CN105228623A - 治疗b2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法 - Google Patents
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Abstract
通过施用包含8-(杂芳基甲氧基)喹诺酮化合物、8-(芳基甲氧基)喹啉化合物、或其盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法。用于治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的包含8-(杂芳基甲氧基)喹诺酮化合物、8-(芳基甲氧基)喹啉化合物、或其盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的口服制剂。包含8-(杂芳基甲氧基)喹诺酮化合物、8-(芳基甲氧基)喹啉化合物、或其盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物用于制造用于治疗和/或预防B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的药剂的用途。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以2013年3月14日为提交日的美国临时专利申请第61/786,126号的权益并依赖于该临时申请,该临时申请的全部公开以引用方式并入本文。
序列表
本申请包含已以ASCII格式电子提交的序列表,并据此通过引用将该序列表整体并入本文。在2014年3月11日创建的所述ASCII拷贝被命名为0138.0001-PCT_SL.txt,并且大小为494个字节。
背景
遗传性血管性水肿(HAE)是一种罕见和潜在的威胁生命的遗传性病状。HAE症状包括在不同的身体部位包括手、脚、脸、肠壁和呼吸道中水肿(肿胀)的发作。大部分HAE患者(患有I型HAE和II型HAE的那些)具有在控制血蛋白、C1酯酶抑制剂(C1-INH)的基因中的缺陷。基因缺陷导致产生不足的(I型HAE)或无功能的(II型HAE)C1-INH蛋白质。引起I型HAE和II型HAE的与C1-抑制剂有关的遗传缺陷是常染色体显性的。然而,缺乏HAE的家族史并不排除HAE诊断。据报道,有多达20%的HAE病例来自在孕期患有C1-抑制剂基因的自发突变的患者。
正常的C1-INH蛋白质有助于调节参与疾病战斗、炎症性响应和凝血的基于血液的***的复杂的生化相互作用。由于有缺陷的C1-INH蛋白质不能充分执行其调节职能,可能会发生生化不平衡,并产生不必要的诱导毛细管释放流体进入周围组织、从而导致水肿的肽。
尽管HAE的大多数发作自发地发生,但是焦虑、应力、轻微创伤、手术、疾病已被描述为触发者。未经治疗的平均HAE发作持续24到72小时,但一些残留的肿胀可以持续长达3天或更长时间。根据水肿的位置,四肢的肿胀可以是痛苦且让人类衰弱。涉及面部和/或咽喉的发作被认为是医疗急诊紧急事件,原因是咽喉的肿胀可以封闭呼吸道并且因窒息而导致死亡。腹部发作引起剧烈疼痛、恶心、呕吐、脱水和水性腹泻。此外,腹部发作可能相似于外科急腹症,并且许多患者一直经受着不必要的探查术。
C1-抑制剂的缺陷导致血浆激肽释放酶活化,这导致血管活性肽缓激肽的产生。缓激肽(BK)是一种血管活性九肽,H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH(SEQIDNO:1),在组织中局部形成,往往响应于创伤。两种类型的受体BK(B1和B2)在哺乳动物中被识别。由B2-缓激肽受体介导的BK行为是重要的生理功能,例如增加血管渗透率、调节炎症性响应和疼痛,并诱导血管活性作用(血管舒张,血管收缩)。多余的缓激肽导致炎症,例如肿胀、发红、过热和疼痛。
缓激肽造成HAE的临床症状,导致增加的血管渗透率、血管舒张和内脏平滑肌的收缩。因此,在刺激因素之后,定量或定性地缺乏C1-INH导致缓激肽生产的调节不足和增加的血管渗透率。流体的外渗导致非瘙痒性水肿。由于高分子量激肽原已经耗尽并且缓激肽降解,水肿开始消退并且流体被淋巴***吸收。
B2-缓激肽受体的肽拮抗剂和非肽拮抗剂在本领域中已有描述。(注射的艾替班特)是由十种是B2-缓激肽受体的选择性和特异性拮抗剂的氨基酸组成的拟肽类药物并已用于治疗具有C1-酯酶抑制剂不足的成人类中的HAE的急性发作。艾卡拉肽(商品名研究性名称DX-88)是用于治疗HAE的急性发作的药物。它是蛋白质激肽释放酶和60-氨基酸多肽的抑制剂。另外,纯化的人类C1-抑制剂(C1INHRP)或重组人类C1-抑制剂(rhC1INH)已被用于治疗HAE的急性发作。
现有的治疗方法存在缺点。C1-抑制剂替代产品必须在使用之前被重新复溶并静脉内施用。采用C1-抑制剂产品的防治性治疗需要每周两次的静脉内施用,并且只是阻止发作的~50%。雄激素被用于预防,但存在长期副作用并且它们不推荐用于女性和儿童患者。用于急性HAE发作的皮下(SC)治疗的艾卡拉肽具有有记录的过敏反应的风险,并且必须由专业医护人员在医院环境下进行施用。艾替班特(其已在美国被批准用于HAE的急性发作期间的皮下自施用)产生注射部位反应。
治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法是可取的。使用小分子B2-缓激肽受体拮抗剂的治疗方法是令人类感兴趣的。用于治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的口服疗法也是可取的。
概述
某些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物,所述组合物包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物,其中在施用所述化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物后,所述受试者中的血浆外渗减少,并且式I是如下:
其中R1是
H或
其中R2是
其中R3是Cl或CN;
其中R4是
或并且
其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组。
一些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物,从而减少所述受试者中的血浆外渗,所述组合物包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物
实施方案涉及治疗受试者中B2-方法缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物,从而减少所述受试者中的血浆外渗,所述组合物包含:
11-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-N-{2-[(4-氯-2-氰基-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-N-甲基乙酰胺;
2-(4-氨基丁基氨基甲酰基氨基)-N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
4-[[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基氨基]丁酸;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-[5-(2,2-二甲基丙酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-甲基乙酰胺;
4-[(E)-3-[[(Z)-3-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]丙-2-烯基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-苯基丙-2-烯酰胺盐酸盐;
2-(5-苯甲酰基-1-甲基吡咯-2-基)-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(环己烷羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(2-苯基乙酰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(吡啶-3-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
4-[(E)-3-[[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(6-氰基吡啶-3-羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物。
某些实施方案涉及包含治疗有效量的具有式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物和药学上可接受的载体的口服制剂,其中所述治疗有效量介于所述口服制剂的约0.001重量%和约60重量%之间。
某些实施方案涉及包含具有式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物用于制造用于治疗和/或预防B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的药物的用途。
附图简述
图1描绘了1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)的合成方案。
图2是显示在静脉内施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型)小鼠中组织的伊文思蓝浓度(μg/mg)±SEM(标准平均误差)的图。*针对媒介物的显著性差异(p<0.05,相比对照组的采用多个比较的Kruskal-Wallis单向ANOVA(Dunn's方法),n=8)。插图显示单个动物的值分布。
图3是显示在口服施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)之后的C57BL/6J(野生型)小鼠中组织的伊文思蓝浓度(μg/mg)±SEM(标准平均误差)的图。**针对媒介物的显著性差异p<0.05,(Mann-Whitney秩和检验)JSM11938=HGT3711=1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈
图4是显示在口服施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)之后的C1-INH小鼠中的膀胱提取物的伊文思蓝浓度(mg/mL)±SEM的图。
图5是显示在口服施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)之后的C1-INHKO(敲除)小鼠中的膀胱提取物的伊文思蓝浓度(mg/mL)±SEM的图。
图6是显示1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(JSM1938/HGT3711)在人类脐静脉测定中的离体功效的结果的图。
图7是显示在口服施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(HGT3711)之后雌性CD-1小鼠中的平均血浆浓度对时间的图。
图8示出了在口服施用1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(HGT3711)之后雄性和雌性Wistar和Sprague-Dawley大鼠中的平均血浆浓度对时间(制剂1-顶部;制剂2-底部)。
图9是显示在以10mg/kg口服施用之后雌性尤卡坦迷你猪中的1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(HGT3711)的个体血浆浓度(ng/mL)对时间的图(这应该与后面的图交换)?
