CN105237527B - 苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体公开了一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。苯并咪唑衍类生物包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用，填补了现有技术中的空白。

Description

苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途
本申请是针对申请日为2013年2月4日，申请号：201310042669.2，发明名称：苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一类苯并咪唑衍生物及其制备方法和医药用途。
背景技术
高血压(Hypertension)是最常见的心血管疾病，也是导致充血性心力衰竭、脑卒中、冠心病、肾功能衰竭、主动脉瘤的发病率和病死率升高的主要危险因素。抗高血压药物在高血压疾病的治疗与防治中起着关键作用。随着对高血压发病机制认识的不断深入，许多具有较佳疗效的抗高血压药物，比如利尿剂、β-受体阻滞剂、钙通道拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI，普利类)、血管紧张素II AT1受体阻断剂(ABR，沙坦类)，不断发现并成功应用于临床。经过多年的临床实践，确证AT1受体阻断剂沙坦类药物由于其降血压平稳、疗效佳、作用时间长、患者耐受性好，尤其在预防卒中、延缓糖尿病和非糖尿病肾病的肾功能不全、改善左心室肥厚、对靶器官的保护作用等方面具有较多优势，且不影响缓激肽降解和***素合成，从而不引起干咳和血管神经性水肿，现已成为全球抗高血压药物市场的主流品种。虽然沙坦类抗高血压药物具有诸多优势，其降血压有效率大约为50-60％左右，且具有一定程度的不良反应。因此，开发降压效果更强、不良反应更少，同时对其他疾病如糖尿病具有理想疗效，并对靶器官有较佳保护作用的小剂量长效降压药已成为一个热门的研究方向。
一氧化氮作为信使物质和效应分子在哺乳动物体内具有极其重要的生理功能，包括控制血管张力、神经传导、激素分泌、炎症及免疫反应等，此外对调节血管舒张功能、细胞粘附至血管内皮及血小板聚集、血管平滑肌细胞增殖以及保护缺血再灌注损伤等也有重要作用。ACE抑制剂具有良好降压和靶器官保护作用。通过抑制ACE活性，一方面抑制了血管紧张素II的生成而起作用；另一方面抑制了缓激肽等内源性活性肽的水解，导致体内缓激肽浓度的增高，从而通过激活β2受体而增强eNOS活性。促进内皮超极化因子及NO释放，进而发挥NO介导的舒张血管及抑制血小板聚集等作用。
沙坦类AT1受体拮抗剂是一类选择性地与AT1受体结合，阻断Ang II作用，从而导致血压下降的新型抗高血压药物。然而，与ACE抑制剂相比，AT1受体阻断剂缺乏NO介导的调节功能，因此开发NO供体型AT1受体阻断剂，实现AT1受体阻断和体内NO功能增强的双重功效，可对高血压具有更加有效的治疗效果，同时对其他心血管疾病的治疗具有潜在价值。
川芎嗪(Ligustrazine，Lig)是伞形科植物川芎和姜科植物温莪术根茎及大戟科植物通风麻风树茎中的主要化学成分之一。药理研究证明，川芎嗪具有改善微循环、扩张血管、增加动脉血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，对心血管疾病有显著疗效。临床上广泛用于脑卒中、哮喘、肺气肿、肺心病、慢性呼吸衰竭、成人呼吸窘迫综合征等疾病治疗。其作用机制主要有清除自由基、抗脂质过氧化、保护冠脉内皮、促进心肌细胞能量代谢、抗纤维化、调控凋亡相关基因c-fos和bc1-2的表达、抗自由基损伤、影响细胞因子、钙拮抗作用、抗心肌缺氧-复氧损伤、抗血管紧张素II致心肌肥大(阻断AT1受体)、扩张血管、抗血小板聚集和血栓形成等。开发川芎嗪类AT1受体阻断剂，既可有效增强AT1受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达到对肝肾的有效保护作用，同时对其他心血管疾病亦具有潜在的治疗意义，现有技术中尚未见有相关报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一系列苯并咪唑衍类生物，包括川芎嗪和NO供体类衍生物，该类化合物在体内迅速释放出川芎嗪或NO，从而与阿齐沙坦发生有效的协同作用，增强抗高血压疗效，减少不良反应，对患者肝肾具有较理想的保护作用。
为了实现本发明的目的，本发明采取的技术方案如下：
通式I所示的苯并咪唑衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂合物或多晶型物。
其特征在于，通式I中R代表 或者其中，a＝0、1、2、3、4、5或6；
进一步，R1代表C2-C8烷基、C2-C8烯烃基、C2-C8炔烃基、(CH2)nO(CH2)m、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中，b、c＝0、1、2、3、4、5或6；n、m＝1、2、3、4、5或6；
进一步，R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、磺酰胺基、氨基或腈基；
进一步，R3代表C1-C8烷氧基、C2-C8烯烃氧基、C2-C8炔烃氧基、(C1-C6)O(C1-C6)、苯基、取代苯基、芳杂环或取代芳杂环，其中，b、c＝0、1、2、3、4、5或6；
进一步，R4代表苯基、取代苯基、苯磺酰基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或者C1-C8烷基；
进一步，R5代表苯基、取代苯基、5-6元芳杂环、5-6元取代芳杂环(优选川芎嗪取代)、腈基、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯、C1-C8烷基、C1-C8烯烃基、C1-C8炔烃基、 或(CH2)nO(CH2)m，其中，R3、R4、a、n、m的定义同前文所述；
进一步，R6和R7代表氢、C1-C8烷氧基或C1-C8烷基；
进一步，R8和R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基；
所述的取代苯基是指一个或多个选自羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、硝基、氨基、腈基、三氟甲基、-CH＝CHCO2R11取代的苯基，各取代基可相同或不同，其中的R11代表氢或C1-C6烷基；
所述的芳杂环是指含1-4个杂原子的5-7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S或N；
所述的取代芳杂环为任选被一个或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素的基团取代，各取代基可相同或不同。
本发明的通式I中具有代表性的化合物如下：
