CN105214341B - 组合型吸附柱及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种组合型吸附柱及其制备方法。该组合型吸附柱包括柱体以及填充在所述柱体内的主吸附剂及辅助吸附剂，所述主吸附剂用于吸附血液中的目标物质，所述辅助吸附剂用于吸附所述主吸附剂掉落的配基，且所述辅助吸附剂的配基来源于所述目标物质或其局部。采用该吸附柱进行免疫吸附治疗时，在清除血液中致病物质的同时，可以有效减少脱落的配基进入血液的风险，同时不会引入其它风险因素。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种组合型吸附柱及其制备方法。
背景技术
免疫吸附疗法是近30年来发展起来的一种新技术，用于治疗一些传统方法难以奏效的疾病。它将抗原、抗体或其它具有特定物理化学亲和力的物质作为配体与载体结合，制成免疫吸附柱，利用其特异性吸附性能，选择性清除患者血液中的致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。目前临床上应用免疫吸附能够通过特异性地清除自身抗体，治疗多种自身免疫性疾病和器官移植排斥反应，以及通过吸附低密度脂蛋白治疗高胆固醇血症及其并发症。这项技术与血浆置换相比，能迅速、有效、选择性清除多种自身抗体，具有吸附剂量大、不丢失血浆有效成分、不需要置换血浆、可避免传播疾病的可能等优点，而且治疗效果显著。免疫吸附治疗已逐渐成为血液净化技术的一个重要分支，日益受到医学界的广泛关注。
目前，金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)免疫吸附柱是使用最广泛的免疫吸附柱，SPA是某些金黄色葡萄球菌细胞壁的一种蛋白成分，为单链多肽结构，由7～10种氨基酸组成，不含二硫键，分子量为42kD，等电点为5.1。SPA的氨基末端有4个高度相同的Fc结合区，每区有60个左右氨基酸，氨基酸末端有一个活性部分，可结合人类及其他哺乳动物的免疫球蛋白IgG1、IgG2、IgG4的Fc段中的CH2-CH3残基和IgG3的Gm3(s+)位点，SPA的羧基端为非免疫球蛋白结合区，可交联至各种支架结构上，如与珠状琼脂糖(sepharose)、硅胶等共价偶合，对温度、pH值的变化和变性剂的作用稳定、不易脱失。
除了蛋白A免疫吸附柱，常见的免疫吸附柱还有DNA免疫吸附柱(配基为DNA)、LDL免疫吸附柱(配基为羊抗人LDL抗体)、IgG免疫吸附柱(配基为羊抗人IgG抗体)、苯丙氨酸/色氨酸免疫吸附柱(配基为苯丙氨酸/色氨酸)。
然而，任何一种吸附柱产品都存在配基脱落的问题，其脱落的配基如果是异源性物质，进入血液后就会存在安全风险，脱落引起的过敏反应时有发生。因此，吸附柱产品都会对配基脱落有严格的质量标准要求。为了控制配基脱落，研究人员通过化学偶联技术替代物理包埋技术，或者通过化学偶联技术的优化与改进，以获得配基脱落更少的吸附剂。但不论何种措施，都避免不了微量配基的脱落。由于脱落的配基存在潜在的安全性问题，因此很有必要继续降低这种配基进入人体的风险。
专利CN 1830495B公开了一种双柱***，可以减少蛋白A免疫吸附柱上蛋白A配基的脱落。第一柱为蛋白A免疫吸附柱，用于清除血液中的致病抗体，第二柱为金属螯合填料，螯合填料的配基为金属离子，可以吸附从第一柱上脱落的蛋白A。然而该***引入的金属离子为重金属，很多重金属如Co、Ni都是致癌物，金属离子自身的脱落程度与脱落后的风险甚至更大于蛋白A本身的脱落。目前，仍然缺少能够有效、安全地降低配基脱落所带来的风险的方法。
发明内容
基于此，本发明的目的之一在于提供一种能够有效减少吸附剂配基脱落的组合型吸附柱。
具体技术方案如下。
一种组合型吸附柱，包括柱体以及填充在所述柱体内的主吸附剂及辅助吸附剂，所述主吸附剂用于吸附血液中的目标物质，所述辅助吸附剂用于吸附所述主吸附剂掉落的配基，且所述辅助吸附剂的配基来源于所述目标物质或其局部。
在其中一个实施例中，所述主吸附剂的配基为蛋白质、多肽或核酸。
在其中一个实施例中，所述蛋白为金黄色葡萄球菌蛋白A，所述辅助吸附剂的配基为IgG。
在其中一个实施例中，所述蛋白为抗人LDL抗体，所述辅助吸附剂的配基为LDL。
