组装为胶束。
发明内容
针对现有技术中的缺陷，本发明的目的是提供一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物及其对照组聚合物，本发明首次采用有机合成的具有氢键匹配作用的分子胶单链，将多个疏水片段化合物Z1-PLA-Z1与亲水片段化合物S3-PEG-S3连接起来，形成两亲性多嵌段共聚物。
本发明是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明提供了一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物，其结构式如式(I)所示：
其中，n为2～200之间的任意整数，m为2～150之间的任意整数，t为1或2。
作为优选方案，所述n为40～100之间的任意整数，m为30～80之间的任意整数。
第二方面，本发明提供了一种如前述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其包括如下步骤：
分别制备亲水片段化合物S3-PEG-S3
和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1
将所述亲水片段化合物S3-PEG-S3和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1进行氧化反应，得到所述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物
作为优选方案，所述亲水片段化合物S3-PEG-S3、疏水片段化合物Z1-PLA-Z1发生氧化反应的催化剂为碘单质，且所述S3-PEG-S3、疏水片段化合物Z1-PLA-Z1和碘单质的摩尔比为1:1:12。
作为优选方案，所述S3-PEG-S3的制备方法包括如下步骤：
将聚乙二醇与3,5-二硝基酰氯进行取代反应，得到化合物S1-PEG-S1
将所述化合物S1-PEG-S1进行加氢还原反应，得到化合物S2-PEG-S2
将所述化合物S2-PEG-S2与化合物S3进行反应，得到所述亲水片段化合物S3-PEG-S3。
作为优选方案，所述聚乙二醇与3,5-二硝基酰氯进行的取代反应中，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺，且聚乙二醇、3,5-二硝基酰氯、三乙胺的摩尔比为1：2：4；
所述化合物S1-PEG-S1进行的加氢还原反应中，溶剂为甲醇，催化剂为10％的钯碳，且化合物S1-PEG-S1与钯碳的摩尔比为1：5；
所述化合物S1-PEG-S1与进行的反应中，溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述S2-PEG-S2、S3、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：4.0：(4.0～4.5)：(6.0～8.0)。
作为优选方案，所述疏水片段化合物Z1-PLA-Z1的制备包括如下步骤：
将化合物PLA与丁二酸酐进行酯化反应，得到带有端羧基的改性PLA化合物
将所述改性PLA化合物与化合物Z1发生酰胺化反应，得到所述疏水片段化合物Z1-PLA-Z1。
作为优选方案，所述化合物PLA与丁二酸酐进行的酯化反应中，溶剂为二氯甲烷，催化剂为4-二甲氨基吡啶，且所述化合物PLA、4-二甲氨基吡啶、丁二酸酐的摩尔比为1：2：3；
所述改性PLA化合物与化合物Z1进行的酰胺化反应中，溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述改性PLA、Z1、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：2.0：(2.0～3.0)：(4.0～6.0)。
第三方面，本发明还提供了一组用于表征前述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的对照共聚物，包括共聚物PEG-PEG和共聚物和共聚物PLA-PLA
作为优选方案，所述共聚物PEG-PEG的制备方法包括如下步骤：
将聚乙二醇单甲醚与3,5-二硝基酰氯进行取代反应，得到化合物S1-PEG-CH3
将所述化合物S1-PEG-CH3在氢气中进行还原反应，得到化合物S2-PEG-CH3
将所述化合物S2-PEG-CH3与化合物S3进行酰胺化反应，得到亲水片段化合物S3-PEG-CH3
将所述亲水片段化合物S3-PEG-CH3进行氧化，得到PEG-PEG
所述共聚物PLA-PLA的制备方法包括如下步骤：
将化合物PLA与化合物Z1发生酰胺化反应，得到疏水片段化合物PLA-Z1
将所述疏水片段化合物PLA-Z1进行氧化反应，得到两嵌段共聚物PLA-PLA
所述聚乙二醇单甲醚与3,5-二硝基酰氯进行的取代反应中，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺，且所述聚乙二醇单甲醚、3,5-二硝基酰氯、三乙胺的摩尔比为1：1：4；
所述化合物S1-PEG-CH3在氢气中进行的还原反应中，溶剂为甲醇，催化剂为10％的钯碳，且所述化合物S1-PEG-CH3与钯碳的摩尔比为1:5；