图10示出了采用小鼠、大鼠、迷你猪和人类肝细胞中温育4小时的HGT3711的代表性色谱图。*HGT3711(JSM11938)的HPLC保留时间为35分钟。
图11描绘了1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈的代谢物的结构。
详细描述
某些实施方案涉及通过施用治疗有效量的包含8-(杂芳基甲氧基)喹啉或8-(芳基甲氧基)喹啉或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿(例如,遗传性血管性水肿)的方法。这些化合物能够作为B2-缓激肽受体的选择性调节剂(例如,拮抗剂)且在它们被施用后能够使受试者中的血浆外渗降低。
本文提供的B2-缓激肽受体调节剂(例如,拮抗剂)可以表现出人类B2-缓激肽受体上的高活性(即,小于约5微摩尔的针对与标记的缓激肽(BK)结合人类B2-缓激肽受体的竞争的抑制常数(IC50))或人类B2-缓激肽受体上的非常高的活性(即,小于约50纳摩尔的针对与标记的缓激肽(BK)结合人类B2-缓激肽受体的竞争的IC50)。在某些实施方案中,这样的调节剂表现出非人类物种(例如,大鼠、小鼠、沙鼠、豚鼠、兔、犬、猫、猪或食蟹猴)B2-缓激肽受体上的高活性。
可使用适当的体外测定评估B2-的活性缓激肽受体调节剂。例如,对B2-缓激肽受体的调节剂的IC50值可经由放射性配体结合测定确定。例如,本文提供的对B2-缓激肽受体的B2-缓激肽受体调节剂的抑制作用可经由钙动员测定确定。B2-缓激肽受体调节剂可具有约5微摩尔或更低、约500nM或更低、约50nM或更低、约10nM或更低、或约1纳摩尔或更低在如上文提及的测定中的IC50(半最大抑制浓度)。在实施方案中,具有式(I)或(II)的化合物对B2-缓激肽受体可以具有小于约50纳摩尔、小于约10纳摩尔或小于约5纳摩尔的针对与标记的缓激肽结合人类B2-缓激肽受体的竞争的半最大抑制浓度(IC50)。
某些实施方案包含施用包含与生理上可接受的载体或赋形剂组合的如本文所述的至少一种B2-缓激肽受体调节剂的药物组合物。还提供用于制备这样的药物组合物的方法。这样的组合物可用于治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿(例如,HAE)。
化合物通常如本文所述的使用标准命名。对于具有不对称中心的化合物,应理解(除非另有规定)所有的旋光异构体及其混合物都被涵盖。具有两个或更多个不对称元素的化合物也可以作为非对映的异构体混合物存在。另外,具有碳-碳双键的化合物可以以Z-形式和E-形式出现,其中所述化合物的所有异构形式都被包括在实施方案中,除非另有规定。当化合物以各种互变异构形式存在时,所描述的化合物不限于任何一个特定的互变异构体,而是意图涵盖所有互变异构形式。所描述的化合物进一步意图涵盖其中一个或多个原子被同位素(即,具有相同原子数但具有不同质量数的原子)替代的化合物。通常举例而言(且不限于),氢的同位素包括氚和氘且碳的同位素包括11C、13C和14C。
具有一个或多个立体中心的根据本文提供的式的化合物具有至少50%的对映异构体过量。例如,这样的化合物可以具有的至少60%、70%、80%、85%、90%、95%、或98%的对映异构体过量。一些实施方案的化合物具有至少99%的对映异构体过量。这将是明显的是,单一对映异构体(光学活性形式)可通过不对称合成(由光学纯前体的合成)或通过外消旋体的拆分得到。例如可以通过常规方法实现外消旋体的拆分,所述常规方法例如在拆分剂的存在下的结晶或使用例如手性HPLC柱的色谱法。
使用包括变量(例如,R1-R9)的通式,在本文描述某些化合物。除非另有规定,否则在这样的式中的每个变量独立于任何其他的变量被定义,并且在一个式中出现多于一次的任何变量在每次出现时独立地被定义。因此,例如,如果基团显示被0-2个R*取代,则所述基团可以是未经取代的或被至多两个R*基团取代并且每次出现的R*独立地选自R*的定义。此外,取代基和/或变量的组合是允许的,只要这样的组合产生稳定的化合物(即,可被分离、表征和测试其生物活性的化合物)。
如本文所使用的术语“8-(芳基甲氧基)喹啉”和“8-(杂芳基甲氧基)喹啉”是指本文提供的式(I)或(II)的化合物(下文所述)及其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物和溶剂化物。这样的化合物可以如所指示的被进一步取代将是明显的。
式(I)为如下:
R1可以是氢;任选取代的烷基;任选取代的烯基;具有1至3个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂环烷基或环烷基,其中所述5-元杂环烷基或环烷基可以被0至3个各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基的取代基取代;或具有1至4个各自独立地选自N、O或S的杂原子的5-元杂芳基,其中所述5-元杂芳基被0至3个各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基的取代基取代。
在某些实施方案中,R1可以是H、C1-C6烷基(例如,甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基),
在一些实施方案中,R1可以是H或
在实施方案中R2可以是6-元芳基或6-元杂芳基,其中所述6-元杂芳基包含1个氮原子。所述6元芳基或杂芳基可以被1至3个各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基的取代基取代。
在某些实施方案中,R2可以是
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10可以各自独立地选自卤素原子、氧原子、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基,并且在一些实施方案中R3还可以选自H。
在一些实施方案中,R3可以是卤素原子(例如,Cl)、CN或H。在某些实施方案中,R3可以是Cl或CN。在某些实施方案中,R5可以是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基。在某些实施方案中,R5是甲基。在某些实施方案中,R6可以是卤素原子(例如,Cl)或C1-C6烷基(例如,CH3)。
在某些实施方案中,R4可以具有式
或
在一些实施方案中,R7可以具有式
在某些实施方案中,R8可以是卤素或C1-C6烷基。在一些实施方案中,R8可以是Cl或CH3。在一些实施方案中,R9可以是H或C1-C6烷基。在某些实施方案中,R9可以是CH3。
在一些实施方案中,R10可以选自
以及
某些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的包含具有式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物。
在某些实施方案中,具有式(I)的化合物可以是如下:
其中R1是
H或
其中R2是
其中R3是Cl或CN;
其中R4是
或并且
其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组
在施用式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物后,受试者中的血浆外渗可减少。通过实施方案治疗的B2-缓激肽受体介导的血管性水肿可以是遗传性血管性水肿。实施方案的某些治疗方法可还包括除了治疗有效量的包含具有式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物之外,向受试者施用艾替班特、艾卡拉肽、新鲜冷冻血浆、C1-抑制剂或激肽释放酶抑制剂。
可以在实施方案中使用的被式(I)或(II)涵盖的化合物一些具体实例包括:
11-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-N-{2-[(4-氯-2-氰基-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-N-甲基乙酰胺;
2-(4-氨基丁基氨基甲酰基氨基)-N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
4-[[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基氨基]丁酸;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-[5-(2,2-二甲基丙酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-甲基乙酰胺;
4-[(E)-3-[[(Z)-3-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]丙-2-烯基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-苯基丙-2-烯酰胺盐酸盐;
2-(5-苯甲酰基-1-甲基吡咯-2-基)-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(环己烷羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(2-苯基乙酰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(吡啶-3-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
4-[(E)-3-[[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(6-氰基吡啶-3-羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物。
被式(I)涵盖的化合物的一个实例具有式II
1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈。某些实施方案涉及治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的包含具有(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物,从而减少所述受试者中的血浆外渗。
某些实施方案包括含有1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(HGT3711)或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物。1-1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(HGT3711)可为口服生物可利用的,并在实施方案中作为治疗B2-缓激肽受体介导的血管性水肿中的B2-缓激肽受体拮抗剂。
在实施方案中,8-(杂芳基甲氧基)喹啉或8-(芳基甲氧基)喹啉或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物(例如,具有式(I)或(II)的化合物)可以是小分子。小分子是一种可以用作生物过程的酶底物或调控剂(例如,B2-缓激肽受体拮抗剂)的低分子量(<800道尔顿)有机化合物。对于小分子的分子量上限是约800道尔顿,其允许迅速扩散穿过细胞膜的可能性,从而它们能到达细胞内的作用部位。此外,此分子量截断值对于口服生物利用度而言是必要但不充分的条件。生物聚合物例如核酸、蛋白和多糖(例如淀粉或纤维素)不是小分子。在一些实施方案中,具有式(I)或(II)的化合物可以具有小于约650道尔顿、小于约600道尔顿、或小于约525道尔顿的分子量。
某些实施方案涉及(a)式(I)或(II)的化合物、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物的治疗用途以及(b)含有(a)式(I)或(II)的化合物、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物的制剂和药物组合物。一些实施方案还涉及包含具有式(I)或(II)的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物的组合物作为活性成分在制备或制造用于治疗和/或预防B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的药物中的用途。
在一些实施方案中,本文公开的化合物的“药学上可接受的盐”是在本领域中通常被认为适用于与人类或动物的组织接触而没有过多的毒性和致癌性并且无刺激性、过敏响应或其他问题或并发症的酸式盐或碱式盐。这样的盐包括碱性残基(例如胺)的矿物和有机酸盐,以及酸性残基(例如羧酸)的碱式或有机盐。
适合的药用盐包括,但不限于酸的盐,所述酸例如盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、苯磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙基磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰基氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、扑酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸例如乙酸(HOOC--(CH2)n--COOH,其中n是任何自0至4(即,0、1、2、3、或4)的整数)等。类似地,药学上可接受的阳离子包括,但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。那些本领域普通技术人员将进一步认识用于本文提供的化合物的药学上可接受的盐。通常,药学上可接受的酸式盐或碱式盐可以通过任何常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。简言之,可以通过这些的化合物的游离酸或游离碱形式与化学计量量的在水或有机溶剂中、或在两者的混合物中的适当的碱或酸制备这样的盐。在一些实施方案中,非水性介质,例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈,可用于制备盐。