在其中一个实施例中，所述蛋白为羊抗人IgG，所述辅助吸附剂的配基为人IgG。
在其中一个实施例中，所述蛋白为乙肝病毒抗体，所述辅助吸附剂的配基为乙肝抗原。
在其中一个实施例中，所述蛋白为丙肝适配子，所述辅助吸附剂的配基为丙肝抗原。
在其中一个实施例中，所述柱体包括主吸附区和辅助吸附区，所述主吸附区与所述辅助吸附区之间设有隔离网，所述主吸附剂设在所述主吸附区内，所述辅助吸附剂设在所述辅助吸附区内。
在其中一个实施例中，所述主吸附剂与所述辅助吸附剂在所述柱体内混合均匀。
本发明的另一目的在于提供一种上述组合型吸附柱的制备方法。
具体技术方案如下。
一种上述组合型吸附柱的制备方法，包括以下步骤：
将活化后的载体与第一配基偶联，制备主吸附剂，所述第一配基用于吸附血液中的目标物质；
将活化后的载体与第二配基偶联，制备用于吸附所述第一配基的辅助吸附剂，所述第二配基来源于所述目标物质或其局部；
将所述主吸附剂和所述辅助吸附剂装入柱体中，得组合型吸附柱。
本发明一种组合型吸附柱及其制备方法具有以下优点：
本发明所提供的组合型吸附柱中的主吸附剂用于清除血液中的致病物质，辅助吸附剂用于吸附从主吸附剂上脱落的配基，特别之处在于：辅助吸附剂的配基来源为主吸附剂所吸附的目标物质或其局部，该目标物质是致病物质，但同时也是人源性物质，因此可以忽略辅助吸附剂的配基脱落可能造成的风险。
采用该吸附柱进行免疫吸附治疗时，在有效清除血液中致病物质的同时，可以有效降低脱落的配基进入血液的风险，同时不会引入其它风险因素。
附图说明
图1为一实施方式的组合型吸附柱的结构示意图；
图2为另一实施方式的组合型吸附柱的结构示意图；
附图标记说明
110：主吸附剂；
120：辅助吸附剂；
130：柱体；
140：隔离网；
210：主吸附剂；
220：辅助吸附剂；
230：柱体。
具体实施方式
以下将结合附图及具体实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式并不限于此。
以下为结合两个附图对产品进行的详细说明。
图1为一实施方式的用隔离网把主吸附剂和辅助吸附剂隔开装柱的组合型吸附柱结构示意图。如图1所示，该组合型吸附柱包括柱体130、隔离网140以及填充在柱体130内的主吸附剂110及辅助吸附剂120。其中，柱体130包括主吸附区和辅助吸附区，主吸附区与辅助吸附区之间设有隔离网140。主吸附剂110设在主吸附区内，辅助吸附剂120设在所述辅助吸附区内。主吸附剂110用于吸附血液中的目标物质，其配基可以但不限于是蛋白质，如可以是金黄色葡萄球菌蛋白A或抗人LDL抗体。辅助吸附剂120的配基用于吸附主吸附剂110掉落的配基，而且辅助吸附剂120的配基来源于所述目标物质或其局部，可以但不限于是免疫球蛋白(IgG)或低密度脂蛋白(LDL)。
图2为另一实施方式的主吸附剂和辅助吸附剂混合均匀的组合型吸附柱结构示意图。如图2所示，组合型吸附柱包括柱体230，以及填充在柱体内的主吸附剂210及辅助吸附剂220。主吸附剂210和辅助吸附剂220在柱体230内混合均匀。主吸附剂210用于吸附血液中的目标物质，其配基可以但不限于是蛋白质，如可以是金黄色葡萄球菌蛋白A或抗人LDL抗体。辅助吸附剂220的配基用于吸附主吸附剂210掉落的配基，而且辅助吸附剂220的配基来源于所述目标物质或其局部，如可以但不限于是免疫球蛋白(IgG)或低密度脂蛋白(LDL)。
本发明提供的组合型吸附柱可以但不限于是金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)/IgG组合型免疫吸附柱、抗人LDL抗体/LDL组合型免疫吸附柱、羊抗人IgG/人IgG组合型免疫吸附柱、乙肝病毒抗体/乙肝抗原组合型免疫吸附柱、丙肝适配子/丙肝抗原组合型免疫吸附柱，只要符合本发明的发明构思即可。