QR01002:(异丙基氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01003:1-(异丙基氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01004:乙酰氧基乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01005：特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01006：(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01007：6-(硝基氧酯)六氢基呋喃[3,2-b]呋喃-3-基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01008：4-硝基氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01009：(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01010:(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01011：4-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01012：2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N'-羟基胍)酯；
QR01013：5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01014：(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01015:3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01016:2-硝基氧乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01017:(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01019:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01020:(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01021:1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01023：4-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01025：3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01026：4-(3-叔丁基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01027:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)异丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01028:1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)新戊基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01029：1-(6-甲基哒嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01030：(异恶唑-5-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01031：(1-甲基咪唑-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01032：(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01033：1-(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01034:4-(3-硝酸甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
QR01035:4-{-2乙氧基-1-[(2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-5,6-二氢-4H-环戊基[c]{[1,2,5]噁二唑-2氧化物}-1甲酯
QR01036:4-(3-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
上述化合物QR01002-QR01036对应的化学结构式如下：
本发明还提供了通式Ⅰ所示的化合物的多种制备方法：
(1)在碱存在下阿齐沙坦与酰化剂反应生成混合酸酐，该混合酸酐在碱存在下与相应的醇反应得到阿齐沙坦酯，其中R10没有特殊要求；
(2)阿齐沙坦与二氯亚砜在催化剂存在下反应生成酰氯，该酰氯与相应的醇在碱存在下反应得到阿齐沙坦酯；
(3)阿齐沙坦与所需的烷基化试剂在碱存在下反应得到阿齐沙坦酯；
(4)阿齐沙坦与相应的醇在缩合剂存在下进行酯化反应得到阿齐沙坦酯；
(5)当R代表取代基时，制备方法包括阿齐沙坦与不同链长的卤代烷基醇反应得到酯，再与硝酸银反应，制得通式I化合物；或者在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与二醇类化合物反应得到酯，再与发烟硝酸反应，制得通式I化合物；
上述反应式中X代表Cl、Br或；
(6)当R代表取代基时，制备方法：在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与N-芳基-N'-羟基胍缩合制得通式I化合物；
具体反应步骤如下：
(7)当R代表时，制备方法：在DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡喏烷酮条件下，阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类(Furoxan)NO供体缩合得到通式I的化合物；
具体反应步骤如下：
(8)通式I中R代表其制备方法如下：
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、本发明公布了一系列苯并咪唑类衍生物，主要包括和川芎嗪，一氧化氮供体，(5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-)甲醇成酯及(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲醇成酯的衍生物。
2、本发明的新化合物进入体内后迅速代谢为阿齐沙坦以及川芎嗪或释放出一定水平的NO，从而大大增强了阿齐沙坦抗高血压活性。
3、川芎嗪类AT1受体阻断剂，既可有效增强AT1受体阻断剂抗高血压疗效，亦可达到肝肾的有效保护作用。
附图说明
图1为实施例23制备得到的产物QR01023的LCMS谱图，MS+：569.2；
图2为实施例23制备得到的产物QR01023的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，目的在于使得本领域技术人员更清楚地了解本发明，但以下内容不应以任何方式被理解为对本发明的权利要求书请求保护的范围的限制。
若未特别指明，实施例中所用的技术手段均为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1
