CN105233300A - 一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法本，发明中的维格列汀片含有活性成分维格列汀、糊精7.5%-22.5%，填充剂51%-79%,崩解剂0.5%-8%，润滑剂0.25%-1%及其他药学上可接受的赋形剂，所制得的制剂稳定性好、崩解速度快，溶出度高。本发明采用的直接压片法，生产周期短，操作简单，降低了生产成本，有利于工业化生产。

Description

一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，主要涉及一种稳定的维格列汀组合物及其制备方法。

背景技术

近几十年来，随着生活水平的提高、生活方式的改变和人口的老龄化，糖尿病患病率呈现出世界性的上升趋势，成为继心脑血管疾病、肿瘤之后的第三位严重危害大众健康的慢性非传染性疾病。糖尿病中90%为2型糖尿病，1型糖尿病占4-6%，其他类型的糖尿病占比较少。

2型糖尿病以胰岛素抵抗为特征，表现为胰岛β细胞进行性衰竭，从而导致糖负荷后胰岛素分泌不足，以及损伤肠促胰岛素对糖的反应。长期的高血糖可能导致严重的微血管和大血管并发症，从而有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症发病率和病死率。在糖尿病治疗过程中，由于胰岛β细胞数量和功能进行性下降，降低了口服降糖药物的有效性，最终不得不注射外源性胰岛素。肠促胰岛素通过作用于2型糖尿病的一系列病理生理过程，包括胰岛β细胞功能衰竭和血糖控制不佳等，能够更好的发挥降糖药的作用。肠促胰岛素分为两大类：胰高血糖素样胎-1（GLP-1）类似物和DPP-4抑制剂。

葡萄糖刺激后，胰岛β细胞开始分泌胰岛素。口服葡萄糖后胰岛β细胞分泌的胰岛素比静脉葡萄糖负荷后胰岛素的分泌增多，由此发现内源性葡萄糖依赖的促胰岛素肽（GIP）和胰岛血糖素样肽-1（GLP-1）参与了血糖的调节过程。正常的生理状态下，进食后肠促胰岛素的激活参与血糖的调节，而糖尿病患者糖负荷后肠促胰岛素反应降低，GLP-1的分泌受损。连续注射GLP-1可改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，维持血糖的正常水平，GLP-1成为治疗糖尿病的有效靶点。

GLP-1是由小肠L细胞分泌的一种肽类激素，食物消化时可促进GLP-1分泌到血管，从而发挥其生理功能。GLP-1拥有多种生理功能：诱导前胰岛素基因的转录，促进胰岛素的生物和分泌；促进β细胞增殖分化，抑制β细胞凋亡；抑制高血糖素的分泌；延迟胃排空，控制食欲，减少食物摄取。但是GLP-1的半衰期很短（<2min）,很快被二肽酶-4（DPP-4）水解而失活。抑制DPP-4对GLP-1的降低，增加循环中GLP-1水平是治疗糖尿病的有效靶点。DPP-4抑制剂可有效延缓肠促胰岛素的降解，增强GLP-1的活性，从而增加糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌。DPP-4抑制剂因而成为新型抗糖尿病药物的研究热点。

2007年9月28日维格列汀（Vildagliptin）获得欧盟委员会批准，商品名Galvus。首先在欧盟国家及挪威和爱尔兰上市。维格列汀是瑞士诺华制药公司研发的同属二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂。它是具有选择性、竞争性、可逆DPP-4抑制剂。维格列汀通过与DPP-4结合形成DPP-4复合物而抑制该酶的活性，从而提高GLP-l的浓度，使摄入体内的葡萄糖主要依赖GLP-1和促胰岛素多肽（GIP）分解利用，达到维持体内葡萄糖浓度，降低胰高血糖素浓度，从而降低血糖。维格列汀由于其良好的临床效果，不良反应少受到了人们越来越多的关注。