式I的每种化合物可以(但不是必须)作为水合物、溶剂化物或非共价复合物存在将是显而易见的。此外,各种晶体形式和多晶型物在本文所述的实施方案的范围之内,作为本文提供的式(I)或(II)的化合物的前药。
“前药”是一种结构上不同于本文提供的8-(杂芳基甲氧基)喹啉和8-(芳基甲氧基)喹啉化合物的化合物,并且在施用到受试者或患者之后可以在体内被改变,以产生本文提供的式I化合物。例如,前药可以是如本文提供的化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、羧基、胺或巯基键合到当施用到哺乳动物受试者时断裂以分别形成游离羟基、羧基、氨基或巯基的任何基团的化合物。前药的实例包括,但不限于本文提供的化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯和苯甲酸酯衍生物。可以通过修饰存在于所述化合物中的官能团以使所述修饰在体内断裂以产生母体化合物来制备本文提供的化合物的前药。
如本文所使用的“取代基”是指被共价键合到感兴趣的分子内的原子的分子部分。例如,“环取代基”可以是被共价键合到为环成员的原子的部分,例如卤素、烷基、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基、巯基、或本文所述的其他取代基。如本文所使用的术语“取代的”意指在指定的原子上的任何一个或多个氢被来自所指示的取代基的选择替代,条件是不超过指定的原子的正常化合价,以及所述取代产生稳定的化合物(即,可被分离、表征和测试其生物活性的化合物)。当取代基是氧代(即,═O)时,则原子上的2个氢被取代。为芳族碳原子的取代基的氧代基团导致--CH--被转化成--C(═O)--以及芳香性的损失。例如被氧代取代的吡啶基团是吡啶酮。
表述“烷基”是指包含1-20个碳原子、1-12个碳原子或1=6个碳原子的饱和的直链或支链烃基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2,2-二甲基丁基或正辛基。
表述“烯基”和“炔基”是指包含2-20个碳原子、2-12个碳原子或2-6个碳原子的至少部分不饱和的直链或支链烃基,例如乙烯基、烯丙基、乙酰基烯基、炔丙基、异戊二烯基或己-2-烯基。在某些实施方案中,烯基可以具有一个或两个双键并且炔基具有一个或两个三键。
此外,术语“烷基”、“烯基”和“炔基”是指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被卤素原子(例如,F或Cl)取代的基团,例如2,2,2-三氯乙基或三氟甲基。
表述“杂烷基”是指烷基、烯基或炔基团(例如杂烯基、杂炔基),其中一个或多个碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、磷、硼、硒、硅或硫原子取代。表述杂烷基还指羧酸或衍生自羧酸的基团,例如,酰基、酰基烷基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰基氧基烷基、羧基烷基酰胺、烷基氨基甲酰基烷基、烷基氨基甲酰基氧基烷基、烷基脲基烷基或烷氧基羰基氧基。
“杂烷基”基团的实例是具有以下式的基团:--S--Ya-L、--S--Ya--CO--NRaRb、--Ya--NRc--CO--NRaRb、--Ya--NRc--CO--O--Rc、--Ya--NRc--CO--Rc、--Ya--O--CO--NRaRb、--Ya--CO--NRaRb、--O--Ya--CO--NRaRb、--Ya--NRc--CO-L、--Ya-L、--Ya--O--CO--O--Rc、--Ya--O--CO--Rc、Rc--O--Ya--、Rc--S--Ya、Ra--N(Rb)--Ya--、Rc--CO--Ya--、Rc--O--CO--Ya--、Rc--CO--O--Ya--、Rc--CO--N(Rb)--Ya--、Ra--N(Rb)--CO--Ya--、Rc--SO--Ya--、RcSO2--Ya--、--Ya--NRc--SO2--NRaRb、--Ya--SO2--NRaRb、--Ya--NRc--SO2--Rc、Ra--O--CO--N(Rb)--Ya--、Ra--N(Rb)--C(═NRd)--N(Rc)--Ya--、Rc--S--CO--Ya--、Rc--CO--S--Ya--、Rc--S--CO--N(Rb)--Ya--、Ra--N(Rb)--CO--S--Ya--、Rc--S--CO--O--Ya--、Rc--O--CO--S--Ya--、Rc--S--CO--S--Ya--;Ra是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、或被结合至Rb以形成4-至10-元环烷基或杂环烷基;Rb是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基、或与Ra合在一起以形成4-至10-元环烷基或杂环烷基;Rc是氢原子、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基;Rd是氢原子、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基;L是环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、任选取代的杂芳基、芳烷基或杂芳烷基;并且Ya是键、C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基;每个杂烷基包含至少一个碳原子并且对于一个或多个氢原子而言可以已被氟或氯原子取代。杂烷基的具体实例是甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、异丙基氧基、叔丁基氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、异丙基乙基氨基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、二异丙基氨基乙基、烯醇醚、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、乙酰基、丙酰基、丁酰基氧基、乙酰基氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁酰基氨基-甲基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N-甲基氨基甲酰基。杂烷基的其他实例是腈、异腈、氰酸酯、硫氰酸酯、异氰酸酯、异硫氰酸酯和烷基腈基团。杂-亚烷基的实例是具有式--CH2CH(OH)--或--CONH--的基团。
表述“环烷基”是指其中包含一个或多个环、含有3至14个环碳原子、3至10个环碳原子、或3至6个环碳原子的饱和的或部分不饱和的环状基团。在一个实施方案中,部分不饱和的环状基团具有一个、两个或更多个双键,例如环烯基。表述环烷基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、═O、SH、═S、NH2、═NH、CN或NO2基团替代的基团,因此,例如环酮,例如环己酮、2-环己酮或环戊酮。环烷基的其他具体实例是环丙基、环丁基、环戊基、螺[4,5]癸基、降冰片基、环己基、环戊烯基、环己二烯基、十氢萘基、双环[4.3.0]壬基、四氢化萘基、环戊基环己基、氟环己基或环己-2-烯基。
表述“杂环烷基”是指其中一个或多个环碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子替代的如上文定义的环烷基。杂环烷基有1或2个环、包含3至10个环原子。表述杂环烷基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、═O、SH、═S、NH2、═NH、CN或NO2基团替代的基团。实例是哌啶基、哌嗪基、吗啉基、环六亚甲基四氨基(urotropinyl)、吡咯烷基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢呋喃基或2-吡唑啉基,并且还是内酰胺、内酯、环状亚胺和环状酸酐。
表述“烷基环烷基”是指同时含有根据上述定义的环烷基、以及烷基、烯基或炔基的基团,例如烷基-环烷基、环烷基烷基、烷基环烯基、烯基环烷基和炔基环烷基。烷基环烷基可以包含含有一个或两个具有3至10个碳原子的环***、和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基或炔基的环烷基,所述环状基团是任选取代的。
表述“杂烷基环烷基”是指其中一个或多个碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、硒、磷或硫原子替代的如上文定义的烷基环烷基。杂烷基环烷基可以含有1或2个具有3到10个环原子的环***、和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基、炔基或杂烷基。这样的基团的实例是烷基杂环烷基、烷基杂环烯基、烯基杂环烷基、炔基杂环烷基、杂烷基环烷基、杂烷基杂环烷基和杂烷基杂环烯基,所述环状基团是任选取代的且饱和的或单-、二-或三-不饱和的。
表述“芳基”是指包含一个或多个含有6至14个环碳原子或6至10个环碳原子的环的芳族基团。表述芳基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、SH、NH2、CN或NO2基团替代的基团。实例是苯基、萘基、联苯基、2-氟苯基、苯胺基、3-硝基苯基或4-羟基苯基。
表述“杂芳基”是指包含一个或多个含有5至14环原子、或5至10个环原子的环并包含一个或多个氧、氮、磷或硫环原子的芳族基团。表述杂芳基还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、═O、SH、NH2、═NH、CN或NO2基团替代的基团。实例是4-吡啶基、2-咪唑基、3-苯基吡咯基、噻唑基、噁唑基、***基、四唑基、异噁唑基、吲唑基、吲哚基、苯并咪唑基、哒嗪基、喹啉基、嘌呤基、咔唑基、吖啶基、嘧啶基、2,3'-联呋喃基、3-吡唑基和异喹啉基。
术语“芳烷基”是指同时含有根据上述定义的芳基和烷基、以及烯基、炔基和/或环烷基的基团,例如,芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、芳基环烷基、芳基环烯基、烷基芳基环烷基和烷基芳基环烯基。芳烷基的具体实例是二甲苯、甲苯、均三甲苯、苯乙烯、苄基氯、邻-氟甲苯、1H-茚、四氢化萘、二氢化萘、茚满酮、苯基环戊基、异丙基苯、环己基苯基、芴和茚满。芳烷基包含一个或两个具有6至10个碳原子的芳族环***和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6环碳原子的环烷基。
表述“杂芳烷基”是指其中一个或多个碳原子各自彼此独立地已被氧、氮、硅、硒、磷、硼或硫原子替代的如上文定义的芳烷基,也就是说,同时含有根据上述定义的芳基或杂芳基、以及烷基、烯基、炔基和/或杂烷基和/或环烷基和/或杂环烷基。杂芳烷基可以包含一个或两个具有5或6至10个环碳原子的芳族环***和一个或两个具有1或2至6个碳原子的烷基、烯基和/或炔基和/或含有5或6个环碳原子的环烷基,那些碳原子中的1个、2个、3个或4个碳原子各自彼此独立地已被氧、硫或氮原子替代。
杂芳烷基的实例是芳基杂烷基、芳基杂环烷基、芳基杂环烯基、芳基烷基杂环烷基、芳基烯基杂环烷基、芳基炔基杂环烷基、芳基烷基杂环烯基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂芳基杂烷基、杂芳基环烷基、杂芳基环烯基、杂芳基杂环烷基、杂芳基杂环烯基、杂芳基烷基环烷基、杂芳基烷基杂环烯基、杂芳基杂烷基环烷基、杂芳基杂烷基环烯基、杂烷基杂芳基烷基和杂芳基杂烷基杂环烷基,所述环状基团是饱和的或单-、二-或三-不饱和的。具体实例是四氢异喹啉基、苯甲酰基、2-或3-乙基吲哚基、4-甲基吡啶、2-、3-或4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基和2-、3-或4-羧基苯基烷基。
表述环烷基、杂环烷基、烷基环烷基、杂烷基环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基是指其中这样的基团的一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、═O、SH、═S、NH2、═NH、CN或NO2基团替代的基团。
表述“任选取代的”是指一个或多个氢原子各自彼此独立地已被氟、氯、溴或碘原子、或被OH、═O、SH、═S、NH2、═NH、CN或NO2基团替代的基团。这种表述还指其中一个或多个氢原子各自彼此独立地已被未取代的C1-C6烷基、未取代的C2-C6烯基、未取代的C2-C6炔基、未取代的C1-C6基团杂烷基、未取代的C3-C10环烷基、未取代的C2-C9杂环烷基、未取代的C6-C10芳基、未取代的C1-C9杂芳基、未取代的C7-C12芳烷基或未取代的C2-C11杂芳烷基。
如本文所使用的,定义长度的范围的限值的词语例如,“1至5”意指从1到5的任何整数,即,1、2、3、4和5。换句话说,明确地提及的由两个整数定义的任何范围意味着包括且公开了定义所述限值的任何整数以及包含在所述范围内的任何整数。
某些实施方案可包含所描述的化合物的同位素原子。同位素是具有相同原子数但具有不同质量数的原子。例如,氚和氘是氢的同位素。碳同位素的实例是11C、13C和14C。
式(I)或(II)的化合物、它们的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或水合物以及制剂和药物组合物的治疗用途可以用在用于治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的实施方案中。某些实施方案涉及式(I)或(II)的那些化合物作为活性成分在制备或制造药物中的用途。