(异丙基氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01002-IN-01(3.3mmol，1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01002，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例2
1-(异丙基氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01003-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01003，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例3
乙酰氧基乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01004-IN-03(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01004，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例4
特戊酰氧基甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01005-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01005，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例5
(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01006-IN-01(2.6mmol,1.2当量)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01006，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例6
6-(硝基氧酯)六氢基呋喃[3,2-b]呋喃-3-基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01007-IN-01(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01007，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例7
4-硝基氧丁-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01008-IN-02(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01008，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例8
3-(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01009-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01009，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例9
3-(4-苯基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物-3-)甲氧基苯氧基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01010-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01010，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例10
4-(3-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-)氧丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01011-IN-05(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01011，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例11
2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-(N-苯基-N'-羟基胍)酯的合成
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01012-IN-03(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01012，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例12
(5-甲基-2-硫代-1,3,-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01013-IN-04(2.6mmol,1.2当量)，溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol 1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01013，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例13
(3-甲基-5,6-二氧-5,6-二氢-1,4-二氧杂-2-)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01014-IN-04(2.6mmol,1.2当量),溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01014，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例14
3-[羟基-乙二酸乙酯]-2-氧代-丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01015-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01015，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例15
2-硝基氧乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01016-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mL二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01016，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
实施例16
(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成：