CN101618216B公开了一种将二肽基肽酶IV（DPP-IV）抑制剂（即维格列汀）化合物直接压片所形成的片剂、其制备方法、及药物配方。US20080602168公开了一种拥有双层膜的新剂型。EP12187333公开了DPP-4抑制剂（即维格列汀）化合物经干法制粒工艺所形成的片剂、其制备方法及药物配方。CN201310182784.X公开了一种不含硬脂酸镁盐的维格列汀组合物。CN200680002589.2公开了直接压片的配方及方法。但均未有效改善维格列汀剂型的稳定性及患者顺应性差等问题。

本领域技术人员可知，为了制备压制片剂，通常可选三种工艺：湿法制粒、直接压片和干法制粒，与直接压片相比常常优选湿法制粒。在湿法制粒中需加入潮湿的软材，因此对于对湿热不稳定的原料药不适于采用湿法制粒。干法制粒法包括混合、将成分预压片、干筛分、润滑及压制，操作复杂，增加生产成本。直接压片不仅操作简单，而且缩短了生产周期，降低生产成本。

现有维格列汀片剂大多味道重难吞咽，起效慢，使其在临床上的应用受到了一定的限制，同时维格列汀对湿热的不稳定也成为工业生产的一大难题。

硬脂酸镁是制剂中常用的润滑剂之一，能够有效改善粉末的流动性，有利于制片的工艺操作，但是，硬脂酸镁为镁的多种固态有机酸的化合物，可能与活性成分发生配位影响活性成分的降解反应，从而影响药物的生物利用度。本发明技术人员对维格列汀片配方及工艺的经过深入研究，发现硬脂酸镁作为常用润滑剂，其用量对药物的稳定性及药物的崩解时限有着重要的影响，用量过低或不用，使得在压片过程中经常发生粘冲现象，用量过高，使得药物的崩解时间过长，生物利用度降低。

本发明通过对该制剂的深入研究，将原料药包和在环糊精中，药物稳定性显著提高，进一步研究发现环糊精能有效改善药物的性质，增加药物的溶解度，提高生物利用度，提高药物稳定性，改善不良气味，减少刺激。将维格列汀进行环糊精包和后，降低了药物与味蕾的接触量，提高了患者用药的顺应性。

最终，本发明通过对大量处方的筛选，提供了一种稳定性高、崩解速度快、生物利用度高的含有维格列汀糊精包合物的组合物，该剂型不仅制备方法简单、适合大规模生产，而且患者的顺应性提高，扩展了临床应用。

发明内容

一种稳定的维格列汀组合物，该该组合物含有维格列汀、环糊精及其他药学上可接受的赋形剂，其特征在于该组合物中维格列汀为环糊精包合物。

其中药学上可接受的赋形剂可选自填充剂51%-79%（重量比）,崩解剂0.5%-8%（重量比），润滑剂（重量比）0.25%-1%以及其他药学上可接受的载体。

该组合物中所述环糊精选自α-糊精、β-糊精、γ-糊精、羟丙基-α-糊精、羟丙基-β-糊精、羟丙基-γ-糊精、羧甲基-β-糊精、二甲基-β-糊精和叔丁基醚-β-糊精中的一种或多种。

其中该组合物中环糊精的含量为7.5%~27.5%。

其中组合物中填充剂可选自玉米淀粉、蔗糖、无水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。

其中组合物的填充剂还可以是微晶纤维素和无水乳糖，二者比例为1:1-3:1。

其中组合物中的崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，其中优选羟甲基淀粉钠。

其中组合物中润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，其中优选硬脂酸镁。

该维格列汀组合物，采用直接压片法，制备方法如下：

（1）将维格列汀、糊精、填充剂、崩解剂、润滑剂分别过35目筛；

（2）称取处方量的维格列汀和环糊精，制备维格列汀环糊精包合物；

（3）将维格列汀包合物与填充剂混合均匀，再加入崩解剂；

（4）将上述混合物与润滑剂混匀，直接压片。

本发明所制备的维格列汀片的硬度为7-9kp。

附图说明

图1为实施例1-8与比较例1-3的维格列汀片的溶出释药曲线图。

具体实施方式

片重维持在200mg，每批次为1000片

实施例1

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
α-糊精	15.0	7.50
			无水乳糖	76.5	38.25
微晶纤维素	76.5	38.25
			羧甲淀粉钠	6.0	3.00
硬脂酸镁	1.0	0.5