上述辅助吸附剂的配基来源于目标物质或其局部指的是辅助吸附剂的配基可以与主吸附剂所吸附的目标物质相同或相似，或者可以与所述目标物质的一部分相同或相似，只要所述辅助吸附剂的配基含有与所述主吸附剂的配基对应的结合位点，且该结合位点来源于所述目标物质或者与目标物质具有同源性即可。其中，目标物质指的是人源性的致病物质。因此，辅助吸附剂的配基具有直接来源于人或具有人源化的特点，该配基对人体无免疫原性或仅有极低的免疫原性，同时，组合型吸附柱也会具有良好的生物安全性。比如，对于SPA免疫吸附柱，其辅助吸附剂的配基可以是人免疫球蛋白IgG，也可以是酶解IgG得到的IgG的局部Fc端(IgG由Fc端+Fab端组成，其中Fc端与蛋白A有亲和作用)，也可以是人工合成或重组表达的Fc端；对于病毒吸附柱，其辅助吸附剂的配基可以是灭活的病毒，也可以是病毒的局部——抗原，也可以是人工合成或重组表达的抗原。
以下为具体实施例部分。
实施例1
本实施例提供一种组合型金黄色葡萄球菌蛋白A(SPA)免疫吸附柱及减少其吸附剂配基——“蛋白A”脱落的方法。
1、主吸附剂——SPA免疫吸附剂的合成
(1)量取10mL沉降体积的Sepharose 4FF凝胶微球，用20倍体积的去离子水冲洗，抽干，将溶液转移到50mL磨口三角瓶中，加入7.5mL 0.6M的NaOH溶液(事先加入15mgNaBH4)，再加入7.5mL 1,4-丁二醇二缩水甘油醚，室温反应4h后，用大量水冲洗抽干，即得活化的琼脂糖微球载体；
(2)向上述活化好的琼脂糖微球中加入300mg重组蛋白A，于pH 9.0-11.0条件下反应20h，依次用200mL 1M NaCl溶液和大量水冲洗抽干，即得偶联有SPA的材料；
(3)将偶联有SPA的材料加入到50mL三角瓶中，加入10mL 1mol/L的乙醇胺溶液(pH9.0)，37℃条件下反应6h。先后再用pH 4.0的醋酸缓冲液、pH 8.0的Tris缓冲液冲洗、1MNaCl溶液冲洗，最后用大量去离子水冲洗，即得蛋白A免疫吸附剂。
2、辅助吸附剂——IgG吸附剂的合成
(1)量取10mL沉降体积的Sepharose 4FF凝胶微球，用20倍体积的去离子水冲洗，抽干。将溶液转移到50mL磨口三角瓶中，加入10mL 0.1M的NaIO4溶液，室温反应2h。用大量水冲洗抽干，即得活化的琼脂糖微球载体；
(2)向上述活化好的琼脂糖微球载体中加入30mg IgG，于pH 7.0条件下反应12h，依次用200mL 1M NaCl溶液和大量水冲洗抽干，即得偶联有IgG的材料；
(3)向偶联有IgG的材料中加入少量NaBH4进行还原反应4h，再先后用pH 4.0的醋酸缓冲液、pH 8.0的Tris缓冲液冲洗、1M NaCl溶液冲洗，最后用大量去离子水冲洗，即得IgG吸附剂。
3、装柱
(1)先取2mL IgG吸附剂装入带隔离网的层析柱中，然后再小心加入3mL蛋白A免疫吸附剂，即得吸附柱1号；
(2)取2mL IgG吸附剂与3mL蛋白A免疫吸附剂，两者混合均匀后装入层析柱中，即得吸附柱2号。
4、配基脱落检测试验
取上述吸附柱1号和2号，先用生理盐水以3mL/min流速预冲1h，然后取100mL生理盐水以2mL/min流速循环过柱，120min后，取生理盐水作为检测液检测脱落蛋白A的量，检测采用ELISA定量法，同时做空白对照(取3mL蛋白A免疫吸附剂装柱，同法操作)。检测结果见表1。
表1配基脱落情况
| 脱落量(pg/mL) | 脱落量降低比例 | |
| 空白对照 | 800 | - |
| 1号柱 | 55 | 93％ |
| 2号柱 | 120 | 85％ |
从表1中可以看出，空白对照组蛋白A脱落量为800pg/mL，而吸附柱1和吸附柱2的脱落量分别为65pg/mL和120pg/mL，脱落量降低约一个数量级，说明本实施例所提供的组合型蛋白A免疫吸附柱能够显著减少吸附剂的配基脱落，大大降低了由于配基脱落而带来的安全风险。
5、血浆吸附试验
先用至少5倍柱体积的平衡液(1×PBS、pH 7.4)平衡上述吸附柱，再用至少5倍柱体积的洗脱液(0.1M、pH 2.5甘氨酸溶液)冲洗柱子，再用至少5倍柱体积的平衡液平衡柱子。取20mL血浆过柱，流速1.7mL/min，过完血浆后先用平衡液洗去未结合蛋白，再用洗脱液洗脱结合蛋白，收集洗脱峰，用紫外分光光度法检测洗脱峰的蛋白浓度，计算吸附蛋白的总质量，再据此计算单位体积的主吸附剂的吸附性能。
表2吸附性能比较
| 吸附性能(mg/mL) | |
| 空白对照 | 30.3 |
| 1号柱 | 30.2 |
| 2号柱 | 30.3 |
从表2中数据可以看出，空白对照组与实验组相比，主吸附剂的吸附性能基本相同，可见上述组合型吸附柱中辅助吸附剂的存在对于主吸附剂的吸附性能不会产生明显影响。