步骤(1)：在50ml三口瓶中加入QR01006-IN-01(500mg,3.29mmol)，二氯甲烷(10mL)，氯甲酸氯甲酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2度，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到620mg黄色液体，收率:77.3％。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
步骤(2)：在50mL三口瓶中依次加入QR01000-IN-01(0.77g，1.69mmol)，QR01017-IN-01(0.62g，2.54mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到586mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01017的结构。
实施例17
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
步骤(1)：在50ml三口瓶中加入QR01006-IN-01(500mg,3.29mmol),二氯甲烷(10mL)，氯甲酸1-氯乙酯(460mg，3.6mmol)，混合液控温在-2℃，滴加吡啶(0.32mL)控制温度不超过3℃，滴加完毕反应液升温到室温下搅拌过夜，TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)监测原料反应完全，反应液过滤，滤液旋干，得到1.1g黄色油状物，制备板纯化得到650mg黄色液体。LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物的结构。
步骤(2)：在50mL三口瓶中依次加入QR01000-IN-01(0.77g，1.69mmol)，QR01019-IN-01(0.62g，2.4mmol)，N-甲基吡咯烷酮(15mL)，三乙胺(0.34g，3.39mmol)。混合液在65℃下搅拌2小时，TLC点板(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，反应完全。
后处理：将反应液倒入75mL水中，加1N HCl调节pH值到6-7，溶液呈白色乳状液，加甲基叔丁基醚萃取(50mL)，饱和NaCl洗两次(50mL*2)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到1.2g黄色液体，硅胶柱纯化后得到550mg白色胶状物，LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01019的结构。
实施例18
(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01020-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01020的结构。
实施例19
1-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01020-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01021-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01021的结构。
实施例20
4-(3-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
在100ml单口瓶中QR01000-IN-01(1.46g,3.2mmol)溶解在25mLN,N-二甲基甲酰胺中，依次加入(0.5g,3.85mmol)QR01020-IN-003，对甲苯磺酰氯(0.73g,3.85mmol)，碳酸钾(0.88g,6.4mmol)和催化量的(0.06g)N,N-二甲基吡啶胺,室温搅拌反应3小时，点板(石油醚：乙酸乙酯＝1：3)检测有一个新点，还有少量原料Q R 01020-I N-01剩余。
后处理：反应液中加入50毫升水，乙酸乙酯萃取(60ml*3)，有机相用100毫升饱和碳酸氢钠洗，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到1.9g黄色油状液体，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1.5:1-1:2)，得到800mg白色固体，收率：44.4％。
附图1的LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01023的结构，LCMS谱图中，MS+：569.2。
实施例21
3-(4-甲基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例20，将QR01020-IN-01，更改为QR01025-IN-01，其他不变；
LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01025的结构。
实施例22
4-(3-叔丁基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例20，将QR01020-IN-01，更改为QR01026-IN-01，其他不变；
LCMS谱图和HNMR确证了目标化合物QR01026的结构。
实施例23
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)异丁基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
具体操作同实施例16，将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯异丁酯，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01018-IN-01，更改为QR01027-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01027的结构。
实施例24
1-(3,5,6-三甲基吡嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)新戊基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯；
具体操作同实施例16，将氯甲酸氯甲酯，更改为氯甲酸1-氯新戊酯，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01018-IN-01，更改为QR01028-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01028的结构。
实施例25
1-(6-甲基哒嗪-2-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01024-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01029-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01029的结构。