所述S2-PEG-CH3与化合物S3进行的酰胺化反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述S2-PEG-CH3、S3、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：2.0：(2.0～2.5)：(3.0～4.0)；
所述S3-PEG-CH3进行氧化反应的氧化剂为单质碘，且所述S3-PEG-CH3与单质碘的摩尔比为1:6。
所述化合物PLA与化合物Z1发生的酰胺化反应中，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述化合物PLA、Z1、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(2.0～3.0)；
所述化合物PLA-Z1进行的氧化反应中，氧化剂为碘单质，且PLA-Z1与碘单质的摩尔比为1:6。
第四方面，本发明涉及一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物胶束，所述胶束的制备方法如下：
将前述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物溶于极性溶剂中形成溶液A；将所述溶液A缓慢滴加入搅拌的水相中使其形成微乳球，将所述形成微乳球的水相溶液装入透析袋透出极性溶剂，即得。本发明制备的两亲性嵌段共聚物中含有双二硫键和氢键作用的分子胶，因此，其制备的胶束具有还原剂敏感性。
优选地，所述极性溶剂为DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)或THF(四氢呋喃)。
优选地，所述水相为纯净水、PBS缓冲液或生理盐水。
优选地，所述透析袋分子量为0.2KD。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1.首次采用有机合成的方法，对PEG和PLA进行端基改性，引入具有氢键匹配作用的分子胶单链，使之在特定条件下形成分子胶，将多个疏水片段化合物Z1-PLA-Z1与亲水片段化合物S3-PEG-S3连接起来，形成具有两亲性的多嵌段共聚物，该合成方法步骤较少，原料简单易得，反应条件温和，合成过程均为常规反应，适合较大规模生产；
2.使用凝胶色谱技术(GPC)对该多嵌段共聚物进行分析表征，通过合成基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的表征的对照组共聚物，有效准确地计算每个嵌段在该共聚物中的百分含量；
3.本发明制备的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物自组装的胶束粒径大小合适，分布较窄，稳定性良好。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为亲水片段化合物S3-PEG-S3的合成路径图；
图2为疏水片段化合物Z1-PEG-Z1的合成路径图；
图3为多嵌段共聚物[PLA-PEG]t的合成路径图；
图4为对照组共聚物PEG-PEG的合成路径图；
图5为对照组共聚物PLA-PLA的合成路径图；
图6为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA5000]t的核磁共振谱图；
图7为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t的核磁共振谱图；
图8为多嵌段共聚物[PEG2000-PLA3000]t的核磁共振谱图；
图9为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA5000]t的凝胶色谱图(GPC谱图)；
图10为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t的凝胶色谱图(GPC谱图)；
图11为多嵌段共聚物[PEG2000-PLA3000]t的凝胶色谱图(GPC谱图)；
图12为对照组共聚物PEG-PEG的凝胶色谱图(GPC谱图)；
图13为对照组共聚物PLA-PLA的凝胶色谱图(GPC谱图)；
图14为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t胶束浓度对吸收光度A的关系图；
图15为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t胶束的粒径分布图；
图16为多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t胶束的稳定性测试结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
本发明所用的原料、试剂均为市售AR、CP级。
本发明所得中间产物及最终产物均采用1H-NMR，IR，GPC等进行表征。
实施例1、两亲性多嵌段共聚物[PLA-PEG]t的合成
亲水片段S3-PEG-S3的合成