药物组合物可以包含至少一种式(I)或(II)的化合物以及任选地一种或多种载体物质、赋形剂和/或佐剂。药物组合物可以另外包含,例如水、缓冲液(例如,中性缓冲盐水或磷酸盐缓冲盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚砜、碳水化合物(例如,葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露醇、蛋白质、佐剂、多肽或氨基酸例如甘氨酸、抗氧化剂、螯合剂例如EDTA或谷胱甘肽和/或防腐剂中的一种或多种。在实施方案中,药物组合物可以包含表面活性剂、张度剂(例如,NaCl)、缓冲液(例如,磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)、盐、防腐剂(例如,乙二胺四乙酸钠)、共溶剂和粘度构建剂中的一种或多种。
此外,一种或多种其他活性成分可以(但不是必须)包含在本文提供的药物组合物中。例如,8-(杂芳基甲氧基)喹啉和8-(芳基甲氧基)喹啉化合物,可以与艾替班特(可注射艾替班特=Firazyr)、艾卡拉肽、C1-抑制剂或激肽释放酶抑制剂组合使用。
药物组合物可被配制用于任何适当的方式的施用,包括例如局部(例如,经皮或眼)、口服、经颊、鼻、***、直肠或胃肠外施用。如本文所使用的术语胃肠外包括皮下、皮内、血管内(例如,静脉内)、肌内、脊柱、颅内、鞘内、眼内、眼周、眶内、滑膜内和腹膜内注射,以及任何类似的注射或输注技术。在某些实施方案中,组合物是适合于口服使用的形式。这些形式包括,例如片剂、丸剂、糖锭、锭剂、水性或油性混悬液、可分散的粉剂或颗粒、乳液、硬或软胶囊、溶液、或糖浆或酏剂。在另一些实施方案中,本文提供的组合物可以被配制为冻干物。一些实施方案包括适合于舌下施用的形式的组合物。在实施方案中,药物组合物可具有小于约7、小于约6、小于约5、小于约4、小于约3或小于约2的pH。
旨在用于口服或舌下使用的组合物还可包含一种或多种组分,例如甜味剂、调味剂、着色剂和/或防腐剂,以便提供有吸引力和适口的制剂。片剂含有与适合于制造片剂的生理上可接受的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂包括,例如,惰性稀释剂(例如,碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂和崩解剂(例如,玉米淀粉或藻酸)、粘合剂(例如,淀粉、明胶或***胶)和润滑剂(例如,硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。所述片剂可以是未包衣的或者它们可以通过已知技术包衣以延迟胃肠道中的崩解和吸收,从而在较长的时期提供持续的作用。例如,可以采用时间延迟材料,例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口服使用的制剂,也可以作为硬明胶胶囊呈现,其中的活性成分可以与惰性固体稀释剂(例如,碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合,或作为软明胶胶囊呈现,其中的活性成分可与水或油介质(例如,花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。在实施方案中,口服制剂可包含具有式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的治疗有效量的载体,其中所述治疗有效量可介于口服制剂的约0.001重量%和约60重量%;约0.01重量%和约55重量%;约0.1重量%和约60重量%;约1重量%和约50重量%之间。在一些实施方案中,口服制剂还可包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。在某些实施方案中口服制剂可为喷雾干燥的分散体的形式。
水性混悬液含有与适合于水性混悬液的制造的赋形剂混合的活性成分。这样的赋形剂包括助悬剂(例如,羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和***胶);和分散剂或润湿剂(例如,天然存在的磷脂例如卵磷脂,环氧烷烃与脂肪酸的烷基缩合产物例如聚氧乙烯硬脂酸酯,环氧乙烷与长链脂族醇例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇的缩合产物,环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯,或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液还可以包含一种或多种防腐剂,例如对-羟基苯甲酸乙酯或对-羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂,例如蔗糖或糖精。
油性混悬液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如,花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油性混悬液可以包含增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以添加甜味剂(例如如上所述的那些)和/或调味剂以提供适口的口服制剂。这样的混悬液可以通过抗氧化剂例如抗坏血酸的添加来保存。
适合于通过添加水制备水性混悬液的可分散的粉剂和颗粒提供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适合的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上文已经提及的那些例举。还可以存在另外的赋形剂,例如甜味剂、调味剂和着色剂。
药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油(例如,橄榄油或花生油)、矿物油(例如,液体石蜡)或其混合物。适合的乳化剂包括天然存在的树胶(例如,***胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如,大豆卵磷脂,和衍生自脂肪酸和己糖醇的酯或偏酯)、酸酐(例如,脱水山梨醇单油酸酯)和衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如,聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。乳液还可以包含一种或多种甜味剂和/或调味剂。
糖浆和酏剂可以用如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖的甜味剂来配制。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂中的一种或多种。
化合物可被配制用于局部(local)或局部(topical)施用,例如用于局部应用到皮肤或粘膜膜。用于局部施用的制剂可以包含与活性剂组合的局部媒介物,含有或没有另外的任选的组分。适合的局部媒介物和另外的组分是现有技术中熟知的,并且媒介物的选择可以根据特定物理形式和递送的模式来调节将是明显的。局部媒介物包括水;有机溶剂例如醇(例如,乙醇或异丙醇)或丙三醇;二醇(例如,丁二醇、异戊二醇或丙二醇);脂族醇(例如,羊毛脂);水和有机溶剂的混合物及有机溶剂的混合物,所述有机溶剂例如乙醇和丙三醇;基于脂质的材料例如脂肪酸、酰基甘油(包括油,例如矿物油和天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘脂及蜡;基于蛋白质的材料例如胶原和明胶;基于硅酮的材料(包括非挥发性的和挥发性的);和基于烃的材料例如微粒体海绵和聚合物基质。
组合物可进一步包含一种或多种适于提高应用的制剂的稳定性和有效性的组分,例如稳定剂、助悬剂、乳化剂、粘度调节剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透增强剂、保湿剂和持续释放材料。这样的组分的实例被描述于Martindale--TheExtraPharmacopoeia(PharmaceuticalPress,London1993)以及Martin(编),Remington'sPharmaceuticalSciences中。制剂可包含微囊,例如羟基甲基纤维素或明胶-微囊、脂质体、白蛋白微球、微乳、纳米颗粒和纳米胶囊。
局部制剂可以多种物理形式制备,所述物理形式包括例如,固体、糊剂、霜剂、泡沫剂、洗剂、凝胶、粉剂、含水液体、乳液、喷雾剂和皮肤贴剂。这样的形式的物理外观和粘度可通过存在于所述制剂中的乳化剂和粘度调节的存在和数量来管理。固体通常是坚硬的且非可倾倒的且通常是被配制成棒或棍,或呈颗粒形式;固体可以是不透明的或透明的,并且可以任选地包含溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂等其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。霜剂和洗剂往往是彼此类似的,主要不同在它们的粘度;洗剂和霜剂两者可以是不透明的、透明的或澄清的,往往含有乳化剂、溶剂和粘度调节剂以及保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂等其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。可以以从粘稠的或高粘度至稀薄的或低粘度的一系列粘度制备凝胶。这些制剂,如洗剂和霜剂的那些,还可以含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂和其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。液体比霜剂、洗剂或凝胶更加稀薄且往往不含乳化剂。液体局部产品往往含有溶剂、乳化剂、保湿剂、润肤剂、香料、染料/着色剂、防腐剂等其他增加或增强最终产品的功效的活性成分。
适用于局部制剂中的乳化剂包括但不限于,离子型乳化剂、鲸蜡硬脂醇、非离子型乳化剂,例如聚氧乙烯油烯基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯和硬脂酸甘油酯。适合的粘度调节剂包括但不限于,保护性胶体或非离子型树胶,例如羟乙基纤维素、黄原胶、硅酸镁铝、硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物可通过添加胶凝剂例如壳聚糖、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚季铵盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、卡波姆或氨化甘草酸形成。适合的表面活性剂包括但不限于,非离子型、两性、离子型和阴离子型表面活性剂。例如,聚二甲基硅氧烷共聚醇、聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺MEA、油烯基甜菜碱、椰油酰氨基丙基磷脂PG-二甲基氯化铵、和月桂醇聚醚硫酸铵中的一种或多种可以用于局部制剂中。
适合的防腐剂包括但不限于,抗菌剂例如对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸和甲醛,以及物理稳定剂和抗氧化剂,例如维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸钠和没食子酸丙酯。适合的保湿剂包括但不限于,乳酸和其他羟基酸和它们的盐、丙三醇、丙二醇和丁二醇。适合的润肤剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、矿脂、新戊酸异硬脂醇和矿物油。适合的香料和颜料包括但不限于,FD&C红40号和FD&C黄5号。可以包含在局部制剂中的其他适合的另外的成分包括但不限于,研磨料、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、防静电剂、收敛剂(例如,金缕梅、醇和草药提取物,例如甘菊提取物)、粘合剂/赋形剂、缓冲液、螯合剂、成膜剂、调理剂、推进剂、遮光剂、pH调节剂和防护剂。
对于局部组合物的递送的模式包括使用手指的应用;使用物理敷贴例如布、纸巾、棉签、棒或刷的应用;喷涂(包括喷雾、喷气溶胶或喷泡沫);滴管应用;喷洒;浸泡;和冲洗。还可以使用控释媒介物,并且组合物可以被配制用于作为经皮贴剂经皮施用。
一种药物组合物可以被配制为吸入制剂,包括喷雾剂、薄雾剂(mist)或气溶胶。这样的制剂对于哮喘或其他呼吸病况的治疗是特别有用的。对于吸入制剂而言,本文提供的化合物可以经由本领域技术人员已知的任何吸入方法递送。这样的吸入方法和装置包括但不限于,采用推进剂例如CFC或HFA或生理上和环境上可接受的推进剂的计量剂量吸入器。其他适合的装置是呼吸驱动吸入器、多剂量干粉吸入器和气溶胶雾化器。用于本发明主题方法的气溶胶制剂可以包括推进剂、表面活性剂和共溶剂,并且可以填充到通过适合的计量阀封闭的常规的气溶胶容器中。
吸入剂组合物可以包括含有适合于雾化和支气管内使用的活性成分的液体组合物或粉末组合物,或经由气溶胶单位分配计量剂量施用的气溶胶组合物。适合的液体组合物包含水性溶液形式的活性成分、药学上可接受的吸入剂溶剂,例如等渗盐水或抑菌性水。通过泵或挤压致动雾化喷雾分配器、或用于导致或使得所需剂量量的液体组合物被吸入到受试者的肺中的任何其他手段施用该溶液。其中载体是液体的用于施用的适合的制剂(例如,鼻喷雾剂或滴鼻剂)包含所述活性成分的水性或油性溶液。
适合于经鼻施用的制剂或组合物(其中载体是固体)包含具有例如在20至500微米的范围内的粒度的粗粉,以其中通过从拿至靠近鼻的粉剂的容器经鼻道快速吸入从鼻中施用的方式来施用所述粗粉。适合的粉剂组合物包括,例如,与乳糖或其他为支气管内施用可接受的惰性粉剂彻底混合的活性成分的粉末制剂。所述粉剂组合物可以经由气溶胶分配器施用或被包裹在易碎的胶囊中,所述胶囊可以由受试者***到刺穿该胶囊并以适于吸入的稳定流形式将粉剂吹出的装置。
药物组合物还可以制备成栓剂的形式(例如,用于直肠施用)。这样的组合物可通过将药物与在常温下为固体单直肠温度下是液态并将因此熔于直肠中以释放药物的适合的非刺激性赋形剂混合来制备。适合的赋形剂包括,例如,可可脂和聚乙二醇。