实施例26
(异恶唑-5-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01030-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01030-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01030的结构。
实施例27
(1-甲基咪唑-4-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01030-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01031-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01031的结构。
实施例28
(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例16，将QR01006-IN-01，更改为QR01032-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例16，将QR01017-IN-01，更改为QR01032-IN-02，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01032的结构。
实施例29
1-(1-甲基吡咯-3-甲氧基-氧代碳酰氧)乙基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成
具体操作同实施例17，将QR01006-IN-01，更改为QR01032-IN-01，其他不变；
具体操作同实施例17，将QR01019-IN-01，更改为QR01033-IN-01，其他不变；
LCMS和HNMR谱图确证了目标化合物QR01033的结构。
实施例30
(4-硝酸甲基-1,2,5,-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成：
在100mL单口瓶中QR01019-IN-01(0.05mol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(0.06mol)和5％摩尔比的过氧化苯甲酰，加热回流5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到6.5g黄色油状液体，柱层析分离，得到2.0gQR01034-IN-01。
在100mL单口瓶中QR01034-IN-01(0.0048mol)溶解在乙腈(50mL)中，加入硝酸银(0.0055mol)，加热回流0.5个小时，TLC检测，原料消失；
后处理:加入50mL水淬灭；二氯甲烷萃取(60mL*3)，100毫升饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到0.9g黄色油状液体，柱层析分离，得到630mg QR01034-IN-02。
QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01034-IN-02(2.6mmol,1.2当量)溶解在20mL二氯甲烷中，加入二环己基碳二酰亚胺(4.4mmol,2.0当量)，催化剂二甲氨基吡啶。室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入水，二氯甲烷萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01034，其结构经LCMS和HNMR谱图得到确证。
实施例31
4-{-2乙氧基-1-[(2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸-5,6-二氢-4H-环戊基[c]{[1,2,5]噁二唑-2氧化物}-1甲酯的合成：
在100ml三口瓶中加入QR01035-IN-01(0.071mol)，10ml乙酸，慢慢滴加NaNO2的饱和溶液(0.25mol溶于21mL水)，控制温度不超过20℃，TLC点板，有两个新点生成(PE：EA＝1:1)，原料反应完全。后处理：反应液中加入50mL水，加入二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相合并水洗(100mL)，无水Na2SO4干燥，旋干，得到7.2g黄色油状物，收率：78.8％。
在100ml三口瓶中，QR01035-IN-02(0.023mol)溶于10mL MeOH，控温到-10℃，慢慢加入NaBH4(0.047mol)固体，控制温度不超过10℃，加完NaBH4固体，反应液升温至10℃反应2小时，TLC点板，原料反应完全(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)。后处理：反应液控温在0℃下慢慢滴加40mL水，控制温度不超过10℃，加完，乙酸乙酯萃取(100mL*2)，有机相合并无水硫酸钠干燥，旋干，得到2.2g黄色液体，收率：72.2％。
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)与QR01035-IN-03(2.6mmol,1.2当量)溶解在20ml二甲基甲酰胺中，降温至10℃，加入碳酸钾(2.6mmol,1.2当量)，对甲苯磺酰氯(2.6mmol,1.2当量)，催化剂二甲氨基吡啶，搅拌3h。反应完毕，向反应液中加入水，乙酸乙酯萃取。有机层水洗，饱和食盐水洗涤。干燥浓缩粗品经柱层析纯化得到目标化合物QR01035，其结构经LCMS和HNMR谱图得到确证。
实施例32
(4-腈基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物)甲基-2-乙氧基-1-{[2'-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑)-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯的合成：
将QR01000-IN-01(2.2mmol,1.0当量)和QR01036-IN-01(3.3mmol,1.5当量)溶解在20mLN-甲基吡咯烷酮中，加入三乙胺(4.4mmol,2.0当量)，加热至65℃，TLC监测反应，反应完毕。向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机层水洗，饱和食盐水洗涤。有机层干燥浓缩，柱层析纯化得到目标化合物QR01036，其结构经LCMS谱图和核磁共振氢谱图得到双重确证。
(备注：QR01036-IN-01的制备参考Medicinal Chemistry Research,11(6),322-332；2002)
本发明的通式化合物(实施例1-32制得产物QR01002-QR01036)的药理药效研究
1.口服苯并咪唑衍生物单次给药对肾性高血压大鼠的降压作用