(1)当PEG的n＝44时，Mn＝2000；
当PEG的n＝44时，Mn＝2000，其合成路线如图1所示：化合物3,5-二硝基酰氯与PEG和发生取代反应后，在氢气环境下氢化，该反应后得到的改性PEG2000与化合物S3进行酰胺化反应，得化合物S3-PEG2000-S3；
所述步骤具体为：化合物3,5-二硝基酰氯与PEG2000发生取代反应后，在氢气环境下氢化，该反应后得到的改性PEG2000与化合物S3进行酰胺化反应，得化合物S3-PEG2000-S3；
所述步骤具体为：在150mL圆底烧瓶中加入PEG-2000(8g，4.0mmol)，用50mLDCM溶解，搅拌溶解后，加入三乙胺(2.23mL，16mmol)，3,5-二硝基酰氯(1.84g，8.0mmol)；0℃下搅拌15min，室温(25℃)下反应6h。停止反应后，用饱和Na2CO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，有机相减压蒸馏，得化合物S1-PEG2000-S1。
称取以上化合物S1-PEG2000-S1(1.52g，0.62mmol)于100mL单口烧瓶中，加入30mL甲醇使其溶解，再加入10％钯碳(0.33g，3.1mmol)，通入氢气，室温(25℃)下反应12h。停止反应后，用硅藻土过滤，除去钯碳，有机相减压蒸馏，得化合物S2-PEG2000-S2。
称取S3(0.64g，1.76mmol)，NMM(224μL，2.0mmol)，HATU(1.35g，3.52mmol)于50mL单口烧瓶中，溶于15mL干燥DMF，冰浴下搅拌活化30min，加入以上化合物S2-PEG2000-S2(1.00g，0.44mmol)，氮气环境保护，冰浴搅拌1h后升温至室温(25℃)下反应24h。反应结束后，加入30mLDCM萃取，水洗三次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏，得褐色固体1.43g，柱层析得产品1.19g，产率74％。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,2H,ArH),7.88-7.90(m,4H,ArH),7.52-7.39(m,24H,ArH),7.32-7.26(m,24H,ArH),7.24-7.19(m,12H,ArH),3.80-3.59(m,168H,-OCH2CH2O-),2.31-2.25(m,16H,-COCH2-,-SCH2-),1.82-1.69(m,8H,-CH2CH2CH2-)。GPC：Mn＝3712，Mw＝3982，D＝1.073。IR(KBr)2916，1755，1650，1602，1544，1451，1352，1252，1249，1192，1099，951，845，668，557。
(2)当PEG的n＝88时，Mn＝4000；
当PEG的n＝88时，Mn＝4000，其合成路线如图1所示：化合物3,5-二硝基酰氯与PEG4000发生取代反应后，在氢气环境下氢化，该反应后得到的改性PEG4000与化合物S3进行酰胺化反应，得化合物S3-PEG4000-S3；
所述步骤具体为：在150mL圆底烧瓶中加入PEG-4000(12g，3.0mmol)，用50mLDCM溶解，搅拌溶解后，加入三乙胺(1.67mL，12.0mmol)，3,5-二硝基酰氯(1.38g，6.0mmol)；0℃下搅拌15min，室温(25℃)下反应6h。停止反应后，用饱和Na2CO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，有机相减压蒸馏，得化合物S1-PEG4000-S1。
称取以上化合物S1-PEG4000-S1(2.76g，0.62mmol)于100mL单口烧瓶中，加入30mL甲醇使其溶解，再加入10％钯碳(0.33g，3.1mmol)，通入氢气，室温(25℃)下反应12h。停止反应后，用硅藻土过滤，除去钯碳，有机相减压蒸馏，得化合物S2-PEG4000-S2。
称取S3(0.64g，1.76mmol)，NMM(224μL，2.0mmol)，HATU(1.35g，3.52mmol)于50mL单口烧瓶中，溶于15mL干燥DMF，冰浴下搅拌活化30min，加入以上化合物S2-PEG4000-S2(1.89g，0.44mmol)，氮气环境保护，冰浴搅拌1h后升温至室温(25℃)下反应24h。反应结束后，加入30mLDCM萃取，水洗三次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏，得褐色固体2.14g，柱层析得产品1.87g，产率75％。1HNMR(400MHz,MeOD)δ＝7.97-7.91(m,4H,ArH),7.71(s,2H,ArH),7.41-7.39(m,24H,ArH),7.29-7.26(m,24H,ArH),7.22-7.20(m,12H,ArH),3.70-3.54(m,389H,-OCH2CH2O-),2.38(t,J＝7.2Hz,8H,-COCH2-),2.25(d,J＝7.2Hz,8H,-SCH2-),1.78-1.75(m,8H,-CH2CH2CH2-)。GPC：Mn＝5633，Mw＝5832，D＝1.035。IR(KBr)2915，1756，1650，1602，1544，1451，1351，1192，1252，1185，1108，951，845，702，621，556。