制备方法：将维格列汀、α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛,将称取25g维格列汀、15gα-糊精制备维格列汀-α-糊精包合物，将包合物与76.5g无水乳糖混合，再加入76.5g微晶纤维素和6.0g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入1.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例2

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
α-糊精	25.0	12.50
			无水乳糖	47.7	23.85
微晶纤维素	95.3	47.65
			羧甲淀粉钠	6.0	3.00
硬脂酸镁	1.0	0.50

制备方法：将维格列汀、α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。将称取25g维格列汀、25gα-糊精制备维格列汀-α-糊精包合物，将维格列汀-α-糊精包合物与47.7g无水乳糖混合，再加入95.3g微晶纤维素和6.0g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入1.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例3

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25．0	12.50
α-糊精	35.0	17.50
			无水乳糖	33.25	16.63
微晶纤维素	99.75	48.88
			羧甲淀粉钠	8.0	4.00
硬脂酸镁	1.0	0.50

制备方法：将维格列汀、α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。将称取25g维格列汀、35gα-糊精制备维格列汀-α-糊精包合物，将维格列汀-α-糊精包合物与33.25g无水乳糖混合，再加入99.75g微晶纤维素和8g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入1.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例4

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
β-糊精	55.0	27.50
			无水乳糖	37.2	18.60
微晶纤维素	74.3	37.15
			羧甲淀粉钠	8.0	4.00
硬脂酸镁	0.5	0.25

制备方法：将维格列汀、β-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。将称取25g维格列汀、55gβ-糊精制备维格列汀-β-糊精包合物，将维格列汀-β-糊精包合物与37.2g无水乳糖混合，再加入74.3g微晶纤维素和8g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入0.5g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例5

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
羟丙基-α-糊精	35.0	17.50
			无水乳糖	43.2	21.60
微晶纤维素	86.3	43.15
			羧甲淀粉钠	10.0	5.00
硬脂酸镁	0.5	0.25

制备方法：将维格列汀、羟丙基-α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取25g维格列汀、35g羟丙基-α-糊精制备维格列汀-羟丙基-α-糊精包合物，将维格列汀-羟丙基-α-糊精包合物与43.2g无水乳糖混合，再加入86.3g微晶纤维素和10g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入0.5g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例6

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
羟丙基-α-糊精	35．0	17.50
			无水乳糖	44．0	22.00
微晶纤维素	88.0	44.00
			羧甲淀粉钠	6.0	3.00
硬脂酸镁	2.0	1.00

制备方法：将维格列汀、羟丙基-α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取25g维格列汀、35g羟丙基-α-糊精制备维格列汀-羟丙基-α-糊精包合物，将维格列汀-羟丙基-α-糊精包合物与44g无水乳糖混合，再加入88g微晶纤维素和6g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入2.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例7

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
γ-糊精	15.0	7.50
			无水乳糖	52.6	26.30
微晶纤维素	105.4	52.70
			羧甲淀粉钠	1.0	0.50
硬脂酸镁	1.0	0.50

制备方法：将维格列汀、γ-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取25g维格列汀、15gγ-糊精制备维格列汀-γ-糊精包合物，将维格列汀-γ-糊精包合物与52.6g无水乳糖混合，再加入105.4g微晶纤维素和1g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入1.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例8

制剂处方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
γ-糊精	55.0	27.50
			无水乳糖	34.0	17.00
微晶纤维素	68.0	34.00
			羧甲淀粉钠	16.0	8.00
硬脂酸镁	2.0	1.00

制备方法：将维格列汀、γ-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取25g维格列汀、55gγ-糊精制备维格列汀-γ-糊精包合物，将维格列汀-γ-糊精包合物与34.0g无水乳糖混合，再加入68.0g微晶纤维素和16g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入2.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