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，180-200g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成)以及受试化合物QR01002-QR01036低，中，高三个剂量组(0.5，1.0，2.0mg/kg，所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组6-8只动物。结扎一侧肾动脉，形成两肾一夹型肾性高血压大鼠(RHR)模型，手术后每周测定一次血压，连续四周，血压稳定升高4kPa的大鼠为造模成功的大鼠。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后1，3，5，7,10和10h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值X100％。
表1.口服苯并咪唑衍生物QR01002-QR01036及阳性药物对肾性高血压大鼠的降压作用
结论：在结扎肾动脉大鼠高血压动物模型中，本发明制备的所有测试化合物均显示不同程度的降血压作用，其中QR-01005，QR-01009,QR-01017,QR01019,QR01020,QR01023,QR01034和QR01036的降血压作用强度明显优于阳性药物阿齐沙坦酯，降血压作用持续时间与阿齐沙坦脂接近。给药后24小时，阳性药阿齐沙坦脂的降压作用为20％，QR-01005为21％，QR01009为25％，QR01017为20％，QR01019为26％，QR01020为15％，QR01023为18％，QR01034为25％，QR01036为24％，降压作用与阿齐沙坦脂相接近。其他化合物，如QR01003,QR01008,QR01011,QR01021,QR01032和QR01035的最大降血压效果与阿齐沙坦脂相近。本发明制备的所有测试化合物对结扎肾动脉大鼠心率均有一定的降低作用，表明除显著的降血压作用外，该类化合物尚具有一定程度的降心率作用。
2.口服苯并咪唑衍生物多次给药对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用
雄性SHR(北京维通利华实验动物技术有限公司，北京)，40周龄，体重250-300克，随机分成5组,阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(阿齐沙坦酯，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成提供，配制在0.5％CMC-Na中)，受试化合物低，中，高三个剂量组(所有化合物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组4-5只动物，每天给药一次，连续给药14天，每次给药1小时后测定血压和心率。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。最大降血压作用(％)＝给药后最大降血压值/给药前血压值X100％。
表2.口服苯并咪唑衍生物对自发性高血压大鼠(SHR)的降压作用
结论：在自发性高血压大鼠(SHR)动物模型中，本发明制备的所有测试化合物均显示较强的降血压作用，其中QR01005，QR01009，QR01017，QR01019，QR01021,QR01023,QR01034,QR01036的作用强度明显优于阿齐沙坦酯。长期给药后，化合物的降血压作用稳定，动物状态均优于阿齐沙坦酯给药组。其它化合物的降血压作用强度与阿齐沙坦脂相当。在整个给药过程中，本发明制备的化合物QR01005，QR01009，QR01017，QR01019，QR01020，QR01021,QR01023,QR01034,QR01036对SHR大鼠心率均显示一定程度的降低作用，表明该类化合物除显著的降压作用，尚具有较佳降心率的作用。
3.口服苯并咪唑衍生物单次给药对正常大鼠血压的影响
Wistar大鼠(由湖北省疾病预防控制中心提供，武汉，湖北)，雄性，体重，200-250g，随机分成5组，阴性对照组(0.5％CMC-Na)、阳性对照组(以阿齐沙坦酯为阳性药物，由武汉启瑞药业光谷生物城研发中心药物化学部合成)以及受试化合物QR01002-QR01036低，中，高三个剂量组(0.5，1.0，2.0mg/kg,p.o.,所有药物均配制在0.5％CMC-Na中)，每组8-10只动物。测血压前，大鼠用39℃的循环水浴尾套给鼠尾加温，使尾部血管扩张后，用尾套法(BP2010A无创血压仪，北京吉安得尔科技有限公司，北京市海淀区上地十街一号)测定大鼠给药前、灌胃给药后0.5，1，2，4，8h的血压和心率，每个时间点测三次取平均值。
结果与结论：本发明制备的所有受试化合物的三个剂量(0.5，1.0和2.0mg/kg,p.o.,配制在0.5％CMC-Na中)对正常大鼠血压和心率均无显著作用，表明该类化合物对正常血压和心率无显著影响。

Claims (14)

1.通式I所示的化合物：
其特征在于，通式I中R代表 或者a＝1或2；
所述R1代表C2-C8烷基、(CH2)nO(CH2)m、其中(CH2)nO(CH2)m中的n、m＝1、2、3、4、5或6；
所述R2代表氢、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基、硝基、氨基或腈基；
所述R9代表氢、C1-C8烷氧基、C1-C8硝酸酯或C1-C8烷基。
2.下列化合物：
3.权利要求1或2所述的化合物在药学上可接受的盐。
4.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，在碱存在下阿齐沙坦与酰化剂反应生成混合酸酐，该混合酸酐在碱存在下与相应的醇反应即得。
5.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，阿齐沙坦与二氯亚砜在催化剂存在下反应生成酰氯，该酰氯与相应的醇在碱存在下反应即得。
6.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，阿齐沙坦与所需的烷基化试剂在碱存在下反应即得。
7.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，阿齐沙坦与相应的醇在缩合剂存在下进行酯化反应即得。
8.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，所述R代表阿齐沙坦与不同链长的卤代烃反应得到酯，再与硝酸银反应，即得。
9.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，所述R代表在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与二醇类化合物反应得到酯，再与发烟硝酸反应，即得。
10.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，所述R代表在DCC/DMAP的催化下，阿齐沙坦与N-芳基-N'-羟基胍缩合即得。
11.一种权利要求1或2所述化合物的制备方法，所述R代表 在DCC/DMAP或者Et3N/N-甲基吡咯烷酮条件下，阿齐沙坦与呋咱氮氧化物类NO供体缩合即得。
12.权利要求1或2所述化合物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
13.权利要求3所述化合物在药学上可接受的盐在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
14.根据权利要求4-11中任一项所述的制备方法制得的化合物在制备降血压、降心率、治疗和预防其他心血管类疾病的药物中的用途。
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