疏水片段Z1-PEG-Z1的合成
(1)当PLA的m＝38时，Mn＝3000；
当PLA的m＝38时，Mn＝3000，其合成路线如图2所示：端基改性后的PLA3000得到端羧基PLA3000，在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与改性的端羧基PLA3000进行酰胺化反应，得化合物Z1-PLA3000-Z1；
所述步骤具体为：在100mL单口烧瓶中加入PLA3000(6.0g，2mmol)，加入25mLDCM使其溶解，再加入DMAP(0.488g，4mmol)，丁二酸酐(0.6g，6mmol)，冰水浴下反应1h，然后室温(25℃)下反应搅拌12h。停止反应后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏，得改性的端羧基PLA3000。
称取以上改性后的端羧基PLA3000(0.62g，0.2mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.304g，0.8mmol)，Z1(0.313g，0.4mmol)于100mL单口烧瓶中，冰水浴，氮气保护下加入干燥的DMF20mL，NMM(N-甲基吗啉)(44.8μL，0.4mmol)，搅拌30min后升温至25℃反应24h，停止反应，加入适量DCM萃取，水洗三次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏，得到淡黄色固体0.86g，柱层析得产品0.73g，产率79％。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.17-8.12(m,2H,ArH),8.07-8.02(m,2H,ArH),7.81-7.79(m,2H,ArH),7.42-7.37(m,24H,ArH),7.28-7.21(m,24H,ArH),7.20-7.16(m,12H,ArH),6.44(brs,4H,-NH-),5.29-5.01(m,24H,PLA-CH-),3.26(s,8H,-NCH2-),2.78-2.61(m,4H,-CH2-CH2-),2.51(t,J＝3.4Hz,8H,-SCH2-),1.63-1.36(m,73H,PLA-CH3-)。GPC：Mn＝3156，Mw＝3736，D＝1.184。IR(KBr)3303，3058，2992，2927，1755，1657，1596，1557，1538，1489，1445，1379，1362，1268，1187，1131，1092，1046，892，742，701，621，505。
(2)当PLA的m＝66时，Mn＝5000；
当PLA的m＝66时，Mn＝5000，其合成路线如图2所示：端基改性后的PLA5000得到端羧基PLA5000，在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与改性的端羧基PLA5000进行酰胺化反应，得化合物Z1-PLA5000-Z1；
所述步骤具体为：所述步骤具体为：在100mL单口烧瓶中加入PLA5000(10.0g，2mmol)，加入25mLDCM使其溶解，再加入丁二酸酐(0.6g，6mmol)，DMAP(0.488g，4mmol)，冰水浴下反应1h，然后室温(25℃)下反应搅拌12h。停止反应后，加入适量水，用DCM萃取，有机相分别用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸馏，得改性的端羧基PLA5000。
称取以上改性后的端羧基PLA5000(1.02g，0.2mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.38g，1.0mmol)，Z1(0.313g，0.4mmol)于100mL单口烧瓶中，冰水浴，氮气保护下加入干燥的DMF25mL，NMM(N-甲基吗啉)(44.8μL，0.4mmol)，搅拌30min后升温至25℃反应24h，停止反应，加入适量DCM萃取，水洗三次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏，得到淡黄色固体1.33g，柱层析得产品1.08g，产率81％。1HNMR(600MHz，CDCl3)δ＝8.18-8.12(m,4H,ArH),7.77-7.80(m,2H,ArH),7.42-7.35(m,25H,ArH),7.31-7.25(m,30H,ArH),7.23-7.18(m,10H,ArH),6.37(brs,4H,-NH-),5.27-5.04(m,55H,PLA-CH-),3.25-3.37(m,8H,-NCH2-),2.50-2.54(m,8H,-SCH2-),1.68-1.31(m,166H,PLA-CH3-)。GPC：Mn＝5669，Mw＝6605，D＝1.165。IR(KBr)3417，2993，2943，1755，1650，1597，1533，1449，1381，1268，1187，1131，1090，865，739，702，639，506。