药物组合物可以被配制为持续释放制剂(即,诸如在施用之后产生缓慢的调节剂的释放的胶囊的制剂)。这样的制剂通常可以使用熟知的技术制备并通过例如口服、直肠或皮下植入、或通过在期望的靶部位的植入施用。用于这样的制剂中的载体是生物相容的,并且还可以是生物可降解的;在一些实施方案中,所述制剂提供相对恒定的调节剂的释放水平。包含在持续释放制剂中的调节剂的量可以基于例如植入的位置、速度和释放的预期持续时间和待治疗或预防的病况的性质。
对于预防和/或治疗B2-的缓激肽受体介导的血管性水肿(例如,HAE)而言,本文公开的生物活性化合物的剂量可在宽范围内变化,并可以被调节至个性化需求。本文所述的活性化合物(式(I)或(II)的化合物,例如,1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈)通常以治疗有效量施用。剂量可以为每kg体重约0.2mg至约50mg的具有式(I)或(II)的化合物/活性化合物,每kg体重约0.2mg到约35mg,每kg体重约0.2mg到约20mg,或每kg体重约0.2mg至约14.4mg,并且每约5小时至约12小时、约10小时至约12小时可以每天重复施用约2至约5次或每天重复施用约2至约3次。日剂量可作为单一剂量或多个剂量施用。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量可基于待治疗的受试者和具体的施用模式。剂量单位形式将通常包含介于约0.5mg至约100mg、约0.5mg至约20mg、约0.5至约10mg、或约0.6mg至约6mg之间的活性成分。
然而,应该理解,用于任何具体的受试者的特定剂量水平可以基于多种因素包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康、性别、饮食、施用时间、施用途径和***速率、药物组合(即,用于治疗受试者的其他药物)和进行治疗的具体疾病的严重性来调节。
本文公开的活性化合物将具有某些药理性质。这样的性质包括,但不限于口服生物利用度,从而使得上文讨论的口服剂型可以体内提供所述化合物的治疗有效水平。
本文提供的8-(芳基甲氧基)喹啉和8-(杂芳基甲氧基)喹啉可以用作B2-缓激肽受体的拮抗剂。根据实施方案的B2-缓激肽受体拮抗剂可用于抑制B2-缓激肽受体配体(例如,缓激肽(BK))结合体外或体内的B2-缓激肽受体。可以将本文提供的B2-缓激肽受体调节剂口服或舌下施用到受试者(例如,人类),并存在于受试者的至少一种体液或组织中,同时调节B2-缓激肽受体活性。
B2-缓激肽受体调节剂可用于B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的治疗和/或预防(prevention)和/或预防(prophylaxis),例如遗传性血管性水肿(HAE)。包括具有式(I)或(II)的化合物或其盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的实施方案可以用作诊断剂或用于诊断剂的制造,由此这样的诊断剂用于诊断B2-缓激肽受体介导的血管性水肿。
化合物的实施方案可以通过同位素、荧光或发光标记物、抗体或抗体片段、任何其他亲合力标记物例如纳米抗体、适体、肽等等、酶或酶底物标记。这些标记的化合物可用于定位体内、离体、体外和原位(例如,在经由放射自显影的组织部分中)的缓激肽受体的位置,并作为正电子发射造影术(PET)成像、单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)等的放射性示踪剂来表征活的受试者或其他材料中的那些受体。
实施方案还涉及改变体外和体内的缓激肽受体的信号传导活性的方法。例如,某些实施方案的化合物及其标记的衍生物可以在确定潜在药物结合B2-缓激肽受体的能力中作为标准品和试剂。
一些实施方案可以提供用于定位或检测组织中的B2-缓激肽受体(例如,组织部分)的方法,所述方法包括在允许所述化合物结合B2-缓激肽受体和检测结合的化合物的条件下将含有B2-缓激肽受体的组织样品与可检测地标记的化合物接触。这样的方法和它们各自的条件是本领域技术人员已知的并包括例如,放射性配体结合测定。
一些实施方案可以提供抑制缓激肽(BK)或任何其他B2-缓激肽受体配体结合B2-缓激肽受体的方法,所述方法包括:在一定条件下并以足以可检测地抑制BK的或任何其他物质结合B2-缓激肽受体的量将含有本文公开的B2-缓激肽受体拮抗剂化合物的溶液与表达B2-缓激肽受体的细胞接触。这样的方法和它们各自的条件是本领域技术人员已知的并包括例如,钙动员测定。
某些实施方案可以提供用于治疗罹患上文提及的B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的受试者的方法。如本文所使用,术语“治疗”涵盖疾病改善治疗和对症治疗两者,其中的任何一者可以是预防性的(即,在症状出现之前,为了防止,延迟或减少症状的严重性)或治疗性的(即,在症状出现之后,为了降低症状的严重性和/或持续时间)。如果B2-调节缓激肽受体活性导致病况或其症状的减轻,则B2-缓激肽受体介导的血管性水肿是“响应于B2-缓激肽受体调节的”。受试者可包括但不限于灵长类动物(尤其是人类)、驯养伴侣动物(例如犬、猫、马)和家畜(例如牛、猪、羊),采用如本文所述的剂量。
当相比于现有技术状态中已知的B2-缓激肽受体拮抗剂时,根据实施方案的式(I)或(II)的化合物可以具有改善的性质,尤其是改善的选择性、低毒性、低的药物间相互作用、改善的生物利用度(尤其关于口服施用)、改善的代谢稳定性、改善的在微粒体降解测定中的稳定性以及改善的溶解度。
本文提供的8-(杂芳基甲氧基)喹啉可以在多种应用中用作体外和体内两者的B2-缓激肽受体的激动剂或拮抗剂。根据某些实施方案的B2-缓激肽受体拮抗剂可用于抑制B2-缓激肽受体配体(例如,BK)结合体外或体内的B2-缓激肽受体。本文提供的B2-缓激肽受体调节剂可以口服或局部施用给受试者(例如,人类),并且可以存在于受试者的至少一种体液或组织中,同时调节B2-缓激肽受体活性。
在下列实施例进一步定义和描述本文的实施方案。除非另有指示,否则所有的部分和百分数都按重量计。
实施例
描述的实施方案的化合物可以有机合成领域中的技术人员熟知的多种方式制备。实施方案的化合物可以使用合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员理解的基于此的变型合成。
在下表1中所示的化合物是实施方案的式(I)或(II)的化合物的代表性实例。在下表中列出的CID(化学识别号)可用于检索关于在pubchem.ncbi.nlm.nih.gov的PubChem数据库中给定的化合物的可用化学和生物信息。在表1中的化合物已显示出至少具有关于所述B2-缓激肽受体的结合/拮抗剂活性,并且与化合物的生物活性有关的信息可以在本文中和在PubChem数据库(基于CID)中找到。化合物共同具有类似的核心结构(例如,式(I))。
表1
实施例291-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)
氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈的
合成
使用图1中所示的起始材料B1和Q1合成1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(CFMQ)。在反应步骤1中,在酸性条件下于亚硫酰氯存在下使1-((4-氯-6-甲基-3-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(B1)脱保护,以除去四氢吡喃基醚保护基并用氯(Cl)原子取代醇,形成1-((4-氯-3-(氯甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(B2)。在反应步骤2中,甲苯中的氯化铝(AlCl3)使4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-8-甲氧基-2-甲基喹啉(Q1)上的甲基醚保护基团断裂,留下反应性羟基喹啉,4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-醇(Q2)。在最后的步骤(反应步骤3)中,B2和Q2在于乙腈/水中的碳酸钾的存在下反应以在反应性羟基和氯甲基之间形成醚键联,生成CFMQ。
实施例30CFMQ的物化性质
使用标准方法确定1-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈(CFMQ)的物化性质。参见下面的表2和表3。CFMQ是具有514.9Da的分子量的游离碱,并且是具有约214℃的熔点的不吸湿的结晶粉末。虽然CFMQ在水性介质中具有轻微的溶解度,但是它的溶解度在酸性环境中大大增强。
表2CFMQ的物化性质的总结
分子量 | 514.9 |
在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的溶解度(mM) | 33 |
pKa1 | 3.95 |
pKa2 | 1.70 |
logD(pH=7.4) | 3.47 |
总极性表面积(A2) | 98.6 |
可旋转键的数量 | 6 |
H-键受体 | 8 |
H-键供体 | 0 |
表3CFMQ的溶解度性质的总结
实施例31CFMQ的功效
在野生型(WT)的C57BL/6J小鼠和C1-抑制敲除(C1INHKO)小鼠两者中体内实验中测量通过CFMQ阻断血浆外渗的能力表示的药效学功效,所述血浆外渗导致水肿,HAE受试者中需要治疗的最重要的症状。此血浆外渗模型已被广泛用于文献中,以研究缓激肽受体拮抗剂的功效。(Han等人,“IncreasedvascularpermeabilityinC1inhibitor-deficientmicemediatedbythebradykinintype2receptor”,JClinInvest,2002年4月;109(8):1057-1063)。
小鼠中的ED
50
的测定
野生型小鼠中的静脉内研究
在野生型(WT)C57/BL6雄性小鼠(n=4/剂量组)中的IV(静脉内)推注施用之后检查CFMQ的吸收和血浆外渗的有效阻断。小鼠以1.0μg/kg、100μg/kg和/或6mg/kg接受CFMQ(HGT3711)(2μL/g)。在CFMQ施用之后以及在终止时间点之前,小鼠接受伊文思蓝(EB)染料(30mg/kg)的IV注射并被处死。将膀胱取出、干燥并称重,并在甲酰胺(1.0mL)中提取。通过分光光度计确定甲酰胺提取物中的EB浓度并将EB含量计算为μgEB每毫克的组织重量。通过抑制EB在膀胱中的蓄积确定功效。
1.0和或100μg/kg的剂量没有抑制外渗,显示与对照类似的在膀胱中的EB水平,相比于对照(0.7927EBmg/kg组织),其中1.0μg/kg剂量提供0.7602EBmg/kg组织的值。然而,相比于对照组,6mg/kg的剂量实现外渗的显著抑制,具有0.0701EBmg/kg组织的值。
将0.001、0.05、0.1、0.25、0.5、1.0和或3.0mg/kg的CFMQ剂量作为IV推注分别施用至WT小鼠(n=8/剂量组)。如图2所示,相比于媒介物对照示出剂量-响应,在0.5、1.0和或3.0mg/kg的剂量下具有血浆外渗的显著性抑制。当在WT模型中静脉内给药时,CFMQ(HGT3711)在高剂量(500μg/kg)下完全阻断血浆外渗,并显示出460μg/kg的有效剂量(图2)(ED50)。
野生型小鼠中的口服施用研究
在野生型(WT)C57/BL6雄性小鼠(n=4/剂量组)中的口服施用之后检查CFMQ(HGT3711)的吸收和血浆外渗的有效阻断。小鼠以3.0或10mg/kg接受CFMQ(HGT3711)的单次口服管饲(10μL/g)。在给药之后的20和60分钟时采取血样。在口服施用CFMQ(HGT3711)之后和终止时间点之前,小鼠接受伊文思蓝(EB)染料(30mg/kg)的IV注射并被处死。与IV研究类似,通过分光光度计确定甲酰胺提取物中的EB浓度(μgEB每毫克的组织)并通过抑制EB在膀胱中的蓄积确定功效。
如图3中所示,CFMQ(HGT3711)的两种剂量对血浆外渗具有抑制效应,相比于媒介物对照,具有在给药后在10和30mg/kg(4分钟)以及10mg/kg(24分钟)下可见的显著性差异。在3.0mg/kg下,观察到在给药后4和24分钟时达56%和58%的抑制。10mg/kg的剂量显示出在4和24分钟时分别达14%和21%的更大的外渗抑制。在64分钟后,对于3.0和10mg/kg剂量而言,抑制分别为72%和75%。这些结果证实了CFMQ(HGT3711)的口服施用展示出在小鼠中的迅速药效学功效。
在雌性WT小鼠中研究了口服施用之后的CFMQ(HGT3711)的功效。八只小鼠/组通过口服管饲以1.0、3.0、10或30mg/kg接受媒介物或CFMQ(HGT3711)。另外的剂量组接受为皮下(SC)注射的(艾替班特-0.4mg/kg)。类似的对以往的研究,将干燥的膀胱中的EB含量(μgEB每毫克组织重量)的抑制用作功效的量度。
来自膀胱的甲酰胺提取物的EB浓度展示出剂量依赖性方式的EB吸光度的CFMQ(HGT3711)抑制。将3.0mg/kg的口服剂量确定为最小的有效剂量(MED),并发现10.0mg/kg的剂量(267nM的血浆值)与(艾替班特)的0.4mg/kgSC剂量是同等有效的。在图4显示的结果表明,CFMQ(HGT3711)的10和30mg/kg剂量两者都提供膀胱中的EB蓄积的几乎100%抑制。
敲除小鼠中的口服施用研究
为了展示在有关HAE疾病的小鼠模型中的功效,研究在C-1抑制剂(C1-INH-KO)方面有缺陷的敲除小鼠中进行。这些小鼠含有与HAE患者/受试者群组类似的遗传缺失并相比于野生型同窝展示出增加的血管渗透率。
在与如上所述类似的研究设计中,CFMQ(HGT3711)的口服施用展示出与在WT小鼠中观察到的类似的功效概况,具有在给药CFMQ(HGT3711)的动物的膀胱中的EB染料渗出的剂量依赖性抑制(图5)。
来自敲除小鼠的膀胱的甲酰胺提取物的EB浓度展示出剂量依赖性方式的EB吸光度的CFMQ抑制。将3.0mg/kg的口服剂量确定为与敲除小鼠中的(艾替班特)的0.4mg/kgSC剂量接近有效的,并且CFMQ的10和30mg/kg剂量两者都提供敲除小鼠的膀胱中的EB蓄积的几乎100%抑制。
实施例321-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)
氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈的
效力
在B2-缓激肽受体结合和功能性细胞和离体测定中确定CFMQ(JSM11938/HGT3711)的效能。CFMQ在评估结合B2-缓激肽受体的测定中和测量作为B2-缓激肽受体结合的标志的钙动员的功能性测定中是有效力的。
受体结合和选择性
为了确定对B2-缓激肽受体的亲和力,在使用细胞来自大鼠心脏、泌尿膀胱、大脑皮质以及人类重组细胞(CHO和HEK293)和其他细胞系的体外测定中,将CFMQ与一组不同的受体和参照试剂进行比较。除了非特异性配体(浓度为0.1μM-50nM)之外,每个测定包括特定浓度(浓度为0.007-10nM)下的配体,在4℃-37℃下的温育周期为15分钟到6小时。特异性结合受体被定义为总结合和非特异性结合之间的差,在过量的未标记的CFMQ的存在下确定。分别确定导致对照特异性结合的半最大抑制的浓度(IC50值)和抑制常数(Ki),并且每个参照化合物在历史平均值的所接受的限值内(±0.5对数单位)。
发现CFMQ结合少量的脱靶(非缓激肽2)受体(IC50值小于10μM)(表4)。其中脱靶受体被结合的水平比影响功效所需的浓度高十倍。CFMQ(HGT3711)显示在其结合B2-缓激肽受体方面是选择性的,并具有对B2-缓激肽受体的强结合亲和力。
表4≥50%的受体被10μM的CFMQ抑制
在竞争测定中,用温育缓冲液(含有2nM[3H]缓激肽)配制CFMQ,并制成0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1.0和3.0μM的浓度。为了确定非特异性结合,将1.25μL的10mM缓激肽(BK)溶液加入到248.8μL温育缓冲液(含2nM[3H]BK)中。为了确定总结合,不加入CFMQ。以相同的方法制备适当的对照。
人类胚胎肾(HEK)293细胞稳定地表达重组人类B2-缓激肽受体(10pmol/mg蛋白质)并加入到96孔培养托盘中并培养1-3天,随后采用100μL的含[3H]BK缓激肽的各种温育缓冲液温育。经过90分钟温育时间和洗涤(4×PBS(磷酸盐缓冲盐水))之后,将细胞混合物的上清液转移至闪烁小瓶中并测定以β-计数计的[3H]BK。将对于非特异性结合的每分钟(cpm)的计数结果从总cpm中减去并被用于曲线拟合和IC50计算。
结果表明CFMQ(HGT3711)结合并竞争远离缓激肽(IC50为3.3nM)。参照化合物(艾替班特)表现出类似的针对B2-缓激肽受体的亲和力(IC50为2nM)。
这些研究的结果表明CFMQ(HGT3711)具有对B2-缓激肽受体的选择性和强结合亲和力。
钙动员测定
CFMQ对钙动员(B2-缓激肽受体结合的标志)的抑制的活性的特点在于细胞测定。CFMQ被配制成在100%DMSO中的5nM储备溶液并依次稀释至0.04、0.12、0.37、1.11、3.33、10和30nM。使表达人类B2R的人类成纤维(HF15)细胞装载有含2.5mM丙磺舒(probenicide)的100μL的钙染料溶液且然后与CFMQ一起在25℃预温育25分钟。CFMQ对缓激肽介导的钙动员的抑制效应在这个***中通过发射荧光信号进行测试,使用所得峰值超过基线值的高度(相对荧光单位[RFU]最大值-最小值)。对于每个浓度的百分数抑制用于曲线拟合和IC50计算。
发现CFMQ对人类B2-缓激肽受体具有强效力,其中它抑制具有2.97nM的IC50的缓激肽诱导的钙动员。在先前的研究中,参照化合物(艾替班特)表现出4.0nM的IC50。(数据未示出)。
脐静脉收缩测定
在人类脐静脉收缩的离体功能性测定中检查CFMQ对缓激肽诱导钙动员的抑制效应,其被认为是缓激肽活性测量的黄金标准。人类脐带制备包括对照条件(无缓激肽激动剂)、在10、30、100和300nM浓度下的CFMQ和参照已知的B2R拮抗剂(艾替班特;)的阳性对照组。在温育30分钟之后,以累积方式(10μM的最终浓度)开始BK-诱导的静脉收缩,然后是通过10μM5-羟色胺的最大校准收缩诱导。相对于对5-羟色胺的(最大)响应计算对于每个剂量响应的张力增加,绘制成剂量-响应曲线,并用于计算在50%(EC50)值下的有效浓度(图6)。
在此功能性脐静脉测定中,对于CFMQ7.3nM的EC50(图6)被发现与具有2.5nM的EC50的(艾替班特)是相当的。
渗透率
为了确定双向渗透率,在采用人类小肠黏膜(Caco-2细胞)的体外温育测定中检查CFMQ。将5μMCFMQ给药至顶面上(A至B)或基底外侧面(B至A)上的细胞单层并在37℃下采用5%CO2温育120分钟。测量荧光黄(500μM)的渗透率,以确保在CFMQ流通期间没有对细胞单层造成损伤。所有样品通过使用电喷雾离子化的LC-MS/MS进行测定。
结果是分别为34至38cm/s的渗透率系数(A至B;B至A),这被认为是高度可渗透的,在Caco-2细胞并无显著性外流。没有预料到人类中的这种吸收是渗透率有限的,并且是关于口服施用分子的快速吸收和作用生效时间的有利预测因子。
实施例33小鼠、大鼠、犬、猴和微尤卡坦小型猪中的CFMQ的
药代动力学
小鼠中的吸收
通过以喷雾干燥的分散体制剂(下面讨论)的5mL/kg的剂量体积的100、250和450mg/kg的单次口服管饲将CFMQ(HGT3711)施用至禁食的雌性CD-1小鼠(n=18/剂量组)。在施用之前以及在给药之后10、30、60(1小时)、120(2小时)、240(4小时)和480(8小时)分钟时经由心脏穿刺或腹部静脉采取血样。通过LC-MS/MS(液相色谱质谱)确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度,并将低于定量限(3ng/mL)的浓度指定药代动力学分析的零值。在所有的计算中使用标称给药浓度。
图7举例说明了在每个剂量水平的时间浓度曲线,且表5总结了在小鼠中口服施用之后的CFMQ(HGT3711)的血浆浓度(ng/mL)和PK(药代动力学)性质。
表5在CD-1小鼠中的IV施用之后的CFMQ(HGT3711)的平均血浆浓度(ng/mL)和PK性质
ND:未被确定的;1外推至t=0;*n=每个时间点2只动物
在CFMQ(HGT3711)的口服施用之后,在小鼠的暴露曲线图中存在剂量成比例的增加。吸收随在或接近第一时间点采集的最大血浆浓度的值的时间(T最大)是迅速的。当剂量变得越来越大时,看到峰值血清浓度(C最大)压缩,然而暴露(浓度曲线下方的面积;AUC∞)持续按比例地增加。这可以反映在此制剂的高于250mg/kg的剂量下的吸收速率的最大值。
大鼠中的吸收
在2种不同类型的大鼠模型中采用CFMQ(HGT3711)的2种不同制剂评估药代动力学和性别差异。在单次口服管饲研究中调查了这些属性。雄性和雌性Wistar大鼠(n=3/剂量组)接受15、7575、和或150mg/kg的CFMQ(HGT3711)。雄性Sprague-Dawley(S-D)大鼠(n=3/剂量组)接受75mg/kg的单次剂量。评估的两种媒介物制剂分别为制剂1:10%N-甲基吡咯烷酮(NMP):10%乙醇:30%聚乙二醇(PEG400):50%GELUCIRE(月桂酰聚氧甘油酯);和制剂2:10%NMP:0%PEG400:20%CREMOPHOREL(聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯):25%GELUCIRE44/14(月桂酰聚氧甘油酯):25%CAPROYOL90(聚丙二醇辛酸酯)。
在施用之前和给药后0.25(15分钟)、0.50(30分钟)、1、2、4、8和24小时时经由心脏穿刺采取血样。CFMQ(HGT3711)的血浆浓度通过LC-MS/MS确定且标称给药浓度用于所有计算中。
在本研究中,在任何大鼠都没有观察到不良反应。图8示出了在每个物种的两个性别中的两种制剂的时间-浓度曲线。
基于平均剂量,相比于两个物种的雄性大鼠,雌性大鼠中的归一化的AUC值和类似的剂量浓度、对CFMQ(HGT3711)的口服暴露的高20-40倍(表6)。在S-D和Wistar大鼠中观察到这种性别差异。在Wistar大鼠的两种剂量制剂中,平均AUC值随剂量增加而减少,这表明CFMQ(HGT3711)暴露并不是与剂量成比例的;然而,这很可能是由于该分子在较高浓度下的沉淀引起。
表6在雄性和雌性Wistar和SpragueDawley大鼠中口服施用2种制剂之后的CFMQ(HGT3711)的平均药代动力学性质
在两种制剂中,CFMQ(HGT3711)在两个性别之间展示出大的暴露差异,其中相比于雄性,雌性呈现出暴露的大于5倍的增加。在研究中使用的媒介物制剂是复合有50%的醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)的CFMQ(HGT3711)的喷雾干燥的分散体制剂(下面讨论)。
微尤卡坦小型猪中的吸收
以5.0mg/mL的剂量体积通过10mg/kg(浓度2mg/mL)的单次口服管饲将CFMQ(HGT3711)施用到雌性尤卡坦小型猪(迷你猪;n=3)。这项研究利用了CFMQ(HGT3711)的喷雾干燥的分散体(SDD)(50:50的聚合物:HPMCAS)制剂(参见下文)。施用之前和给药后0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.50(30分钟)、1、2、4、8、12和24小时时经由颈静脉或其他适合的静脉穿刺采取血样。通过LC-MS/MS确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度。
在本研究过程期间,还没有涉及死亡率/患病率的测试样品并且没有注意到异常的临床观察。
平均血浆浓度时间曲线示于图9中并且CFMQ(HGT3711)的药代动力学性质和血浆浓度总结于表7中。
表7在雌性尤卡坦迷你猪中的10mg/kg的PO施用之后的CFMQ(HGT3711)的平均血浆浓度(ng/mL)和PK曲线
在迷你猪中的口服施用之后,CFMQ(HGT3711)的平均血浆水平具有57小时的半衰期和11115小时·ng/mL的推算的AUC。
在小鼠中的静脉内暴露之后的血浆动力学
通过1.0mg/kg的单次静脉内注射(在100%PEG200中配制的)将CFMQ(HGT3711)施用到禁食的雌性CD-1小鼠。在施用之前和给药后0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.50(30分钟)、1、2、4和8小时时经由心脏穿刺采取血样。通过LC-MS/MS确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度且低于定量限的浓度(BLOQ=<1ng/ml)被指定为药代动力学分析的零值。标称给药浓度用于所有的计算中。
在IV(静脉内)施用CFMQ(HGT3711)之后,没有观察到不良反应。表8总结了在小鼠中的CFMQ的平均血浆浓度以及计算的药代动力学性质。在给药4小时后,CFMQ(HGT3711)血浆浓度低于BLOQ。
表8在雌性CD-1小鼠中的1mg/kg的IV施用之后的CFMQ(HGT3711)的平均血浆浓度(ng/mL)和PK性质
ND:未被确定的;1外推至t=0。
在IV施用之后,CFMQ(HGT3711)的平均血浆水平具有0.56小时的半衰期(t1/2)和14.1L/小时/kg的清除(CL)速率,这大于典型小鼠中的肝血流(5.40L/小时/kg)。(Davies和Morris,“Physiologicalparametersinlaboratoryanimalsandhumans”PharmRes,1993年7月;10(7):1093-5。)分布的平均体积(Vss)为6.3L/kg,这大于小鼠中的总水平(0.73L/kg)。这表明CFMQ(HGT3711)广泛分布于小鼠中。
在大鼠中的静脉内暴露之后的血浆动力学
通过1.0mg/kg的单次静脉内注射(在100%PEG200中配制的)将CFMQ(HGT3711)施用到禁食的雌性Sprague-Dawley小鼠(表2.6.5.X,研究10SHIRUSP11)。在施用之前和给药后0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.50(30分钟)、1、2、4和8小时时经由颈静脉插管采取血样。通过LC-MS/MS确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度且低于定量限的浓度(1ng/mL)被指定为药代动力学分析的零值。标称给药浓度用于所有的计算中。
在静脉内施用CFMQ(HGT3711)之后,没有观察到不良反应。表9总结了在大鼠中的CFMQ的平均血浆浓度以及计算的药代动力学性质。
表9在雌性Sprague-Dawley大鼠中的1mg/kg的IV施用之后的CFMQ(HGT3711)的平均血浆浓度(ng/mL)和PK性质
在大鼠中的IV施用之后,CFMQ(HGT3711)的平均血浆水平具有2.86±2.54小时的半衰期和0.95±0.68L/小时/kg的清除速率,这是大鼠中的肝血流(3.3L/小时/kg)(Davies和Morris,1993)的约30%。分布的平均体积为2.6±1.1L/kg,这大于大鼠中的全身水(0.7L/kg)(Davies和Morris,1993)。这表明CFMQ广泛分布于大鼠中。
在犬中的静脉内暴露之后的血浆动力学
通过1.0mg/kg的单次静脉内注射(在100%PEG200中配制)将CFMQ(HGT3711)施用到禁食的雌性比格犬(表10)。在施用之前和给药后0.083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.50(30分钟)、1、4、8和24小时经由颈静脉穿刺采取血样。通过LC-MS/MS确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度且低于定量限(1.0ng/mL)的浓度被指定为药代动力学分析的零值。标称给药浓度用于所有的计算中。
表10在雌性比格犬中的1mg/kg的IV施用之后的CFMQ(HGT3711)的平均血浆浓度(ng/mL)和药代动力学性质
ND:未被确定的;1外推至t=0。
在犬中的IV施用之后,CFMQ(HGT3711)的平均血浆水平具有2.69小时的半衰期和0.25L/小时/kg的清除速率,这是犬中的肝血流(1.85L/小时/kg)的约14%(Davies和Morris,1993)。分布的平均体积为0.75L/kg,这与犬中的全身水(0.6L/kg)(Davies和Morris,1993)类似。这表明CFMQ未广泛分布于犬中。