比较例1 按照CN200680002589.2配制制备

制剂配方：

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	50.0	25.00
无水乳糖	47.82	23.91
			微晶纤维素	95.68	47.84
羧甲淀粉钠	4.0	2.00
			硬脂酸镁	2．5	1.25

制备方法：将50g维格列汀与95.68g的微晶纤维素、47.82g的无水乳糖和4g羧甲基淀粉钠混合，将各成分在商业料箱混合器中预先混合在一起，然后通过500μm或850μm的筛网，将混合物在料箱混合器中再次混合，然后混加入必须量的硬脂酸镁使每25mg大小的片剂含0.8mg硬脂酸镁。每个步骤中的混合步骤在约150-450转下进行以保证混合物的均匀性。在料箱混合器中再次混合后，可将混合物在常规压片机中压片。

比较例2

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
α-糊精	35.0	17.50
			无水乳糖	43.3	21.65
微晶纤维素	86.7	43.35
			羧甲淀粉钠	6.0	3.00
硬脂酸镁	4.0	2.00

制备方法：将维格列汀-α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取处方量的25g维格列汀和35.0gα-糊精制备维格列汀-α-糊精包合物，将维格列汀-α-糊精包合物与43.3g无水乳糖混合，再加入86.7g微晶纤维素和6g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入4.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

比较例3

成分	含量（g/1000片）	重量比（%）
			维格列汀	25.0	12.50
α-糊精	75.0	17.50
			无水乳糖	21.75	10.88
微晶纤维素	65.25	32.62
			羧甲淀粉钠	12.0	6.00
硬脂酸镁	1.0	0.50

制备方法：将维格列汀-α-糊精、无水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过35目筛。称取处方量的25g维格列汀和75.0gα-糊精制备维格列汀-α-糊精包合物，将维格列汀-α-糊精包合物与21.75g无水乳糖混合，再加入65.25g微晶纤维素和12g羧甲淀粉钠，混合均匀，最后加入1.0g硬脂酸镁混匀，用常规压片机进行压片。

实施例9 对压制出来的片剂有关性质进行考察

表1实施例1-8及比较例1-3制剂有关性质的结果

由以上结果可知，本发明所制得的片剂外观优良，崩解速度快，所制得片剂均在10min以内发生崩解，显著的缩短了药物起效时间

实施例10溶出度的测定

将上述实施例处方，照溶出测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法），溶出介质为水，温度为37℃，转速了每分钟50转，依法操作，测定在不同溶出介质下的5、10、15、30、45分钟的溶出度，并与原研药进行比较。

表2实施例1-8和比较例1-3制备的制剂的溶出度结果

时间（min）溶出度%	0	5	10	15	30	45
							比较例1	0	67.1	78.4	83.1	84.2	85.1
比较例2	0	72.0	79.5	82.2	83.8	84.3
							比较例3	0	70.2	80.1	83.1	84.9	85.4
实施例1	0	77.0	92.3	93.5	94.1	94.8
							实施例2	0	84.0	92.6	93.1	93.2	94.0
实施例3	0	74.5	92.5	93.8	94.6	95.7
							实施例4	0	85.5	94.8	95.9	97.8	99.1
实施例5	0	82.9	92.7	94.0	96.3	97.5
							实施例6	0	80.6	91.9	93.6	95.4	96.8
实施例7	0	78.6	91.4	93.5	94.2	95.6
							实施例8	0	79.3	91.8	93.7	94.3	95.1

由表2结果可知，本发明所提供的维格列汀片溶出速度快，溶出度与比较例制剂相比有显著提高，药物起效快，此后能够保持平稳的释药曲线，药物浓度达到稳态，可以提高体内的生物。

实施例11制剂稳定性的研究

对实施例1～8和比较例1～3中制得片剂分别进行苛酷试验(60℃±2℃，RH75％±5％)和加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)，考察制剂的稳定性，结果如表2和3所示。稳定性的测定方法：依照《化学药物稳定性研究技术指导原则》和国家药典委员会编写的《中国药典2005年版二部附录(XIXC)》中“药物稳定性试验指导原则”中的试验方法取本品模拟上市包装(铝塑包装后与药用干燥剂封装入铝塑复合袋)，分别置于60℃±2℃、RH75％±5％中连续放置0、7、14、21天取样，40℃±2℃、RH75％±5％恒温恒湿箱中，连续放置6个月，于1、2、3、6月时取样，HPLC法测定制剂中主药的降解百分比，结果如表2和3所示。