多嵌段共聚物[PLA-PEG]t的合成
(1)[PEG4000-PLA5000]t的合成；
当PEG的n＝88时，Mn＝4000；当PLA的m＝66时，Mn＝5000，其合成路线如图3所示：在氧化反应条件下，取化合物S3-PEG4000-S3与Z1-PLA5000-Z1进行氧化反应，得到多嵌段共聚物[PEG4000-PLA5000]t，其核磁谱图如图6所示。
所述步骤具体为：于250mL单口烧瓶中，分别加入Z1-PLA5000-Z1(132.6mg，0.02mmol)和S3-PEG4000-S3(112.88mg，0.02mmol)，加入20mLDCM溶解，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏干，残留物加入80mL二氯甲烷I2溶液(其中I2为6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3水溶液(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体223mg，薄层板层析分离得产品161mg，分离产率68％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21-7.34(m,ArH)，5.29-5.18(m,PLA-CH-)，3.90–3.42(m,-OCH2CH2O-)，3.04–2.70(m,-NCH2-,-SCH2-)，2.54-2.03(m,-(C＝O)CH2-,-SCH2-，-CH2-)，1.71–1.48(m,PLA-CH3-)。GPC：Mn＝18295，Mw＝22205，D＝1.214。
(2)[PEG4000-PLA3000]t的合成；
当PEG的n＝88时，Mn＝4000；当PLA的m＝38时，Mn＝3000，其合成路线如图3所示：在氧化反应条件下，取化合物S3-PEG4000-S3与Z1-PLA3000-Z1进行氧化反应，得到多嵌段共聚物[PEG4000-PLA3000]t，其核磁谱图如图7所示。
所述步骤具体为：于250mL单口烧瓶中，分别加入Z1-PLA3000-Z1(92.6mg，0.02mmol)和S3-PEG4000-S3(112.88mg，0.02mmol)，加入20mLDCM溶解，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏干，残留物加入80mL二氯甲烷I2溶液(其中I2为6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3水溶液(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体196mg，薄层板层析分离得产品114mg，分离产率75％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17-7.08(m,ArH)，5.31–5.01(m,PLA-CH-),3.87–3.46(m,-OCH2CH2O-)，2.95-2.69(m,-NCH2-,-SCH2-)，2.62-1.81(m,-(C＝O)CH2-,-SCH2-,-CH2-)，1.75–1.45(m,PLA-CH3-)。GPC：Mn＝15579，Mw＝18632，D＝1.196。
(3)[PEG2000-PLA3000]t的合成；
当PEG的n＝44时，Mn＝2000；当PLA的m＝38时，Mn＝3000，其合成路线如图3所示：在氧化反应条件下，取化合物S3-PEG2000-S3与Z1-PLA3000-Z1进行氧化反应，得到多嵌段共聚物[PEG2000-PLA3000]t。
所述步骤具体为：于250mL单口烧瓶中，分别加入Z1-PLA3000-Z1(92.6mg，0.02mmol)和S3-PEG2000-S3(72.88mg，0.02mmol)，加入20mLDCM溶解，搅拌溶解混合均匀后减压蒸馏干，残留物加入80mL二氯甲烷I2溶液(其中I2为6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3水溶液(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体143mg，薄层板层析分离得产品72mg，分离后产率76％。核磁谱图如图8所示，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.20-7.30(m,ArH)，5.30-5.07(m,PLA-CH-)，3.90-3.58(m,-OCH2CH2O-)，3.02-2.71(m,-NCH2-,-SCH2-)，2.64-1.94(m,-(C＝O)CH2-,-SCH2-，-CH2-)，1.69-1.46(m,PLA-CH3-)。GPC：Mn＝8726，Mw＝10706，D＝1.227。
实施例2、多嵌段共聚物的表征的对照组共聚物的合成
对照组共聚物PEG-PEG