在猴中的静脉内暴露之后的血浆动力学
交叉PK(药代动力学)分析在食蟹猴进行。两只禁食的雄性猴在每个剂量组中通过IV(静脉内)或PO(口服)施用接受CFMQ(HGT3711)的单次1.0mg/kg剂量,每个剂量之间有7天的清除期。剂量浓度是为1.0mL/kg,剂量体积为1.0mg/mL。在给药后0,083(5分钟)、0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、1.5、2、3、4、6、8、18和24小时时经由股静脉采取血样。通过LC-MS/MS确定CFMQ(HGT3711)的血浆浓度且低于定量限(2.5ng/mL)的浓度被指定为药代动力学分析的零值。在口服施用CFMQ(1mg/kg)之后,在每个取样时间点CFMQ在血浆中的浓度低于定量限(BLQ=<2.5ng/ml),防止在本研究中于猴中的口服施用之后的CFMQ的药代动力学性质的评估。表11总结了对于IV和PO给药组的平均PK性质。
表11在IV和口服施用之后在雄性食蟹猴中的CFMQ(HGT3711)的所选药代动力学性质
N/A=不适用的
N/C=未计算的;在所有时间点样品的HGT3711的血浆浓度低于检测的限值
在猴中的IV(静脉内)施用之后,CFMQ(HGT3711)的平均血浆水平展示出1.51±0.41L/小时/kg的全身清除率(CL),这相当于猴肝脏血流(2.62L/小时/kg)的57.63%(Davies和Morris1993)。平均半衰期(t1/2)、C最大和AUC(0-∞)的值分别为1.40±0.24小时、410±107.14μg/L和693.99±151.48小时·μg/L。静脉内施用的CFMQ广泛分布在猴的组织中,具有2.98±0.55L/kg的在终末期的分布的平均体积(Vz),这相当于猴中的全身水(0.69L/kg)的4.32倍。(Davies和Morris1993)
在静脉内注射之后,在2号和4号猴中观察到延迟的T最大,这可能是由于采用50%PEG200(其具有延缓响应效果)所致的,并且可以使溶液变粘,限制了注射部位处的溶液并减缓了血液传播。
在1mg/kg的CFMQ(HGT3711)的口服施用之后,在猴中不存在生物利用度,原因是CFMQ的血浆浓度均低于定量限(BLQ)。然而,在测试的所有其他物种中观察到口服给药CFMQ之后的生物利用度。
基于体外代谢跨物种的研究,猴中的暴露不足可能是由于低代谢稳定性和/或预计不存在于其他物种中的灵长类动物(包括人类)中的独特的清除或运输机制。当通过静脉内途径将CFMQ给药到猴子时,它展示出中到高的清除值,这可能表示生物利用度的缺乏可能部分地因缺乏吸收引起。低吸收可以是与肝或肠中的限制CFMQ在猴中的全身暴露的转运蛋白相互作用的结果。
代谢
探讨了肝微粒体和原代肝细胞中的CFMQ的代谢途径(HGT3711),以及体内的迷你猪生物分布的研究。
体外代谢研究
在CD-1小鼠、Sprague-Dawley大鼠、尤卡坦迷你猪和人类肝细胞中实施体外代谢物鉴定。通过与合成的参照标准品进行比较来确认观察到的代谢物。
实施体外代谢稳定性研究,以确定体内肝稳定性。在来自小鼠、大鼠、犬、迷你猪和人类的肝微粒体制剂、以及关于猴和人类的另外的研究中温育CFMQ。采用0.3mg/mL的人类及动物肝微粒体在37℃下将CFMQ温育30或60分钟。另外的参照化合物作为对照温育。在温育之后,通过HPLC-MS/MS分析样品。
CFMQ(HGT3711)在啮齿类动物物种中具有可变的稳定性,其中在较高级的物种中稳定性通常增加,在人类肝制剂中具有显著更高的稳定性。在猴中的低代谢稳定性对应于低生物利用度,并且可以指示独特的代谢途径。参见表12。
表12CFMQ(HGT3711)的体外微粒体稳定性的总结
物种 | 性别 | 剩余%[30分钟] | 剩余%[60分钟] |
小鼠(CD-1) | 雄性 | 7 | 3 |
大鼠(Wistar) | 雄性 | 3 | 0 |
大鼠(Wistar) | 雌性 | 76 | 60 |
犬(比格犬) | 雄性 | 66 | 45 |
迷你猪(高廷迷你猪) | 雄性 | 74 | 58 |
猴(食蟹猴) | 雄性 | 32 | 7 |
人类 | 混合 | 70-91 | 50-85 |
肝细胞代谢
在冷冻保存的雄性和雌性大鼠和迷你猪肝细胞中、以及在雄性和雌性小鼠肝细胞中评估CFMQ(HGT3711)的氚标记形式的体外代谢。也检查人类肝细胞(男女混合)。
采用1×106个细胞(肝细胞)/mL的肝细胞将3H-CFMQ1(5μM或10μM的的浓度;约1.0mCi/mL)温育为多达四个小时。通过采用阳性对照(14C-7-乙氧基香豆素和14C-睾酮)温育将来自所有物种的肝细胞表征为I期代谢能力和II期代谢能力。在0.5、1、1.5、2和4小时的时间点,温育样品通过加入乙腈提取并通过液体闪烁(LSC)计数、然后通过HPLC(高性能液相色谱)放射性检测分析。通过LC-MS/MS(液相色谱质谱)对选定的样品(4小时)进行进一步分析,以鉴定表示>5%的样品放射性的那些代谢物。
在这两项研究中,在采用冷冻保存的肝细胞的3H-CFMQ的温育中检测到共16个感兴趣的主要放射性区域。这些组分中的一部分是天然多组分的。观察到的主要代谢物的总结列在表13中。
显示母体3H-CFMQ在不存在肝细胞下是稳定的,并且3H-CFMQ的代谢速率与小鼠、雌性大鼠、迷你猪和人类中的类似(图10)。5μM的3H-CFMQ的体外代谢在雄性大鼠肝细胞中是最广泛的,其中4小时代谢了母体的约95%。代谢速率在雌性大鼠(约32%)以及其他物种的两个性别(微型猪52-57%且人类25-35%)中是明显较低的。在更高的浓度(10uM)下,雄性和雌性小鼠和人类中的4小时代谢分别为22%和21%。
CFMQ(HGT3711)在人类肝细胞中的温育产生一种主要的代谢物MET1,并且是单氧化结构,其以母体的10-11%或7-8%的水平形成。MET1也是在采用小鼠(2.0-3.7%)和微型猪(18-20.56%)肝细胞温育中观察到的主要代谢物,并在用大鼠的温育中观察到。其他次要代谢物在人类肝细胞以及在动物物种中检测到。在一些物种中还检测到多个次要代谢物片段,然而这些都以低于认为的正确的定量限(<1%的样品放射性)的水平产生,并因此没有进一步详细说明。不存在关于人类特异性代谢物的证据。
采用3H-CFMQ(5和10μM)温育4小时的样品进一步通过LC-MS/MS分析,以鉴定代谢物。这些研究表明I期代谢物和II期代谢物两者都在所有物种中被观察到,包括单和二羟基化代谢物(MET1)、酸代谢物、葡糖醛酸和CFMQ的I期代谢物的硫酸盐缀合物。此外,仅在小鼠肝细胞中观察到脱氯且单羟基、脱氯的谷胱甘肽缀合物和谷胱甘肽缀合物。
从每个物种(包括迷你猪)鉴定的主要代谢物为单氧化产物,具有少量的二氧化产物。通过人类肝细胞的代谢比大鼠和迷你猪中所看到的更不广泛,正如基于先前代谢稳定性测定预期的那样。
存在三种主要的人类代谢物M1、M2和M3(图11)。M1以母体的10%所见,而M2和M3分别分别以母体的5%和3%形成。
这两项研究的结果表明,3H-CFMQ的主要人类肝代谢物是在所有检查的其他动物物种中很重要地产生的单羟基和二氧化分子。有可能在CFMQ的代谢物中存在显著的性别差异,这在大鼠的血液药代动力学曲线中也可看到。通常,在非临床物种中形成的代谢物的量更大,可能由于肝制剂中的较低稳定性导致。总体而言,这些研究表明相比于人类在不同物种中类似的代谢。重要的是,在人类肝细胞中形成的这些代谢物中的每个也可以在小鼠和迷你猪温育中观察到,这使它们有资格作为用于安全性研究的相关非临床物种。
制剂
制备CFMQ的不同制剂。
将CFMQ的脂质制剂制备成含有10%N-甲基吡咯烷酮(NMP)、10%TRANSCUTOLHP(高度纯化的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇)、30%聚乙二醇(PEG400)和50%GELUCIRE44/14(月桂酰聚氧甘油酯)。发现制剂提供将允许动物给药实验的溶解度、稳定性和暴露参数。此外,在展示出多达5mL/kg的制剂耐受性的尤卡坦迷你猪中实施体内研究。就食物消耗、体重和临床观察而言,该研究的结果表明在迷你猪中制剂被较好地耐受。
除了脂质制剂之外,还采用了若干种方法来配制。分别制备CFMQ的三种盐:1,2-乙烷二磺酸(半)盐、1,5-萘二磺酸盐和1,2-乙烷二磺酸(单)盐。1,2-乙烷二磺酸(单)盐大幅增加了CFMQ的溶解度。
此外,将CFMQ研磨至具有纳米级粒度。
还评估了其中CFMQ与聚合物复合的喷雾干燥的分散体的方法。当CFMQ在醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)上被喷雾干燥时,该发现组合具有优异的溶解度。喷雾干燥过程由3个步骤组成:浆料制备、喷雾干燥和二次干燥。通过使HPMCAS聚合物溶解在甲醇/水溶剂混合物(90v/10v)中制备浆料,然后将当量量的CFMQ悬浮于聚合物溶剂混合物中。然后将该浆料加热并在喷雾干燥器中通过闪蒸喷嘴喷雾干燥成氮气氛围。喷雾干燥器的粉剂输出保留了少量的水/甲醇,在二次干燥步骤中将其除去,其在对流托盘干燥器中于40℃/15%的相对湿度(RH)下发生。HPMCAS中的活性成分的50:50的固体分散体被用在本文所述的动物研究中。
实施例34通过物种间和药代动力学模拟的CFMQ口服剂量的
推算
对于人类口服剂量的药代动力学推算使用清除和分布体积的异速生长实施。人类药代动力学值由体内小鼠、大鼠、犬和猴药代动力学研究推算。由于跨临床前物种的生物利用度的可变性,对25%至50%的一系列生物利用度值建模。此药代动力学模型预测为在0.8mg/kg的人类当量剂量下,当生物利用度是25%、50%或75%时,对于介于大于5、10和12小时而言血浆水平将保持在预测的有效水平以上。模型以人类中的所有清除途径被捕获在临床前物种中的假设为基础。
尽管已经关于一种或多种实现说明了本教导,在不偏离所附权利要求的精神和范围下,可以对所公开的实施方案作出改变和/或修饰。此外,此外,尽管仅关于多种实现之一公开了本发明的特定特征,这种特征可如所需地与其它实现的一种或多种其它特征联合,如对于任何给定或特定应用可能是期望和有利的。
在术语“包含”、“包括(including)”、“包括(includes)”、“具有(having)”、“具有(has)”、“具有(with)”或其变型用于详细描述和权利要求中的情况下,这样的术语旨在以类似于术语“包含”的方式为包容性。如本文所使用的,关于一系列项目的术语“中的一个或多个”,例如,A和B,意味着单独的A、单独的B或A和B。术语“中的至少一个”用于指可以选择所列项目中的一个或多个。
尽管阐明本发明广泛范围的数字范围和参数是近似值,但具体实例中阐述的数值应尽可能予以精确报道。然而,任何数值固有地包含由发现于它们各自的测试测量中的标准偏差必然导致的某些误差。此外,本文公开的所有范围应被理解为涵盖包含在其中的任何及所有子范围。例如,“小于10”的范围可以包括在零的最小值和10的最大值之间(和包括)的任何和所有子范围,即,具有等于或大于零的最小值和等于或小于10的最大值的任何和所有子范围,例如1至5。在某些情况下,表述的参数的数值可以取负值。在这种情况下,表述为“小于10”的范围的示例值可以假设如前文定义的值加负值,例如,-1、-1.2、-1.89、-2、-2.5、-3、-10、-20和-30等。
Claims (25)
1.一种治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物
其中R1是
H或
其中R2是
其中R3是Cl或CN;
其中R4是
其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组,并且
其中在施用所述化合物或或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物后,所述受试者中的血浆外渗减少。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述B2-缓激肽受体介导的血管性水肿是遗传性血管性水肿(HAE)。
3.如权利要求1所述的方法,其中将所述组合物口服或舌下施用至所述受试者。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物还包含药用载体物质、赋形剂和/或佐剂。
5.如权利要求1所述的方法,其中按每剂量约3.0mg的所述具有式(I)的化合物/kg至约35mg的所述具有式(I)的化合物/kg将所述组合物施用至所述受试者,并且在初始剂量后的约5小时至约12小时内重复所述剂量。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述方法还包括将艾替班特、艾卡拉肽、新鲜冷冻血浆、C1-抑制剂或激肽释放酶抑制剂施用至所述受试者。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述具有式(I)的化合物具有小于约50纳摩尔的针对与标记的缓激肽结合人类B2-缓激肽受体的竞争的半最大抑制浓度(IC50)。
8.如权利要求1所述的方法,其中组合物还包含表面活性剂、张度剂、缓冲液、盐、防腐剂、共溶剂和粘度构建剂中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法,其中组合物呈气溶胶、霜剂、凝胶、丸剂、胶囊、糖浆、溶液或经皮贴剂形式。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物具有小于约5的pH。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述化合物具有小于约650的分子量。
12.一种治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的包含具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物
从而减少所述受试者中的血浆外渗。
13.如权利要求12所述的方法,其中所述B2-缓激肽受体介导的血管性水肿是遗传性血管性水肿(HAE)。
14.如权利要求12所述的方法,其中将所述组合物口服或舌下施用至所述受试者。