表2实施例与比较例制备的制剂的苛酷试验(60℃±2℃，RH75％±5％)

结果比较

时间（天）	0	7	14	21
					比较例1	0.45	1.50	3.50	5.80
比较例2	0.42	1.20	2.60	4.02
					比较例3	0.35	1.10	2.70	4.60
实施例1	0.20	0.56	1.23	2.40
					实施例2	0.21	0.68	1.42	2.46
实施例3	0.22	0.72	1.57	2.31
					实施例4	0.19	0.59	1.31	2.29
实施例5	0.18	0.60	1.28	2.30
					实施例6	0.25	0.70	1.32	2.40
实施例7	0.20	0.61	1.34	2.42
					实施例8	0.23	0.62	1.40	2.58

表3实施例与比较例制备的制剂的加速试验(40℃±2℃，RH75％±5％)

结果比较

时间（月）	0	1	2	3	6
						比较例1	0.45	1.34	2.86	3.46	4.28
比较例2	0.42	1.35	2.57	2.89	3.34
						比较例3	0.35	1.20	2.34	2.78	3.21
实施例1	0.20	0.34	1.02	1.55	2.06
						实施例2	0.21	0.40	1.15	1.64	2.14
实施例3	0.22	0.38	1.34	1.85	2.27
						实施例4	0.19	0.35	1.27	1.57	2.08
实施例5	0.18	0.39	1.29	1.63	2.11
						实施例6	0.25	0.51	1.18	1.48	2.16
实施例7	0.20	0.45	1.37	1.89	2.54
						实施例8	0.23	0.42	1.20	1.72	2.37

表2、表3中百分号为利马前列素环糊精包合物的降解百分率。由表2和表3的数据可知，采用本发明制备的维格列汀片稳定性良好，解决了主药本身理化性质极不稳定的问题，苛酷试验和加速试验结果显示，在有效期内本发明制备的片剂降解产物的含量较低，避免了临床应用中副作用和不良反应的发生。

Claims (10)

1.一种稳定的维格列汀组合物，该组合物含有维格列汀、环糊精及其他药学上可接受的赋形剂，其特征在于该组合物中维格列汀为环糊精包合物。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂可选自填充剂51%-79%（重量比）,崩解剂0.5%-8%（重量比），润滑剂（重量比）0.25%-1%以及其他药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于，所述环糊精选自α-糊精、β-糊精、γ-糊精、羟丙基-α-糊精、羟丙基-β-糊精、羟丙基-γ-糊精、羧甲基-β-糊精、二甲基-β-糊精和叔丁基醚-β-糊精中的一种或多种。

4.根据权利要求1或2或3中所述的组合物，其特征在于环糊精的含量为7.5%~27.5%。

5.根据权利要求1~2所述的维格列汀组合物，其特征在于，填充剂可选自玉米淀粉、蔗糖、无水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。

6.根据权利要求3所述的维格列汀组合物，其特征在于，填充剂是微晶纤维素和无水乳糖，二者比例为1:1-3:1。

7.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，其中优选羟甲基淀粉钠。

8.根据权利要求1所述的维格列汀组合物，其特征在于润滑剂可选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，其中优选硬脂酸镁。

9.一种稳定的维格列汀组合物，采用直接压片法，制备方法如下：

(1)将维格列汀、糊精、填充剂、崩解剂、润滑剂分别过35目筛；

(2)称取处方量的维格列汀和环糊精，制备维格列汀环糊精包合物；

(3)将维格列汀包合物与填充剂混合均匀，再加入崩解剂，；

(4)将上述混合物与润滑剂混匀，直接压片。

10.根据权利要求9所述的维格列汀的制备方法，其特征在于，维格列汀片的硬度为7-9kp。