当PEG的n＝88时，Mn＝4000，其合成路线如图4所示：化合物3,5-二硝基酰氯与聚乙二醇单甲醚4000发生取代反应后，在氢气环境下氢化，该反应后得到的改性聚乙二醇单甲醚4000与化合物S3进行酰胺化反应，得化合物S3-PEG4000-CH3，在I2作用下，S3-PEG4000-CH3自身发生氧化反应，生成两嵌段共聚物PEG-PEG，其凝胶色谱图如图12所示。
所述步骤具体为：在150mL圆底烧瓶中加入聚乙二醇单甲醚4000(12g，3.0mmol)，用50mLDCM溶解，搅拌溶解后，加入三乙胺(1.67mL，12.0mmol)，3,5-二硝基酰氯(1.38g，6.0mmol)；0℃下搅拌15min，室温(25℃)下反应6h。停止反应后，用饱和Na2CO3溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤，有机相减压蒸馏，得化合物S1-PEG4000-CH3。
称取以上化合物S1-PEG4000-CH3(2.62g，0.62mmol)于100mL单口烧瓶中，加入30mL甲醇使其溶解，再加入10％钯碳(0.33g，3.1mmol)，通入氢气，室温(25℃)下反应12h。停止反应后，用硅藻土过滤，除去钯碳，有机相减压蒸馏，得化合物S2-PEG4000-CH3。
称取S3(0.64g，1.76mmol)，NMM(224μL，2.0mmol)，HATU(1.35g，3.52mmol)于50mL单口烧瓶中，溶于15mL干燥DMF，冰浴下搅拌活化30min，加入以上化合物S2-PEG4000-CH3(1.83g，0.44mmol)，氮气环境保护，冰浴搅拌1h后升温至室温(25℃)下反应24h。反应结束后，加入30mLDCM萃取，水洗三次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏，得褐色固体1.97g，柱层析得化合物S3-PEG4000-CH3为1.66g，产率74％。
于100mL单口烧瓶中，加入上述化合物S3-PEG4000-CH3(96.5mg，0.02mmol)，加入20mL二氯甲烷I2溶液(其中I2为6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3水溶液(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体74mg，薄层板层析分离得产品56mg，分离后产率57％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.11(s,2H,ArH),7.88(s,4H,ArH),3.78-3.54(m,661H,PEG,-OCH2CH2O-),3.48(s,6H,PEG,CH3O-),2.35-2.27(m,16H,-(C＝O)CH2-,-SCH2-),1.77-1.81(m,8H,-CH2CH2CH2-)；IR(KBr)3435，2882，1685,1601，1552，1552，1466，1359，1343，1279，1242，1146，1111，1060，946，841，746，702，622。
对照组共聚物PLA-PLA
当PLA的m＝66时，Mn＝5000，其合成路线如图5所示：在酰胺化反应条件下，取化合物Z1与PLA5000进行酰胺化反应，得化合物PLA5000-Z1，在I2作用下，PLA5000-Z1自身发生氧化反应，生成两嵌段共聚物PLA-PLA，其凝胶色谱图如图13所示。
所述步骤具体为：于25mL的干燥的单口烧瓶中加入PLA5000(5.0g，1mmol)，HATU(2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯)(0.76g，2.0mmol)，Z1(1.174，1.5mmol)，冰水浴下，氮气保护，加入NMM(N-甲基吗啉)(167μL，1.5mmol)，干燥的DMF15mL，搅拌45min后升温至室温(25℃)反应12h，停止反应，加入适量DCM萃取，水洗三次，饱和NaCl溶液洗涤两次，有机相减压蒸馏得淡黄色固体5.8g，柱层析得化合物PLA5000-Z1为4.0g，产率71％。
于100mL单口烧瓶中，加入上述化合物PLA5000-Z1(115.32mg，0.02mmol)，加入20mL二氯甲烷I2溶液(其中I2为6.0mM)溶解，常温搅拌1h后将反应液冷却到0℃，加入Na2S2O3水溶液(3.0mM)直至I2的颜色消失。有机层用饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏得淡黄色固体81mg，薄层板层析分离得产品55mg，分离后产率54％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝8.18(s,4H，ArH),7.83(s,2H，ArH),6.37(brs,2H,-NH-),5.24-5.17(m，144H,PLA-CH-),4.36(m,PLA-CH-),3.32-3.27(m,8H,-NCH2-),2.55-2.52(m,8H,-SCH2-),1.63-1.49(m,441H,PLA-CH3-)；IR(KBr)2993，2943，1755，1682，1532，1492，1451，1381，1301，1269，1188，1130，1091，1050，955，894，865，638。