15.如权利要求12所述的方法,其中按每剂量约3.0mg的所述具有式(II)的化合物/kg至约35mg的所述具有式(II)的化合物/kg将所述组合物施用至所述受试者,并且在初始剂量后的约5小时至约12小时内重复所述剂量。
16.如权利要求12所述的方法,其中所述方法还包括将艾替班特、艾卡拉肽、新鲜冷冻血浆、C1-抑制剂或激肽释放酶抑制剂施用至所述受试者。
17.一种治疗受试者中B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的方法,所述方法包括:
向有需要的受试者施用治疗有效量的组合物,从而减少所述受试者中的血浆外渗,所述组合物包含:
11-((4-氯-3-(((4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二羟基吡啶-3-甲腈;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-3-[6-(乙酰基氨基)吡啶-3-基]-N-{2-[(2,4-二氯-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)氨基]-2-氧代乙基}丙-2-烯酰胺;
(2E)-N-{2-[(4-氯-2-氰基-3-{[(2-甲基喹啉-8-基)氧基]甲基}苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-N-甲基乙酰胺;
2-(4-氨基丁基氨基甲酰基氨基)-N-[4-氯-2-氰基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
4-[[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基甲酰基氨基]丁酸;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-(3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺;
(E)-N-[2-[4-氯-2-氰基-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-2-[5-(2,2-二甲基丙酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-甲基乙酰胺;
4-[(E)-3-[[(Z)-3-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]丙-2-烯基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]-3-苯基丙-2-烯酰胺盐酸盐;
2-(5-苯甲酰基-1-甲基吡咯-2-基)-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(环己烷羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]乙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1H-吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-2-[1-甲基-5-(2-苯基乙酰基)吡咯-2-基]乙酰胺;
2-[5-(4-氨基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(吡啶-3-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
4-[(E)-3-[[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]氨基]-3-氧代丙-1-烯基]-N-甲基苯甲酰胺;
(E)-3-(6-乙酰氨基吡啶-3-基)-N-[2-[2,4-二氯-N-甲基-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯胺基]-2-氧代乙基]丙-2-烯酰胺;
N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基-3-[1-甲基-5-(噻吩-2-羰基)吡咯-2-基]丙酰胺;
2-[5-(4-氰基苯甲酰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
2-[5-(6-氰基吡啶-3-羰基)-1-甲基吡咯-2-基]-N-[2,4-二氯-3-[(2-甲基喹啉-8-基)氧基甲基]苯基]-N-甲基乙酰胺;
或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物。
18.如权利要求17所述的方法,其中将所述组合物口服或舌下施用至所述受试者。
19.一种口服制剂,其包含治疗有效量的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的载体,其中所述治疗有效量介于所述口服制剂的约0.001重量%和约60重量%之间并且式(I)是如下:
其中R1是
H或
其中R2是
其中R3是Cl或CN;
其中R4是
其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组。
20.如权利要求19所述的口服制剂,其还包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
21.如权利要求19所述的口服制剂,其中所述口服制剂呈喷雾干燥的分散体形式。
22.包含具有式(I)的化合物、或其盐、立体异构体、水合物或溶剂化物的组合物用于制造用于治疗和/或预防B2-缓激肽受体介导的血管性水肿的药剂的用途,其中式(I)是如下:
C(I),
其中R1是
H或
其中R2是
其中R3是Cl或CN;
其中R4是
其中R5选自由H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基组成的组。
23.一种口服制剂,其包含治疗有效量的具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、水合物或溶剂化物以及药学上可接受的载体,其中所述治疗有效量介于所述口服制剂的约0.001重量%和约60重量%之间并且式(II)是如下:
24.如权利要求23所述的口服制剂,其还包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
25.如权利要求23所述的口服制剂,其中所述口服制剂呈喷雾干燥的分散体形式。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021253523A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 泰安市启航生物科技有限公司 | 合成肽brap及其在制备新冠肺炎抗炎药中的应用 |
CN113906018A (zh) * | 2019-05-23 | 2022-01-07 | 法瓦里斯有限责任公司 | 用于治疗皮肤病的缓激肽(bk)b2受体拮抗剂的1-((s)-1-(3-氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-咪唑啶-2,4-二酮衍生物及其相关化合物 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018053247A1 (en) | 2016-09-16 | 2018-03-22 | Dyax Corp. | Metabolite biomarkers for diseases associated with the contact activation system |
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WO2023180577A1 (en) | 2022-03-25 | 2023-09-28 | Pharvaris Gmbh | Therapeutic uses of bradykinin b2-receptor antagonists |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030054038A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-03-20 | Crew Marshall D. | Pharmaceutical compositions of drugs and neutralized acidic polymers |
WO2008067566A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
WO2008116620A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Jerini Ag | 8-oxy-quinoline derivatives as bradykinin b2 receptor modulators |
WO2010003601A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Instituto Luso Farmaco D'italia S.P.A. | Pharmaceutical compositions based on kinin b2 receptor antagonists and corticosteroids, and their use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU680870B2 (en) * | 1993-04-28 | 1997-08-14 | Astellas Pharma Inc. | New heterocyclic compounds |
EP1495017A2 (en) * | 2002-04-10 | 2005-01-12 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Novel heteroaryl alkylamide derivatives useful as bradykinin receptor modulators |
EP2316820A1 (en) * | 2009-10-28 | 2011-05-04 | Dompe S.p.A. | 2-aryl-propionamide derivatives useful as bradykinin receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030054038A1 (en) * | 2001-06-22 | 2003-03-20 | Crew Marshall D. | Pharmaceutical compositions of drugs and neutralized acidic polymers |
WO2008067566A1 (en) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
WO2008116620A1 (en) * | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Jerini Ag | 8-oxy-quinoline derivatives as bradykinin b2 receptor modulators |
WO2010003601A1 (en) * | 2008-07-11 | 2010-01-14 | Instituto Luso Farmaco D'italia S.P.A. | Pharmaceutical compositions based on kinin b2 receptor antagonists and corticosteroids, and their use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CRISTOPH GIBSON ET AL: "Novel small molecule bradykinin B2 receptor antagonists", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
SAMADFAM R ET AL: "Contribution of B2 receptors for bradykinin in Arthus reaction-induced plasma extravasation in wild-type or B2 transgenic knockout mice", 《BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113906018A (zh) * | 2019-05-23 | 2022-01-07 | 法瓦里斯有限责任公司 | 用于治疗皮肤病的缓激肽(bk)b2受体拮抗剂的1-((s)-1-(3-氯-5-氟-2-((4-(1h-吡唑-1-基)-2-甲基喹啉-8-基氧基)甲基)苯基)乙基)-咪唑啶-2,4-二酮衍生物及其相关化合物 |
CN113906018B (zh) * | 2019-05-23 | 2024-04-12 | 法瓦里斯有限责任公司 | 缓激肽b2受体拮抗剂 |
WO2021253523A1 (zh) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | 泰安市启航生物科技有限公司 | 合成肽brap及其在制备新冠肺炎抗炎药中的应用 |
US11401303B2 (en) | 2020-06-15 | 2022-08-02 | Taian City Qihang Biotechnology Co. | Synthetic peptide BRAP and application in preparation of anti-inflammatory drug for COVID-19 thereof |
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