实施例2
本实施例提供一种组合型LDL免疫吸附柱及减少LDL免疫吸附柱的配基——“抗人LDL抗体”脱落的方法。
1、主吸附剂——抗人LDL抗体免疫吸附剂的合成
(1)量取10mL沉降体积的Sepharose 4FF凝胶微球，用20倍体积的去离子水冲洗，抽干。将溶液转移到50mL磨口三角瓶中，加入2M的Na2CO3溶液10mL，1g/mL的CNBr乙腈溶液1mL，室温反应2min。冲洗抽干，即得活化的琼脂糖微球载体；
(2)向上述活化好的琼脂糖微球中加入60mg抗人LDL抗体，于pH 8.0-9.0条件下反应4h，冲洗抽干；
(3)转移步骤2的产物至20mL封闭缓冲液中(1M乙醇胺溶液，pH 9.0)，室温反应2h；
(4)反应结束后依次用50mL乙酸缓冲液(0.5M NaCl溶液+0.1M乙酸钠溶液，pH4.0)和50mL Tris缓冲液(0.5M NaCl溶液+0.1M Tris溶液，pH 8.0)冲洗步骤(3)所得物，至少重复三次，最后用大量去离子水冲洗，即得抗人LDL抗体免疫吸附剂。
2、辅助吸附剂——LDL吸附剂的合成
(1)量取10mL沉降体积的Sepharose 4FF凝胶微球，依次用体积分数为30％、50％、70％的二恶烷水溶液冲洗，最后用无水二恶烷冲洗三次并抽干。将其转移到50mL磨口三角瓶中，加入10mL含0.1M NHS(N-羟基丁二酰亚胺)与0.1M DCC(二环己基碳二亚胺)的二恶烷溶液，室温反应2h。反应结束后将反应液分别用无水二恶烷和无水异丙醇冲洗并抽干，即得活化的琼脂糖微球载体；
(2)向上述活化好的琼脂糖微球中加入20mg LDL，于pH 8.0条件下反应2h，冲洗抽干；
(3)转移步骤2的产物至20mL封闭缓冲液中(1M乙醇胺溶液，pH 9.0)，室温下反应2h，再冲洗抽干，即得LDL吸附剂。
3、装柱
(1)先取2mL LDL吸附剂装入带隔离网的层析柱中，再小心加入3mL抗人LDL抗体免疫吸附剂，即得吸附柱1号；
(2)取2mL LDL吸附剂与3mL抗人LDL抗体免疫吸附剂，两者混合均匀后装入层析柱中，即得吸附柱2号。
4、配基脱落检测
取上述吸附柱，先用生理盐水以3mL/min流速预冲1h，再取100mL生理盐水以2mL/min流速循环过柱，120min后，取生理盐水作为检测液检测抗人LDL抗体的脱落量，检测采用ELISA定量法，同时做空白对照(取3mL抗人LDL抗体免疫吸附剂装柱，同法操作)，检测结果见表3。
表3配基脱落情况
| 脱落量(ng/mL) | 脱落量降低比例 | |
| 空白对照组 | 16 | - |
| 1号柱 | 1.4 | 91％ |
| 2号柱 | 2.6 | 84％ |
从表3中可以看出，空白对照组抗人LDL抗体脱落量为16ng/mL，而吸附柱1号和吸附柱2号的脱落量分别为1.4ng/mL和2.6ng/mL，脱落量降低约一个数量级，说明本实施例所提供的组合型吸附柱能够显著减少吸附剂的配基脱落，大大降低了由于配基脱落而带来的安全风险。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (2)
1.一种组合型吸附柱，其特征在于，包括柱体以及填充在所述柱体内的主吸附剂及辅助吸附剂，所述主吸附剂用于吸附血液中的目标物质，所述辅助吸附剂用于吸附所述主吸附剂掉落的配基，且所述辅助吸附剂的配基来源于所述目标物质或其局部；所述主吸附剂为金黄色葡萄球菌蛋白A，所述辅助吸附剂的配基为IgG；所述主吸附剂和所述辅助吸附剂负载在经不同活化处理的琼脂糖凝胶微球载体上；
所述主吸附剂与所述辅助吸附剂在所述柱体内混合均匀。
2.一种组合型吸附柱的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将活化后的载体与第一配基偶联，制备主吸附剂，所述第一配基用于吸附血液中的目标物质；
将活化后的载体与第二配基偶联，制备用于吸附所述第一配基的辅助吸附剂，所述第二配基来源于所述目标物质或其局部；
将所述主吸附剂和所述辅助吸附剂混合均匀后装入柱体中，得组合型吸附柱。
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