实施例3、使用凝胶色谱技术(GPC)表征PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物
采用凝胶色谱(GPC)测定实施例1和2合成的嵌段共聚物的分子量，并结合参考文献ChunyanLiu,ShanshanLin,ChixingZhou,WeiYu,Influenceofcatalystontransesterificationbetweenpoly(lacticacid)andpolycarbonateunderflowfield,Polymer54(2013)310-319中的方法，计算实施例1中合成的多嵌段共聚物中各嵌段百分含量；仪器：Agilent1260型凝胶渗透色谱仪，Malvern270DualDetector型静态光散射检测器，凝胶色谱柱：7.5*300mm，10um的色谱柱，溶剂为四氢呋喃，流速为1.0mL/min，柱温为35℃，进样量为20uL。实施例1中各聚合物的GPC分子量分布图如图9-11所示，各聚合物的测试数据如表1和表2所示：
表1：各聚合物的分子量、分子量分布：
表2：多嵌段共聚物的折光指数增量：
参照ChunyanLiu,ShanshanLin,ChixingZhou,WeiYu,Influenceofcatalystontransesterificationbetweenpoly(lacticacid)andpolycarbonateunderflowfield,Polymer54(2013)310-319中的方法：
其中，RI(RefractiveIndex)：示差；LS(LightScattering)：光散射；Kx：表示检测器的仪器常数，如KLS表示光散射的仪器常数；dn/dc：折光指数增量。(dn/dc值和高分子单体和溶剂的性质相关，与分子量、支化、结构无关。)因此，测出修饰过的PLA嵌段和PEG嵌段的dn/dc值，通过解析一元二次方程组，即可得到每个组分在共聚物中的含量。
C％(PLA)+C％(PEG)＝1
解之得，PLA和PEG的百分含量均约为50％，从而可得合成的多嵌段共聚物[PEG-PLA]t中t为2，该多嵌段共聚物为四嵌段。
实施例4PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物胶束的制备和表征
以[PEG4000-PLA3000]t为实施实例：
一、空白胶束的制备
准确称取10mg所合成的嵌段共聚物，溶于2mLDMF(也可为DMSO或THF)，把嵌段共聚物DMF溶液缓慢滴入10mL搅拌的PBS缓冲溶液(也可为纯净水或生理盐水)中(10min/mL)，搅拌30min后转入透析袋中，用PBS缓冲液透析48小时，4h换水一次，透析出DMF，即得自组装胶束。
二、最低聚集浓度CMC的测定
以1,6-二苯基-1,3,5-己三烯(DPH)为紫外分子探针(最大吸收波长为313nm)测定CMC值，取10支10mL的EP管，每支管中加入20μL1mM的DPH丙酮溶液，待丙酮挥发干后，每支管中分别加入不同浓度(浓度范围：0.5mg/mL，0.25mg/mL，0.1mg/mL，0.05mg/mL，0.025mg/mL，5×10-3mg/mL，1×10-3mg/mL，0.25×10-3mg/mL，0.05×10-3mg/mL，0×10-3mg/mL)的胶束溶液4mL，室温下搅拌4h分别测定吸光度，以胶束浓度为横坐标，吸光度为纵坐标做曲线图，通过吸光度递增的突跃点来确定最低聚集浓度CMC。胶束浓度对吸光度A的关系图如图14所示，胶束[PEG4000-PLA3000]t的CMC值为0.072mg/mL。
三、胶束粒径分布的测定
取1mL胶束，置入激光粒度仪测量粒径，测定温度：25℃平衡时间3min，激光光源：He-Ne激光，波长为633nm。空白胶束的粒径分布图如图15所示，胶束[PEG4000-PLA3000]t的粒径测定值为132nm，PDI为0.23。
四、胶束的稳定性试验
取2mL制备好的空白胶束于5mL的离心管中，隔段时间测定胶束粒径的变化，直至粒径发生明显变化，说明胶束发生改变。胶束[PEG4000-PLA3000]t的粒径变化在一星期的测试结果如图16所示，从图上可以看出此胶束可以长时间稳定存在。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (13)
1.一种基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物，其特征在于，结构式如式(I)所示：
其中，n为2～200之间的任意整数，m为2～150之间的任意整数，t为1或2。
2.如权利要求1所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物，其特征在于，所述n为40～100之间的任意整数，m为30～80之间的任意整数。
3.一种如权利要求1或2所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
分别制备亲水片段化合物S3-PEG-S3和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1
将所述亲水片段化合物S3-PEG-S3和疏水片段化合物Z1-PLA-Z1进行氧化反应，得到所述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物
4.如权利要求3所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述亲水片段化合物S3-PEG-S3、疏水片段化合物Z1-PLA-Z1发生氧化反应的氧化剂为碘单质，且所述S3-PEG-S3、疏水片段化合物Z1-PLA-Z1和碘单质的摩尔比为1:1:12。
5.如权利要求3所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述S3-PEG-S3的制备方法包括如下步骤：
将聚乙二醇与3,5-二硝基酰氯进行取代反应，得到化合物
S1-PEG-S1
将所述化合物S1-PEG-S1进行加氢还原反应，得到化合物
S2-PEG-S2
将所述化合物S2-PEG-S2与化合物S3进行反应，得到所述亲水片段化合物S3-PEG-S3。
6.如权利要求5所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，
所述聚乙二醇与3,5-二硝基酰氯进行的取代反应中，溶剂为二氯甲烷，催化剂为三乙胺，且聚乙二醇、3,5-二硝基酰氯、三乙胺的摩尔比为1：2：4；
所述化合物S1-PEG-S1进行的加氢还原反应中，溶剂为甲醇，催化剂为10％的钯碳，且化合物S1-PEG-S1与钯碳的摩尔比为1：5；
所述化合物S1-PEG-S1与进行的反应中，溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述S2-PEG-S2、S3、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：4.0：(4.0～4.5)：(6.0～8.0)。
7.如权利要求3所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于，所述疏水片段化合物
Z1-PLA-Z1的制备包括如下步骤：
将化合物PLA与丁二酸酐进行酯化反应，得到带有端羧基的改性PLA化合物
将所述改性PLA化合物与化合物
Z1发生酰胺化反应，得到所述疏水片段化合物Z1-PLA-Z1。
8.如权利要求7所述的基于分子胶的PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的制备方法，其特征在于：
所述化合物PLA与丁二酸酐进行的酯化反应中，溶剂为二氯甲烷，催化剂为4-二甲氨基吡啶，且所述化合物PLA、4-二甲氨基吡啶、丁二酸酐的摩尔比为1：2：3；
所述改性PLA化合物与化合物Z1进行的酰胺化反应中，溶剂为干燥的N,N-二甲基甲酰胺，催化剂为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯和N-甲基吗啉，且所述改性PLA、Z1、N-甲基吗啉、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯的摩尔比为1.0：2.0：(2.0～3.0)：(4.0～6.0)。
9.一组用于表征权利要求1所述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的对照共聚物，其特征在于，包括共聚物PEG-PEG和共聚物PLA-PLA
10.如权利要求9所述的一组用于表征权利要求1所述PLA-PEG两亲性多嵌段共聚物的对照共聚物，其特征在于，所述共聚物PEG-PEG的制备方法包括如下步骤：
将聚乙二醇单甲醚与3,5-二硝基酰氯进行取代反应，得到化合物S1-PEG-CH3
将所述化合物S1-PEG-CH3在氢气中进行还原反应，得到化合物
S2-PEG-CH3
将所述化合物S2-PEG-CH3与化合物S3进行酰胺化反应，得到亲水片段化合物S3-PEG-CH3
将所述亲水片段化合物S3-PEG-CH3进行氧化，得到PEG-PEG
所述共聚物PLA-PL的制备方法包括如下步骤：
将化合物PLA与化合物Z1发生酰胺化反应，得到疏水片段化合物PLA-Z1
将所述疏水片段化合物PLA-Z1进行氧化反应，得到两嵌段共聚物PLA-PLA
11.一种两亲性多嵌段共聚物胶束，其特征在于，所述胶束是通过包括如下步骤的方法制备而得的：
将如权利要求1所述的两亲性多嵌段共聚物溶于极性溶剂中形成溶液A；
将所述溶液A缓慢滴加入搅拌的水相中使其形成微乳球，将所述形成微乳球的水相溶液装入透析袋透出极性溶剂，即得所述两亲性多嵌段共聚物胶束。
12.如权利要求11所述的两亲性多嵌段共聚物胶束，其特征在于，所述极性溶剂为DMSO、DMF或THF。
13.如权利要求11所述的两亲性多嵌段共聚物胶束，其特征在于，所述水相为纯净水、PBS缓冲液或生理盐水。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |