CN105209445A - 治疗运动障碍和相关病症的方法 - Google Patents

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Abstract

本公开描述了可用于治疗运动障碍或相关病症的方法中的化合物和其药学上可接受的盐以及包含其的组合物和制剂、以及用于治疗运动障碍或相关病症的方法。本公开描述了可用于治疗和/或预防运动障碍或其它病症的化合物、组合物、以及包含治疗或预防活性的化合物或其药学上可接受的盐的制剂、以及用于治疗运动障碍或其它病症的方法。

Description

治疗运动障碍和相关病症的方法
技术领域
本公开描述了用于治疗和/或预防运动障碍或其它病症的化合物、包含治疗或预防活性的化合物或其药学上可接受的盐的组合物和制剂、以及用于治疗运动障碍或其它病症的方法。
发明背景
双苯斯酮胺(Sydnocarb)(即，3-(β-苯基异丙基)-N-苯基氨基甲酰基斯德酮亚胺(sydnonimine))也被称为美索卡(mesocarb)，是一种精神性运动刺激剂。在俄罗斯，双苯斯酮胺已经使用超过30年，用于治疗各种神经精神性共病症，如虚弱、情感淡漠和体力缺乏(Anokhina等人，ZhNevropatolPsikhiatrImSSKorsakova,1974,74,594-602；Vinar等人，Neuropsychopharmacology,1991,5,201-217；和Cody,J.Occup.Environ.Med.,2002,44,435-450)。虽然大部分是有益的(anecdotal)，但证据可能表明双苯斯酮胺增加了在重体力活动期间的耐久性和对环境应激源如低温、低引力和缺氧的抗性。双苯斯酮胺还可在治疗酒精滥用、注意力缺陷伴多动障碍(ADHD)和认知损害方面具有有益的作用(Rudenko等人，Agressologie,1979,20,265-270；Vinar等人，见上文；Cody，见上文)。
虽然双苯斯酮胺诱发的对多巴胺(DA)介导的传递的促进已在微透析研究中被充分确定，但对于这一作用(即，DA释放相对于DA转运体(DAT)抑制)的确切性质并不清楚(Gainetdinov等人，Eur.J.Pharmacol.,1997,340,53-58；Afanas'ev等人，Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,69,653-658；Anderzhanova等人，Eur.J.Pharmacol.,2001,428,87-95)。最近，已证实双苯斯酮胺具有DAT活性并且没有引起多巴胺释放的化合物所特有的反弹性嗜睡症(Gruner等人，J.Pharmacol.Exp.Therap.,2011,337,380-390)。已基于大鼠突触体中的实验报道双苯斯酮胺减弱去甲肾上腺素再摄取(等人，Pol.J.Pharmacol.Pharm.,1981,33,141-147)。双苯斯酮胺还在人和动物中代谢为D-安非他明(D-ampheatmine)(D-AMPH)，但对于D-AMPH在双苯斯酮胺的净体内效应中的作用不清楚。双苯斯酮胺和D-AMPH的体内药理学特征很大程度地重叠，表明要么双苯斯酮胺和D-AMPH在功能上不可区分，要么代谢物D-AMPH显著地导致由双苯斯酮胺产生的效应(Gainetdinov等人，见上文；Witkin等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999,288,1298-1310；Anderzhanova等人，Ann.NYAcad.Sci.,2000,914,137-145；Flood等人，Psychopharmacology,2010,211,325-336)。然而，在这两种药物之间存在一些重要差异。不同于D-AMPH，对于双苯斯酮胺在人中的显著毒性发作和滥用潜力均未报道(Mashkovskil等人，ZhNevropatolPsikhiatrImSSKorsakova,1971,71,1704-1709；Rudenko等人，见上文)。相比于D-AMPH，双苯斯酮胺的刺激效应更为渐进地产生，持续更长，并且不伴有显著的欣快症、运动神经兴奋或外周拟交感神经效应，如心动过速和高血压(Rudenko等人，见上文)。在动物中，相比于D-AMPH，双苯斯酮胺在大鼠纹状体和伏核中产生细胞外DA的更缓慢且更渐进的增加(Gainetdinov等人，见上文；Witkin等人，见上文；Anderzhanova等人，见上文)。相对于D-AMPH，等摩尔剂量的双苯斯酮胺产生更少的快速移动和刻板症以及神经毒性标记物(如DA损耗、活性氧物质的生成或脂质过氧化特定指标的增加)的更小变化(Gainetdinov等人，见上文；Witkin等人，见上文；Anderzhanova等人，见上文；Afanas'ev等人，见上文；Bashkatova等人，Ann.NYAcad.Sci.,2002,965,180-192)。此外，双苯斯酮胺不展示对于D-AMPH所见到的由于与D-AMPH相关的多巴胺释放特性所致的反弹性嗜睡症(Gruner等人，见上文)。旨在研究DAT抑制剂在帕金森氏病(Parkinson'sDisease)中的效用的若干研究已表明对该疾病具有非常少的效用或没有效用，尤其是在DAT抑制剂对与帕金森氏病相关的L-多巴诱发性运动障碍的潜在效用方面(J.,Neuropsych.Dis.Treat.,2010,6,93-97；Hauser等人，Mov.Disord,2007,22,359-365；和Rascol等人，ArchNeurol.,2008,65,577-583)。
发明概要
本公开涵盖可用于治疗哺乳动物的运动障碍或其它病症的化合物、组合物和制剂。在一些实施方案中，哺乳动物患有或被怀疑患有运动障碍或另一病症。具体地说，可用于治疗运动障碍或其它病症的化合物、组合物和制剂包括但不限于包含本文所述的式I化合物的化合物、组合物和制剂。
本公开提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物；
或其药学上可接受的盐，其中：U为C或N；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基，每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基。
本公开还提供包含式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。在一些实施方案中，组合物还包含另一治疗剂，另一治疗剂是抗帕金森剂、用于治疗运动障碍的药剂或诱发运动障碍的药剂。
本公开还提供用于以片剂、凝胶帽或胶囊形式口服施用的制剂，其包含约1mg至约1000mg的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，制剂还包含选自抗帕金森剂、用于治疗运动障碍的药剂或诱发运动障碍的药剂的另一治疗剂。
本公开还提供治疗哺乳动物的运动障碍或其它病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C或N；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；或其药学上可接受的盐，其中其它病症是不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病(Huntington'sdisease)、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham'schorea)、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症(Tourettesyndrome))、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakobdisease)和库鲁病(Kuru))、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
在一些实施方案中，运动障碍是左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍、或口面运动障碍。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗以下疾病的药剂：运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗以下疾病的药剂：运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐、或包含其的组合物，其用于治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍，以及用于治疗帕金森氏病。
本公开还提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物或其药学上可接受的盐、或包含其的组合物，其用于制造用以治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍以及用以治疗帕金森氏病的药剂。
附图简述
图1A和1B显示对6-OHDA单侧损害的Sprague-Dawley大鼠分别进行L-多巴施用和双苯斯酮胺施用的结果。
图2显示双苯斯酮胺而非特索芬辛(Tesofensine)改善6-OHDA处理的大鼠的L-多巴诱发性运动障碍。
图3显示双苯斯酮胺对L-多巴对运动功能的功效的作用。
图4显示其中评估运动和感觉运动参数的旷场(openfield)活动测定的结果。
图5显示在进行脑电图分析以监测大脑和肌肉活动时，双苯斯酮胺相比于媒介物对照剂量依赖性地增加唤醒时间。
图6显示通过评定单个动物的异常的肢体、口部和面部运动的等级所评估的单独或与双苯斯酮胺组合的长期L-多巴的作用。
图7显示药物制剂的PK曲线，其表明基于乙醇的制剂在若干时间点产生略高的血浆水平。
图8显示经由口服给予双苯斯酮胺在6-OHDA处理的大鼠的L-多巴诱发性运动障碍中的功效的评价。
图9显示在利用有双苯斯酮胺和没有双苯斯酮胺的L-多巴处理2周的单侧损害的6-OHDA大鼠的前肢步数调节测试(forelimbadjustingsteptest)中，双苯斯酮胺对运动功能的作用。
图10显示在利用L-多巴处理的单侧损害的6-OHDA大鼠的前肢步数调节测试中，口服给予双苯斯酮胺对运动功能的作用。
图11显示在未利用L-多巴处理的单侧损害的6-OHDA大鼠中，双苯斯酮胺对异常不随意运动的作用。
具体实施方式
除非上下文另有明确指示，否则如本文所用的术语“一(a)”或“一(an)”意指“至少一”或“一或多于一”。
如本文所用的术语“约”意指数值近似且微小的变化将不会显著地影响所公开的实施方案的实施。在使用数值限度时，除非上下文另有指示，否则“约”意指数值可以±10％变化并且保持在所公开的实施方案的范围内。
如本文所用的术语“烯基”意指在其中具有一个或多个双键的单价非支链或支链烃链。烯基的双键可与另一不饱和基团不共轭或共轭。合适的烯基包括但不限于(C2-C6)烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用的术语“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，烷氧基的烷基链的长度为1至6个碳原子，在本文中被称作例如“(C1-C6)烷氧基”。
如本文所用的术语“烷氧基磺酰基”意指-S(＝O)2O-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷氧基磺酰氧基”意指-OS(＝O)2O-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基(alkyl)”或“烷基(alkylgroup)”意指饱和的单价非支链或支链烃链。烷基的实例包括但不限于(C1-C6)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基，以及更长的烷基，如庚基和辛基。烷基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用的术语“烷基磺酰基”意指-S(＝O)2-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)2-烷基部分，其中烷基(每种情况)如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰基氨基”意指-NHS(＝O)2-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“烷基磺酰氧基”意指-OS(＝O)2-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“炔基”意指在其中具有一个或多个三键的单价非支链或支链烃链。炔基的三键可与另一不饱和基团不共轭或共轭。合适的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用的术语“氨基亚磺酰基”意指-S(＝O)NH2部分。
如本文所用的术语“氨基亚磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)NH2部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“氨基磺酰基”意指-S(＝O)2NH2部分。
如本文所用的术语“氨基磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)2-NH2部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“芳烷基”意指组合了如上文所定义的芳基和烷基的具有6至20个碳原子的部分。本文所述的化合物的任何芳烷基部分均可任选地被一个或多个本文所提到的取代基取代。
如本文所用的术语“芳基”意指包含碳和氢原子的单环或多环-芳族基团。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、甘菊蓝基和萘基，以及苯并-稠合的碳环部分，如5,6,7,8-四氢萘基。芳基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，芳基是单环，其中环包含6个碳原子，在本文中被称作“(C6)芳基”。
如本文所用的术语“芳烷基”意指组合了如上文所定义的芳基和烷基的具有6至20个碳原子的部分。本文所述的化合物的任何芳烷基部分均可任选地被一个或多个本文所提到的取代基取代。
如本文所用的术语“芳氧基”意指-O-芳基，其中芳基如本文所定义。芳氧基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，芳氧基的芳基环是单环，其中环包含6个碳原子，在本文中被称作“(C6)芳氧基”。
如本文所用的术语“苄基”意指-CH2-苯基。
如本文所用的术语“烷氧羰基”意指-C(＝O)O-烷基部分，其中烷基如本文所定义。
如本文所用的术语“羰基”是式-C(O)-的二价基团。
如本文所用的术语“甲酰胺基”意指-C(＝O)O-NR'R"部分，其中R'和R"各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“本文所述的化合物”共同地意指式I化合物和其药学上可接受的盐。化合物在本文中通过它们的化学结构和/或化学名称来鉴别。当化合物通过化学结构和化学名称两者来指代时，并且当化学结构和化学名称冲突时，化学结构决定化合物的身份。化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，且因此作为立体异构体如双键异构体(即，几何异构体)、对映异构体或非对映异构体存在。本文所描绘的化学结构和因此本文所述的化合物涵盖所有相应化合物的对映异构体和立体异构体，即，立体异构体纯形式(例如，几何纯、对映异构体纯或非对映异构体纯)以及对映异构体和立体异构体混合物两者。可通过熟知方法将对映异构体和立体异构体混合物拆分为它们的组分对映异构体或立体异构体，方法如手性相气相色谱、手性相高效液相色谱、使化合物结晶为手性盐复合物或使化合物在手性溶剂中结晶。还可通过熟知的不对称合成法，从立体异构体或对映异构体纯的中间体、试剂或催化剂，获得对映异构体和立体异构体。
如本文所用的术语“包含(comprising)”(和包含的任何形式，如“comprise”、“comprises”和“comprised”)、“具有(having)”(和具有的任何形式，如“have”和“has”)、“包括(including)”(和包括的任何形式，如“includes”和“include”)或“含有(containing)”(和含有的任何形式，如“contains”和“contain”)是包括的或开放式的，且不排除额外的、未述及的要素或方法步骤。
如本文所用的术语“二烷基氨基磺酰基”意指-S(＝O)NR'R"部分，其中R'和R"各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“二烷基氨基亚磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)NR'R"部分，其中烷基如本文所定义，并且R'和R"各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“二烷基氨基磺酰基”意指-S(＝O)2NR'R"部分，其中R'和R"各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“二烷基氨基磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)2-NR'R"部分，其中烷基如本文所定义，并且R'和R"各自独立地表示H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“卤素”和“卤基”意指氟、氯、溴和/或碘。
如本文所用的术语“杂芳基”意指包含碳原子、氢原子以及独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子(合适地1至3个杂原子)的单环-或多环芳族环。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基(pyrimidyl)、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基、(1,2,3)-***基和(l,2,4)-***基、吡嗪基(1,2-吡嗪基和1,4-吡嗪基)、嘧啶基(pyrimidinyl)、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基(phienyl)、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，杂芳基是单环，其中环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子，在本文中被称作“(C2-C5)杂芳基”。
如本文所用的术语“杂环烷基”意指包含碳原子和氢原子以及选自氮、氧和硫的至少一个杂原子(合适地1至3个杂原子)且无不饱和的单环或多环。杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡咯烷子基、哌啶基、哌啶子基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉基、吗啉代、硫代吗啉基、硫代吗啉代和吡喃基。杂环烷基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，杂环烷基是单环或二环、或单环，其中环包含3至6个碳原子和1至3个杂原子，在本文中被称作(C1-C6)杂环烷基。
如本文所用的术语“杂环基团”或“杂环”意指杂环烷基或杂芳基。
如本文所用的术语“烃基”意指选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基和(C2-C8)炔基的单价基团，其任选地被一个或两个合适的取代基取代。在一些实施方案中，烃基的烃链的长度是1至6个碳原子，在本文中被称作“(C1-C6)烃基”。
如本文所用的术语“羟基磺酰基”意指-S(＝O)2OH部分。
如本文所用的术语“羟基磺酰氧基”意指-OS(＝O)2OH部分。
如本文所用的短语“有此需要”意指动物或哺乳动物已被鉴别为对特定方法或治疗有需要。在一些实施方案中，可通过任何诊断手段进行鉴别。在本文所述的任何方法和治疗中，动物或哺乳动物可有此需要。
如本文所用的术语“分离的”意指如通过常规技术将本文所述的化合物与其它组分分离，其它组分来自(a)天然来源,如植物或细胞，如细菌培养物，或(b)合成有机化学反应混合物。
当向哺乳动物施用(例如，向动物施用供兽医使用或向人施用供临床使用)时，本文所述的化合物可以分离的形式施用。如本文所用的，“分离的”意指化合物与其它组分分离，其它组分来自(a)天然来源,如植物或细胞，如细菌培养物，或(b)合成有机化学反应混合物，如经由常规技术，将化合物纯化。如本文所用的“纯化的”意指当分离时，分离物含有以分离物的重量计至少90％或至少95％或至少98％或至少99％的化合物。
如本文所用的术语“单烷基氨基亚磺酰基”意指-S(＝O)NHR'部分，其中R'是H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“单烷基氨基亚磺酰基烷基”意指-烷基-S(＝O)NHR'部分，其中烷基如本文所定义，并且R'是H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“单烷基氨基磺酰基”意指-S(＝O)2NHR'部分，其中R'是H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“单烷基氨基磺酰基烷基”意指意指-烷基-S(＝O)2-NHR'部分，其中烷基如本文所定义，并且R'是H、烷基、芳基或芳烷基，全部如本文所定义。
如本文所用的术语“药学上可接受的”意指由联邦政府或州政府管理机构批准的或美国药典或其它被广泛认可的药典中列出的用于动物(更具体地是人)的。
如本文所用的短语“药学上可接受的盐”包括但不限于可存在于用于本组合物中的化合物中的酸性基团或碱性基团的盐。包含于本组合物中的在性质上为碱性的化合物能够与各种无机酸和有机酸形成多种盐。可用于制备此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些，无毒酸加成盐即含有药理学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、邻苯二甲酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含于本组合物中的包含氨基部分的化合物除了上述酸之外还可与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。可充当盐的有机胺的实例包括但不限于铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)甲基铵。包含于本组合物中的在性质上为酸性的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、铵盐、钾盐和铁盐。另一有用的盐是L-多巴盐。
如本文所用的术语“苯基”意指-C6H5。苯基可未被取代或被一个或两个合适的取代基取代。
如本文所用的术语“预防(prevention)”或“预防(prevent)”意指降低获得特定疾病或病症的风险。其不必意指疾病或病症的完全消除。
如本文所用的术语“前药”意指已知直接作用药物的衍生物，该衍生物相比于药物具有增强的递送特性和治疗价值，并且通过酶促或化学过程转化为活性药物。
如本文所用的术语“纯化的”意指当分离时，分离物含有以分离物的重量计至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的本文所述的化合物。
如本文所用的“合适的取代基”意指不使本文所述的化合物或用于制备它们的中间体的合成效用或药学效用无效的基团。合适的取代基的实例包括但不限于：(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C1-C8)炔基、(C6)芳基、(C3-C5)杂芳基、(C3-C7)环烷基、(C1-C8)烷氧基、(C6)芳氧基、-CN、-OH、氧代基、卤基、-NO2、-CO2H、-NH2、-N((C1-C8)烷基)、-N((C1-C8)烷基)2、-NH((C6)芳基)、-N((C6)芳基)2、-CHO、-CO((C1-C8)烷基)、-CO((C6)芳基)、-CO2((C1-C8)烷基)、-CO2((C6)芳基)、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、氨基亚磺酰基、烷基磺酰氧基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基和二烷基氨基亚磺酰基烷基。本领域技术人员可基于本文所述的化合物的稳定性以及药理学活性和合成活性容易地选择合适的取代基。
如本文所用的短语本文所述的组合物的“治疗有效量”通过本文所述的化合物的治疗有效性来测量，其中病症的至少一种不利作用得以改善或减轻。在一个实施方案中，短语本文所述的组合物的“治疗有效量”通过本文所述的化合物治疗或预防运动障碍的治疗有效性来测量。在一些实施方案中，有效量将借以测量运动障碍的任何参数降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。
如本文所用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指疾病或病症、或其至少一种可辨别症状的改善。在另一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指不一定可被患者辨别的至少一种可测量的物理参数的改善。在再一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”意指在身体上(例如可辨别的症状的稳定化)、在生理上(例如物理参数的稳定化)或者既在身体上也在生理上抑制疾病或病症的进展。在再一实施方案中，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指延迟疾病或病症的发作。
在本说明书的各个地方，化合物的取代基可以组或以范围来公开。明确地意在该范围或组包括此类组和范围的成员的每个单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确地意在单独地公开甲基、乙基、丙基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现超过一次的化合物来说，每个变量可以是选自定义该变量的马库什组(Markushgroup)的不同部分。例如，当描述具有同时存在于同一化合物上的两个R基团的结构时，两个R基团可表示选自针对R所定义的马库什组的不同部分。在另一实例中，当任选地多个取代基以例如的形式被命名时，应理解，取代基“R”可在环上出现“s”次数，并且“R”在每次出现时可以是不同部分。此外，在以上实例中，当变量T被定义为包含氢时，如当T是CH、N等时，任何H均可被取代基替代。
还应了解，为清楚起见而在单独实施方案的背景下描述的本公开的某些特征也可与单个实施方案组合提供。相反，为简洁起见而在单个实施方案的背景下描述的本公开的各种特征也可单独地或以任何合适的子组合提供。
应理解，在适用时，本公开涵盖本文所述的化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体以及其混合物和其用途。另外，应理解，本文所述的化合物的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体以及其混合物在本公开的范围内。作为非限制性实例，混合物可以是外消旋物，或混合物可包含相对于另一种为不等比例的一种特定立体异构体。另外，化合物可作为基本上纯的立体异构体、非对映异构体和光学立体异构体(如差向异构体)提供。
就本文所述的任何化合物可以是不对称的(例如，具有一个或多个立构中心)来说，除非另有指示，否则所有此类立体异构体(如对映异构体和非对映异构体)均意在包括在本公开的范围内。含有不对称取代的碳原子的化合物可以旋光形式或外消旋形式分离。从旋光起始材料制备旋光形式的方法为本领域已知，如通过拆分外消旋混合物或通过立体选择性合成。烯烃的许多几何异构体、C＝N双键等也可存在于本文所述的化合物中，并且所有此类稳定异构体均涵盖于本公开中。化合物的顺式和反式几何异构体也包括在本公开的范围内，并且可作为异构体混合物或作为分离的异构体形式被分离。当能够具有立体异构性或几何异构性的化合物以其结构或名称而不参考特定R/S或顺式/反式构型被命名时，意在涵盖所有此类异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可通过本领域已知的许多方法中的任一种来实施，包括例如使用手性拆分酸进行分级再结晶，手性拆分酸是旋光的成盐性有机酸。用于分级再结晶方法的合适拆分剂包括但不限于旋光酸，如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸和各种旋光樟脑磺酸如β-樟脑磺酸的D形式和L形式。适于分级结晶方法的其它拆分剂包括但不限于α-甲基苄胺(例如，S形式和R形式、或非对映异构体纯形式)、2-苯基甘氨醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲麻黄碱、环己基乙胺、1,2-二氨基环己烷等的立体异构体纯形式。外消旋混合物的拆分还可通过在填充有旋光拆分剂(例如，二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸)的柱上进行洗脱来实施。合适的洗脱溶剂组合物可由本领域技术人员来确定。
就本文所述的化合物可包括互变异构体形式来说，意在包括所有此类互变异构体形式。互变异构体形式由单键与相邻双键的交换以及伴随的质子迁移而产生。互变异构体形式包括质子移变互变异构体，其为具有相同的经验式和总电荷的异构体质子化状态。质子移变互变异构体的实例包括但不限于酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对和环形形式，在环形形式中质子可占据杂环***的两个或更多个位置，包括但不限于1H-和3H-咪唑、1H-,2H-和4H-1,2,4-***、1H-和2H-异吲哚以及1H-和2H-吡唑。互变异构体形式可处于平衡状态，或通过适当取代在空间上锁定为一种形式。
本领域技术人员将认识到，式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1和式Ib-2的化合物是“内盐”并且可如所描绘的存在。式Ia的化合物是式Ib的相应化合物的互变异构体。本领域技术人员将认识到，互变异构体在固态下可作为离散实体存在，但在溶液中，互变异构体对可平衡为一种或另一种互变异构体形式或平衡为两种互变异构体的混合物，这取决于互变异构体在相关介质中的相对热力学稳定性。本申请中所描绘的化合物涵盖可能的互变异构体形式以及在哺乳动物的体循环中进行体内施用时存在的一种形式(或多种形式)。
本领域技术人员还将认识到，这些先前提到的每个式子描绘了可通过外源酸质子化的化合物，质子化产生式Ic-1、式Ic-2、式Id-1和式Id-2的酸加成化合物。在这些化合物中的每一种中，五元杂环(例如，噁二唑)中的正电荷与源自外源酸的阴离子型带负电抗衡离子有关。外源酸可选自药学上可接受的酸的列表，如本文所述的那些。
本领域技术人员还将认识到，式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1和式Id-2的化合物在原子位置“U”处且当除连接到U的杂环之外的三个取代基不同时，含有手性中心(当U＝C时)。本公开中所列举的化合物涵盖这些手性化合物的外消旋形式以及如以式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2描绘的单个对映异构体两者。
本文所述的化合物还包括水合物和溶剂化物以及无水形式和非溶剂化形式。
本文所述的化合物还可包括存在于中间体化合物或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数但质量数不同的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
在一些实施方案中，化合物或其盐是基本上分离的。部分分离可包括例如富集本公开的化合物的组合物。基本分离可包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％、或至少约99重量％的本公开的化合物或其盐的组合物。用于分离化合物和其盐的方法是本领域常规的。
虽然所公开的化合物在其所述形式上是合适的，但预期可得到类似结果的其它官能团可被合并到化合物中。具体地说，硫代酰胺和硫酯被认为具有非常类似的性质。芳族环之间的距离可影响化合物的几何图案，并且该距离可通过合并不同长度的脂族链来改变，脂族链可任选地被取代或可包含氨基酸、二羧酸或二胺。化合物内单体之间的距离以及相对取向也可通过用具有额外原子的替代物替代酰胺键来改变。因此，用二羰基替代羰基改变单体之间的距离和二羰基单元的倾向以采取两个羰基部分的反排列以及改变化合物的周期性。均苯四酸酐代表简单的酰胺键联的又一替换物，其可改变化合物的构象和物理性质。固相有机化学的现代方法(E.Atherton和R.C.Sheppard,SolidPhasePeptideSynthesisAPracticalApproachIRLPressOxford1989)现在允许合成分子量接近5,000道尔顿的均匀分散化合物。其它取代模式同样有效。
本文所述的化合物还可包括被称作前药的衍生物，衍生物可通过以如下方式修饰存在于化合物中的官能团来制备：该方式使得修饰物以常规操作或在体内裂解为母体化合物。前药的实例包括如本文所述的本公开的化合物，该化合物含有附接至该化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的一个或多个分子部分，并且当向患者施用时，在体内裂解而分别形成游离的羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本公开的化合物中的醇官能团和胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi等人，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries的第14卷以及BioreversibleCarriersinDrugDesign，EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中有论述，这两篇文献通过引用整体并入本文。
本文所述的化合物还可被改变而含有可形成N-氧化物的胺官能团。本文对于含有胺官能团的化合物的提及还包括N-氧化物。当化合物含有若干胺官能团时，一个或超过一个氮原子可被氧化而形成N-氧化物。N-氧化物的实例包括叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。N-氧化物可通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如，过氧羧酸)处理相应的胺来形成(参见AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience)。
本文所描绘的结构可省略必要的氢原子以完成适当的化合价。因此，在一些情况下，碳原子或氮原子可能似乎具有开放化合价(即，仅显示两个键的碳原子隐含地也将键合至两个氢原子；另外，所描绘的具有单键的氮原子隐含地也将键合至两个氢原子)。例如，“-N”将被本领域技术人员认为是“-NH2”。因此，在本文所描绘的其中化合价为开放的任何结构中，氢原子是隐含的，并且只是出于简洁而被省略。
本文所述的化合物还可包括各种带电状态。例如，本文所述的任何化合物的一个或多个部分均可带电。在一些情况下，具有氨基的任何部分可以是-NH3 +。因此，存在于本文所述的任何化合物中的每个氨基均可独立地为-NH2或-NH3 +。
本公开提供式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的一种或多种化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C或N；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；O为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl或Br，其中r为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个R1为F，其中r为1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-N(C1-C3烷基)2、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-N(C1-C6烷基)2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、-OH、-N(C1-C6烷基)2或卤基，其中n为1、2或3。在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2。在一些实施方案中，每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1。在一些实施方案中，R2和R3均为H并且n为1。
在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN或卤基，其中n为1、2或3。在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2。在一些实施方案中，每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1。在一些实施方案中，R4和R5均为H并且n为1。
在一些实施方案中，Y为H、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2或-CF3。在一些实施方案中，Y为H、C1-C3烷氧基、-CN、-OH或卤基。在一些实施方案中，Y为H、-CN、-OH、F、Cl或Br。在一些实施方案中，Y为H、-OH、F、Cl或Br。在一些实施方案中，Y为H。
在一些实施方案中，(CR4R5)P-Y为C1-C6烷基。在一些实施方案中，(CR4R5)P-Y为C1-C3烷基。在一些实施方案中，(CR4R5)p-Y为甲基或乙基。
在一些实施方案中，X为O。
在一些实施方案中，Z为O。
在一些实施方案中，Q为选自以下的芳基：蒽基、茚满基、茚基、萘基、菲基、苯基和四氢萘基；或选自以下的杂芳基：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基(perimidinyl)、菲啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2H-吡咯基(pyrrolyl)、吡咯基(pyrryl)、喹唑啉基、4H-喹嗪基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、三嗪基、***基和呫吨基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，Q为选自以下的芳基：蒽基、萘基和苯基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、噻吩基、三嗪基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，每个R6独立地为H、-CN、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2、-CF3、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基。在一些实施方案中，每个R6独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2、-CF3、C1-C3烷氧基、-N(O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，每个R6独立地为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，每个R6独立地为H或F。
在一些实施方案中，U为C。
在一些实施方案中，W为H。
在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4；Y为H、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2或-CF3；X为O；Z为O；Q为选自以下的芳基：蒽基、茚满基、茚基、萘基、菲基、苯基和四氢萘基；或选自以下的杂芳基：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、***基和呫吨基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、-CN、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-N(C1-C3烷基)2、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；Y为H、C1-C3烷氧基、-CN、-OH或卤基；X为O；Z为O；Q为选自蒽基、萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、噻吩基、三嗪基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2、-CF3、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-N(C1-C3烷基)2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；Y为H、-CN、-OH、F、Cl或Br；X为O；Z为O；Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2、-CF3、C1-C3烷氧基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-OH、-N(C1-C3烷基)2或卤基，其中n为1、2或3；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN或卤基，其中n为1、2或3；Y为H、-OH、F、Cl或Br；X为O；Z为O；Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2；每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、F、Cl或Br；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl或Br，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1；每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H或F；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
在一些实施方案中，每个R1为F，其中r为1、2、3、4或5；R2和R3均为H并且n为1；R4和R5均为H并且n为1；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H或F；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
被式I涵盖且可用于本文所述的方法中的化合物的说明性实例包括但不限于双苯斯酮胺(U为C；r为0；R2和R3均为H；n为1；R4和R5均为H；p为l；W为H；Y为H；X为O；Z为O；R7为H；Q为苯基；t为0；并且R8为H)、羟基双苯斯酮胺(U为C；r为0；R2和R3均为H；n为1；R4和R5均为H；p为l；W为H；Y为H；X为O；Z为O；R7为H；Q为苯基；t为l；R6为处于对位的-OH；并且R8为H)或二羟基双苯斯酮胺(U为C；r为0；R2和R3中的一个为H且R2和R3中的另一个为-OH；n为l；R4和R5均为H；p为l；W为H；Y为H；X为O；Z为O；R7为H；Q为苯基；t为l；R6为处于对位的-OH；并且R8为H)。
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐选自以下中的任一种或多种(包括其任何对映异构体)：
在一些实施方案中，化合物或其药学上可接受的盐选自以下中的任一种或多种(包括其任何对映异构体)：
在一些实施方案中，化合物不为双苯斯酮胺；羟基双苯斯酮胺；二羟基双苯斯酮胺；N-苯基氨基甲酰基-3-(苄基)-斯德酮亚胺；N-(3',4'-二氯苯基)氨基甲酰基-3-苯乙基-斯德酮亚胺；N-(对氯苯基)氨基甲酰基-3-苯乙基斯德酮亚胺；N-(间-三氟甲基)氨基甲酰基-3-苯乙基斯德酮亚胺；3-(苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；3-(对-甲基-苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；3-(苯基丙基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；3-(对羧基苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；3-(对-氟苄基-1)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；3-苯乙基斯德酮亚胺-N-(3'-4'-二氯-苯基)氨基甲酰基；和3-(对-硝基苯乙基)-斯德酮亚胺-N-(3',4'-二硝基-苯基)氨基甲酰基；或其药学上可接受的盐。
应理解，本文所述的化合物仅仅是说明性的，且并不意在将权利要求书的范围限定于仅仅那些化合物。
本文所述的化合物可通过本领域普通技术人员已知的有机化学技术来制备。例如，本文所述的化合物可如例如英国专利号1,262,830、美国专利申请公开号2008/0319030和美国专利申请公开号2011/0288137中所述的来制备，这些专利通过引用整体并入本文。
本文所述的化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择可由本领域技术人员容易地确定。保护基团化学可见于例如T.W,Greene和P.G.M,Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第3版，Wiley&Sons,Inc.,NewYork(1999)，该文献通过引用整体并入本文。合适的羟基保护基团包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、甲氧基甲基醚(MOM)、四氢吡喃基醚(THP)、叔丁基醚、烯丙基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、乙酸酯等。
本文所述的化合物还包括被称作前药的衍生物，该衍生物可通过以如下方式修饰存在于化合物中的官能团来制备：该方式使得修饰物以常规操作或在体内裂解为母体化合物。前药意在包括任何共价键合的载体，当向哺乳动物受试者施用此类前药时，该载体在体内释放本文所述的活性母体药物。前药的实例包括如本文所述的化合物，该化合物含有附接至该化合物的羟基、氨基、巯基或羧基的一个或多个分子部分，并且当向患者施用时，在体内裂解而分别形成游离羟基、氨基、巯基或羧基。前药的实例包括但不限于本文所述的化合物中的醇官能团和胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用在T.Higuchi等人，“Pro-drugsasNovelDeliverySystems,"A.C.S.SymposiumSeries的第14卷以及BioreversibleCarriersinDrugDesign，EdwardB.Roche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中有论述，这两篇文献通过引用整体并入本文。
本公开还提供包含一种或多种式I化合物的组合物。在一些实施方案中，该组合物是包含药学上可接受的载体的药物组合物。
在一些实施方案中，该组合物可包含治疗有效量的任选地呈纯化形式的本文所述的化合物(任选地本文所述的超过一种化合物)以及合适量的药学上可接受的载体。
载体包括与本文所述的化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或其它媒介物。此类药物载体可以是液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物载体可以是盐水、***胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。另外，可使用助剂、稳定剂、稠化剂、润滑剂和着色剂。当向患者施用时，本文所述的化合物和药学上可接受的载体合适地为无菌的。当经静脉内施用化合物时，水是合适载体。还可采用盐水溶液以及含水的右旋糖和甘油溶液作为特别用于可注射溶液的液体载体。合适的药物载体还包括赋形剂，如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、甘油、水、乙醇等。如果期望，本组合物还可含有少量的湿润剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本组合物可呈以下形式：溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、小丸、胶囊、含液体的胶囊、粉末、缓释制剂、栓剂、乳剂、气溶胶、喷雾剂、混悬剂或适于使用的任何其它形式。在一个实施方案中，药学上可接受的载体是胶囊(参见例如美国专利号5,698,155)。合适药物载体的其它实例描述于Remington’sPharmaceuticalSciences,A.R.Gennaro(编辑)MackPublishingCo.中。
在一些实施方案中，根据常规程序将本文所述的化合物配制为适于向人类静脉内施用的药物组合物。通常，用于静脉内施用的本文所述的化合物是无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要时，组合物还可包含增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包含局部麻醉剂如利多卡因(lidocaine)以减轻注射部位的疼痛。通常，该成分以单位剂型被单独地或混合在一起供应，例如，作为气密容器如指示活性剂数量的安瓿或药囊(sachette)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。当本文所述的化合物将通过输注施用时，其可例如利用装有无菌药物级的水或盐水的输注瓶来分配。当本文所述的化合物通过注射施用时，可提供注射用无菌水或盐水的安瓿，使得该成分可在施用之前被混合。
本文所述的组合物还可被制备用于口服施用。用于口服递送的组合物可呈例如以下形式：片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、颗粒剂、粉末、乳剂、胶囊、糖浆或酏剂。口服施用的组合物可含有一种或多种可选试剂，例如，甜味剂，如果糖、阿司帕坦(aspartame)或糖精；调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学上可口的制剂。此外，当呈片剂或丸剂形式时，组合物可被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，由此在延长时段内提供持续作用。包围渗透活性驱动化合物的选择性可渗透膜也适于口服施用的本文所述的化合物。在这些后面的平台中，来自胶囊周围的环境的流体被驱动化合物吸入，该驱动化合物溶胀而使试剂或试剂组合物转移通过孔。这些递送平台可提供基本上零级的递送特征，这与立即释放制剂的峰值特征(spikedprofile)相反。还可使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准载体，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。此类载体合适地为药物级。
将在治疗本文所公开的特定病症或病状方面有效的本文所述的化合物的量将取决于病症或病状的性质，并且可通过标准临床技术来确定。另外，体外或体内测定可任选地用于帮助鉴别最佳的剂量范围。待用于组合物中的精确剂量还将取决于施用途径以及疾病或病症的严重性，并且应当根据从业医师的判断和每名患者的情况来决定。然而，用于口服施用的合适剂量范围通常是每千克体重约0.001毫克至200毫克的本文所述的化合物。在一些实施方案中，口服剂量是每千克体重0.01毫克至70毫克、或每千克体重0.1毫克至50毫克、或每千克体重0.5毫克至20毫克、或每千克体重1毫克至10毫克。在一些实施方案中，口服剂量为每千克体重5毫克的本文所述的化合物。本文所述的剂量量是指施用的总量；即，如果施用本文所述的超过一种化合物，则剂量对应于施用的本文所述的化合物的总量。口服组合物可含有10重量％至95重量％的活性成分。
用于静脉内(i.v.)施用的合适剂量范围是每千克体重0.01毫克至100毫克、每千克体重0.1毫克至35毫克和每千克体重1毫克至10毫克。用于鼻内施用的合适剂量范围通常是约0.01pg/kg体重至1mg/kg体重。栓剂通常含有每千克体重0.01毫克至50毫克的本文所述的化合物并且包含0.5重量％至10重量％的范围内的活性成分。用于皮内、肌内、腹膜内、皮下、硬膜外、舌下、大脑内、***内、经皮施用或通过吸入施用的推荐剂量在每千克体重0.001毫克至200毫克的范围内。本文所述的化合物用于局部施用的合适剂量在0.001毫克至1毫克的范围内，这取决于该化合物被施用的区域。可从源自体外或动物模型测试***的剂量反应曲线外推有效剂量。此类动物模型和***为本领域所熟知。
本公开还提供了药物包装或试剂盒，其包含填充有本文所述的一种或多种化合物的一个或多个容器。此类容器任选地附有通知，该通知呈监管药物或生物产品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式，且该通知反映了该机构对制造、使用或销售供人施用的批准。在一些实施方案中，试剂盒装有本文所述的超过一种化合物。在一些实施方案中，试剂盒装有本文所述的化合物和另一治疗剂，如本文所述的那些中的任一种。
本文所述的化合物可在人中使用前在体外和体内测定期望的治疗或预防活性。例如，体外测定可用于确定施用本文所述的特定化合物或本文所述的化合物的组合是否适于治疗运动障碍。还可使用动物模型***证实本文所述的化合物是有效且安全的。
其它方法将为本领域技术人员已知并且在本公开的范围内。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可与至少一种其它治疗剂(即，一种或多种其它治疗剂)在组合疗法中使用和/或配制。本文所述的化合物和额外治疗剂可叠加性地或协同地起作用。在一些实施方案中，包含本文所述的化合物的组合物与另一治疗剂的施用同时施用，另一治疗剂可以是与本文所述的化合物相同的组合物或不同组合物的一部分。在另一实施方案中，包含本文所述的化合物的组合物在施用另一治疗剂之前或之后施用。在一些实施方案中，组合疗法涉及在施用包含本文所述化合物的组合物与包含另一治疗剂的组合物之间交替进行，例如，以将与特定药物有关的毒性最小化。每种药物或治疗剂的施用持续时间可以是例如1个月、3个月、6个月或1年。在某些实施方案中，当本文所述的组合物与潜在地产生包括但不限于毒性在内的不利副作用的另一治疗剂同时施用时，治疗剂可有利地以降至低于引发不利副作用的阈值的剂量施用。
在一些实施方案中，额外治疗剂是：1)抗帕金森剂；2)用于治疗运动障碍的药剂；和/或3)诱发其它类型的运动障碍的药剂。这些药剂中的一种或多种可与本文所述的化合物在相同的组合物、制剂或剂型中组合，或组合成向哺乳动物单次施用(例如同时施用)。这些药剂可以已指示用于哺乳动物的量或以小于可接受剂量的剂量使用。
在一些实施方案中，抗帕金森剂是：1)用于多巴胺替代的药剂，包括但不限于L-多巴和L-多巴/卡比多巴(carbidopa)2)多巴胺摄取阻滞剂，包括但不限于***(modafinil)苯并硫苯基环己基哌啶(benocyclidine)和安福萘酸(amfonelicacid)；3)多巴胺激动剂，包括但不限于阿朴***(apomorphine)(Apokyn、Ixense、Spontane和Uprima)、溴隐亭(bromocriptine)(Parlodel和Cycloset)、卡麦角林(cabergoline)(Dostinex和Cahaser)、利舒脲(lisuride)(Dopergin、Proclacam和Revanil)、培高利特(pergolide)(Permax)、罗匹尼罗(ropinirole)(Requip、Ropark和Adartrel)、普拉克索(pramipexole)(Mirapex、Mirapexin和Sifrol)和罗替高汀(rotigotine)(Neupro)；4)抗胆碱能剂，包括但不限于苯海索(trihyexyphenidyl)(Artane、Apo-Trihex、Parkin和Pacitane)和苯扎托品(benzatropine)(Cogentin)；5)MAO抑制剂，包括但不限于司来吉兰(selegiline)(Anipryl、L-depreny]、Eldepryl、Emsam和Zelapar)和银杏；和6)COMT抑制剂，包括但不限于托卡朋(tolcapone)(Tasmar)和恩他卡朋(entacapone)(Comtan)。
在一些实施方案中，用于治疗运动障碍的药剂是：1)谷氨酸受体拮抗剂，包括但不限于金刚烷胺(Symmetrel)、右啡烷、右啡烷芬(dextromorphan)、MK-801(地佐环平(Dizocilpine))和Co-101,244/PD-174,494；2)AMPA受体，包括但不限于瑞替加滨(retigabine)(Trobalt、Potiga)、氟吡汀(flupirtine)(Katadolon、Trancolong、Awegal、Efiret、TrancopalDolo和Metanor)、托吡酯(topirimate)(Topamax)、GYK-47,261和IEM-1460；3)mGluR5，包括但不限于MRZ-8676、AFQ056(Mavogiurant)、ADX-48,621、2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶(MPEP)和3-((2-甲基-4-噻唑基)乙炔基)吡啶(MTEP)；4)谷氨酸盐释放抑制剂，包括但不限于利鲁唑(riluzole)和萘醌腙(naftazone)；5)阿片样物质，包括但不限于U50-488、***(Avinza、Kadian、Oramorph、Roxanol和Kapanol)、哌替啶和***(methadone)(Symoron、Dolophine、Amidone、Methadose、Physeptone、Heptadon)；6)血清素能剂，包括但不限于丁螺环酮(Buspar)、氯氮平(clozapine)(Clozaril)、喹硫平(quetiapine)(Seroquel、Xeroquel和Ketipinor)、MDMA(3,4-亚甲基二氧基-N-***)(Ecstasy)、哌马色林(pimavenserin)、利坦色林(ritanserin)、西酞普兰(citalopram)(Celexa、Cipramil)和氟西汀(fluoxetine)(Prozac、Sarafem、Fontex)；7)GABA化合物，包括但不限于***(diazepam)(Diastat、Valium)和唑吡坦(zolpidem)(Ambien、AmbienCR、Intermezzo、Stilnox和Sublinox)；8)腺苷化合物，包括但不限于伊曲茶碱(istradefylline)和瑞德南特(preladenant)；9)***素，包括但不限于利莫那班(rimonabant)(Acomplia、Bethin、Monaslim、Remonabent、Riobant、Slimona、Rimoslim、Zimulti和Riomont)和***隆(nabilone)(Cesamet)；10)肾上腺素能剂，包括但不限于咪唑克生(Idazoxan)、育亨宾(Yohimbine)(Yocon)、萝芙素(Rauwolscine)(异育亨宾、α-育亨宾和异育亨宾碱(corynanthidine))、非帕美唑(Fipamezole)和***(propanolol)(Inderal、InderalLA、Avlocardyl、Deralin、Dociton、Inderalici、InnoPranXL、Sumial、Anaprilinum、BedranolSR)；11)组胺，包括但不限于法莫替丁(famotidine)(Pepcid)、伊美匹普(immepip)和伊美替特(Imetit)；12)胆碱能剂，包括但不限于烟碱、利斯的明(rivastigmine)(Exelon)和多奈哌齐(donepezil)(Aricept)；和13)另一药剂，包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex、Istubal、Valodex)、西地那非(sildenafil)(Viagra)和Uk-343,664。
在一些实施方案中，诱发其它类型的运动障碍的药剂是抗精神病剂，包括但不限于氯丙嗪(Thorazine、Largactil、Megaphen)、甲氧氯普胺(metoclopramide)(Reglan)、异丙嗪(Phenergan、Promethegan、Romergan、Fargan、Farganesse、Prothiazine、Avomine、Atosil、Receptozine、Lergigan和Sominex)、奥氮平(olanzapine)(Zyprexa)、利培酮(risperidone)(Risperdal)、氯氮平(Clozaril)、阿立哌唑(aripiprazole)(Abilify、Aripiprex)。
在一些实施方案中，额外药剂不是抗癫痫剂。抗癫痫剂选自卡马西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)、***(phenobarbital)、苯妥英(phenyloin)、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺(zonisamide)。在一些实施方案中，抗惊厥剂或抗癫痫剂选自卡马西平、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪、左乙拉西坦(levetiracetam)、奥卡西平(oxcarbazepine)、苯妥英、普瑞巴林(pregabalin)、卢非酰胺(rufinamide)、丙戊酸盐和托吡酯。在一些实施方案中，抗惊厥剂或抗癫痫剂选自加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。抗惊厥剂或抗癫痫剂的实例包括但不限于通过作用模式或化学类别非排他性地描述的以下药剂：a)AMPA拮抗剂，如AMP-397、E-2007、NS-1209、他仑帕奈(talampanel)、吡仑帕奈(perampanel)等；b)苯二氮卓(benzodiazepine)，如***、劳拉西泮(lorazepam)、氯硝西泮(clonazepam)、氯巴占(clobazam)、氯卓酸盐(clorazepate)、咪达***(midazolam)、尼美西泮(nimetazepam)、硝西泮(nitrazepam)、替马西泮(temasepam)等；c)巴比妥酸盐，如***、异戊巴比妥(amobarbital)、甲基***、扑米酮(primidone)、巴比沙隆钠(barbexaclonesodium)、美沙比妥(metharbital)、戊巴比妥(pentobarbital)等；d)丙戊酸盐(包括脂肪酸衍生物)，如丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺、双丙戊酸盐(divalproex)、戊诺酰胺(valnoctamide)等；e)GABA相关药剂，如加巴喷丁(2-[l-(氨基甲基)环己基]乙酸)、普瑞巴林((S)-3-(氨基甲基)-5-甲基已酸)、氨己烯酸等；f)AED，如氯西加酮(losigamone)、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2,6-二氟苯基)甲基-l]***-4-甲酰胺)、SPD-421(DP-VPA)、T-2000、XP-13512等；g)亚氨基芪(iminostilbene)，如卡马西平、奥卡西平等；h)乙内酰脲，如苯妥英钠、苯妥英、美芬妥英(mephenytoin)、磷苯妥英钠(fosphenyloinsodium)、乙苯妥英(ethotoin)等；h)NMDA拮抗剂，如哈科德(harkoseride)等；i)钠通道阻滞剂，如BIA-2093、C0-102862、拉莫三嗪等；j)琥珀酰亚胺，如甲琥胺(methsuximide)、乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺(mesuximide)等；k)羧酸，如噻加宾(tiagabine)等；l)AEDS，如乙酰唑胺、氯美噻唑(clomthiazole)、乙二磺酸盐(edisilate)、唑尼沙胺、非尔氨酯(felbamate)、托吡酯、如噻加宾、左乙拉西坦、布瓦西坦(briveracetam)、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD***衍生物、异戊酰胺(NFS-1776)、RWJ-333369(卡立氨酯(carisbamate))、沙芬酰胺(safinamide)、塞曲西坦(seletracetam)、索瑞托胺(soretolide)、司替戊醇(stiripentol)、丙戊塞胺(valrocemide)等；m)噁唑烷二酮，如三甲双酮(trimethadione)、甲乙双酮(paramethadione)、依沙双酮(ethadione)等；n)吡咯烷，如左乙拉西坦等；o)磺酰胺，如乙酰唑胺、甲醋唑胺、唑尼沙胺、舒噻嗪(sultiame)等；p)氨基丁酸等；q)氨基磺酸酯取代的单糖，如托吡酯(2,3:4,5-双-0-(l-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯))等；r)甲酰胺，如卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺等；s)芳族烯丙醇，如司替戊醇等；t)脲，如苯乙酰脲、苯丁酰脲等；u)苯基三嗪，如拉莫三嗪等；v)氨基甲酸酯，如依米氨酯(emylcamate)、非尔氨酯、甲丙氨酯等；w)吡咯烷，如布瓦西坦、左乙拉西坦、奈非西坦(nefiracetam)、塞曲西坦等；和x)丁香酚，如(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)、苯基丁香酚、苄基丁香酚和苯乙基丁香酚。
本公开还提供治疗哺乳动物的运动障碍或另一病症的方法，其包括向有此需要的哺乳动物施用有效量的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C或N；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；或其药学上可接受的盐，其中另一病症是不宁腿综合征(如药物诱发性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
本公开还提供治疗和/或预防运动障碍的方法。
在一些实施方案中，向患有运动障碍和/或与运动障碍有关的病症的哺乳动物(如人)施用包含本文所述的化合物和药学上可接受的载体的本文所述的组合物。
本公开提供通过向患者施用治疗有效量的包含本文所述的化合物的组合物进行治疗和预防的方法。患者是哺乳动物，包括但不限于牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠等，并且更合适地是人。
包含本文所述的一种或多种化合物的本组合物可口服施用。本文所述的化合物还可通过任何其它方便途径施用，例如，通过输注或推注注射，通过经由上皮或粘膜与皮肤的衬里(例如，口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)吸收来施用，并且可与另一生物活性剂一起施用。施用可以是全身性的或局部的。各种递送***是已知的，例如，封装在脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中，并且可用于施用本文所述的化合物。在一些实施方案中，向患者施用本文所述的超过一种化合物。施用方法包括但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、鼻内、大脑内、***内、经皮、经直肠、通过吸入或局部，特别是对耳、鼻、眼或皮肤局部施用。施用模式由从业医师判断，并且将部分地取决于医学病状的部位。在多数情况下，施用将导致本文所述的化合物释放至血流中。在一些实施方案中，给药频率是每日一次(qd)。
在一些实施方案中，可能期望将本文所述的一种或多种化合物局部施用至需要治疗的区域。这可以通过例如(且不以限制方式)以下方式来实现：通过手术期间的局部输注，例如手术后与创伤敷料结合的局部施加，通过注射、借助于导管、借助于栓剂或借助于植入物，所述植入物为多孔、无孔或凝胶状材料，包括膜，如硅橡胶(sialastic)膜，或纤维。
还可采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器和含有雾化剂的制剂，或经由在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中进行灌注。在某些实施方案中，本文所述的化合物可用传统的粘合剂和媒介物如甘油三酯调配成栓剂。
在另一实施方案中，本文所述的化合物可在囊泡、特别是脂质体中递送(参见Langer,Science,1990,249,1527-1533；Treat等人，在LiposomesintheTherapyofInfectiousDiseaseandCancer中,Lopez-Berestein和Fidler(编辑)，Liss,NewYork，第353-365页(1989)；Lopez-Berestein，见同上，第317-327页，通常见同上)。
在一些实施方案中，本文所述的化合物可在控释***中递送。在一些实施方案中，可使用泵(参见Langer，见上文；Sefton,1987,CRCCrit.RefBiomed.Eng.14:201；Buchwald等人，1980,Surgery88:507Saudek等人，1989,NEngl.J.Med.321:574)。在一些实施方案中，可使用聚合材料(参见MedicalApplicationsofControlledRelease，Langer和Wise(编辑)，CRCPres.,BocaRaton,Fla.(1974)；ControlledDrugBioavailability,DrugProductDesignandPerformance，Smolen和Ball(编辑)，Wiley,NewYork(1984)；Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61；还参见Levy等人，1985,Science228:190；During等人，1989,Ann.Neurol.25:351；Howard等人，1989,J.Neurosurg.71:105)。在一些实施方案中，控释***可被置于本文所述的化合物的靶标附近，因此仅需要一部分全身性剂量(参见例如Goodson,在MedicalApplicationsofControlledRelease中，见上文，第2卷，第115-138页(1984))。可使用论述于Langer,1990,Science249:1527-1533)的综述中的其它控释***。
在一些实施方案中，化合物、组合物、制剂和/或剂型可用于治疗和/或预防运动障碍。在一些实施方案中，运动障碍是左旋多巴诱发性运动障碍(LID)。LID可存在于已经服用左旋多巴较长时段的患有帕金森氏病的患者中。运动障碍的三种形式已基于其在口服剂量的L-多巴后的进程和表现被分类：i)非周期性(off-period)张力障碍(当L-多巴的血浆水平较低时，与L-多巴的完全效应开始前发生的运动不能相关)；ii)双相性运动障碍(发生于血浆左旋多巴水平上升或下降时；该形式通常为张力障碍的或颤搐的；对L-多巴降低无响应)；和iii)峰值剂量运动障碍(LID的最常见形式；其与稳定的L-多巴血浆水平相关)。在一些实施方案中，运动障碍是慢性运动障碍或迟发性运动障碍。迟发性运动障碍发生在用抗精神病剂药物如氟呱啶醇或阿莫沙平(amoxapine)治疗后。迟发性运动障碍经常涉及不随意的咂唇、反复性的撅唇和舌头伸出。在一些实施方案中，运动障碍是可能与单纯疱疹病毒1型的持久复制相关的口面运动障碍(例如，兔综合征)。
在一些实施方案中，化合物、组合物、制剂和/或剂型可用于治疗和/或预防其它病症。在一些实施方案中，病症是不宁腿综合征(例如，药物诱导性或特发性)。在一些实施方案中，病症是药物诱发性张力障碍。在一些实施方案中，病症是舞蹈病(例如，亨廷顿氏病；毒素诱发性舞蹈病；西登哈姆氏舞蹈病；妊娠舞蹈病；威尔逊氏病；药物诱发性舞蹈病；以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)。在一些实施方案中，病症是抽搐(例如，运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)。在一些实施方案中，病症是张力障碍(例如，急性张力障碍；全身性张力障碍；病灶性张力障碍；节段性张力障碍；性张力障碍；中间型张力障碍；心因性张力障碍和急性张力障碍反应)。在一些实施方案中，病症是Sodemytopic帕金森氏病。在一些实施方案中，病症是刻板性运动障碍(例如，与孤独症相关的运动障碍；遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)。在一些实施方案中，病症是强迫性障碍。在一些实施方案中，病症是发作性睡病(例如，猝倒)。在一些实施方案中，病症是传播性海绵状脑病(例如，克-雅二氏病和库鲁病)。在一些实施方案中，病症是神经棘红细胞增多症。在一些实施方案中，病症是癫痫发作和惊厥。在一些实施方案中，病症是手足徐动症(例如，与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)。在一些实施方案中，病症是大脑性麻痹。
在一些实施方案中，本文所述的化合物和/或组合物不用于治疗：癫痫；帕金森氏病；肺部病状，如肺水肿；局部缺血-再灌注损伤；心脏病状，如急性代偿失调性心力衰竭和心肾综合征；高泌乳素血症(BrE)、高催乳素血症(ArnE)和小催乳激素瘤；疼痛，包括慢性疼痛或神经性疼痛；紧张性精神症、运动障碍、不宁腿综合征和相关运动障碍；应激、慢性创伤后应激障碍、焦虑性障碍、强迫性障碍、产后抑郁症；精神***症、躁狂障碍、双相型障碍和情感障碍；执行功能障碍,如ADHD、图雷特综合症和孤独症；***、安非他明(amphetamine)、酒精依赖性和成瘾行为，如病理性赌博；神经内分泌调节障碍；炎性病状、自身免疫疾病和风湿病；肿瘤性病症，如垂体腺癌、巨催乳激素瘤；视觉感觉病症、色觉缺陷；以及***机能障碍和相关的性机能障碍。
在一些实施方案中，本文所公开的化合物不与L-多巴组合用于治疗帕金森氏病；或不与选择性血清素重摄取抑制剂(SSRI)组合用于治疗抑郁症和/或***滥用和成瘾；或不与多巴胺D2拮抗剂组合用于治疗精神***症；或不与胆碱能调节剂组合用于治疗阿尔茨海默氏病或其中患者患有认知缺陷的其它疾病或病状；或不与抗癫痫剂组合用于治疗迟发性运动障碍。
存在不与运动障碍有关的L-多巴治疗的显著副作用，包括但不限于低血压；心率失常；恶心；胃肠出血；受扰呼吸；毛发脱落；定向障碍和/或精神错乱；极端情绪状态，特别是焦虑症，而且还有***亢进；生动梦境(vividdream)和/或失眠症；听幻觉和/或视幻觉；对学习的影响；嗜睡症和发作性睡病；和刺激性精神病。在一些实施方案中，用本文所述的化合物或组合物治疗降低或消除了这些副作用中的一种或多种。
另外，帕金森氏病的治疗中的严重副作用是慢性左旋多巴施用的影响，包括但不限于：剂量终末功能恶化；波动有/无；运动期间的僵硬；剂量失效(抗药性)；峰值剂量运动障碍(左旋多巴诱发性运动障碍)；可能的血清素损耗；和可能的多巴胺失调。在一些实施方案中，用本文所述的化合物或组合物治疗降低或消除了这些副作用中的一种或多种。
本公开提供用于治疗帕金森氏病的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如本文所述的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物。在一些实施方案中，所施用的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物存在于本文所公开的任何组合物内。在一些实施方案中，施用了任何一种或多种式I化合物的人还施用了L-多巴。在一些实施方案中，L-多巴和式I化合物存在于同一组合物或剂型内。
本公开提供用于治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的人施用有效量的如本文所述的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物。在一些实施方案中，所施用的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物存在于本文所公开的任何组合物中。不期望受限于任何特定理论，式I化合物可通过恢复正常睡眠结构和/或正常昼夜节律起作用。与改变的睡眠节律和/或结构有关的睡眠障碍的实例包括但不限于失眠症、不宁腿综合征、发作性睡病和REM睡眠行为障碍；与神经变性疾病有关的病症，如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和多发性硬化；与药物戒断、尤其是酒精或镇静催眠剂戒断有关的被破坏的REM睡眠障碍；以及与睡眠呼吸暂停、轮班工作和时差有关的被破坏的昼夜节律。
为了可更有效地理解本文所公开的主题，下面提供实施例。应当理解，这些实施例仅仅是为了说明目的，而不应被解释为以任何方式限制所要求保护的主题。在这些实施例中，除非另有说明，否则根据Maniatis等人，MolecularCloning-ALaboratoryManual，第2版，ColdSpringHarborPress(1989)中所述的方法，使用市售试剂来实施分子克隆反应和其它标准重组DNA技术。
2013年3月15日提交的美国临时序列号61/786,714通过引用整体并入本文。
实施例
实施例1：帕金森氏病的大鼠模型
神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)广泛地用于在帕金森氏病(PD)的动物模型中诱发多巴胺能神经元耗损。向前脑内侧束中单侧施用6-OHDA可在80-90％的被注射动物中产生90-95％的同侧多巴胺神经元耗损，导致PD-样运动机能障碍。用L-多巴处理受损动物可对该模型中的运动性能具有不同作用。当前研究在6-OHDA损害的L-多巴处理的大鼠PD模型中评估了双苯斯酮胺。
使用7至8周龄的Sprague-Dawley雌性大鼠(CharlesRiverLaboratories)。将动物随机地分配给处理组。饮食由可随意获得的标准啮齿动物食物和水组成。
将6-OHDA在无菌0.9％NaCl中的0.03％抗坏血酸中配制成5mg/ml溶液。将3μL6-OHDA从前囟于以下立体定位坐标处注入前脑内侧束中：前后位(A/P)-4.0mm；中侧(M/L)-1.3mm；腹背侧(V/D)-8.0mm，相对于颅骨顶部。
在损害后，使大鼠恢复两周，然后测试其安非他明诱发性旋转活动。用25mg/kg于盐水中的安非他明处理动物并且在旷场室中记录90分钟。仅每分钟旋转大于4次的大鼠用于功效研究。在额外一周后，在不同时间用L-多巴(IsotecIY0630)处理大鼠并且测量异常不随意运动(AIM)的出现。
AIM测试实施如下：1)称量大鼠并且用L-多巴/苄丝肼(10ml/kg,ip)注射；可以是经多日的每日单次注射；还可以包括测试化合物或参考化合物的施用；2)将大鼠置于空笼中，开始录像；3)在4个区域中评价AIM：a)症状发作-潜伏期(秒)至如下文所定义的第一次目视AIM；b)30分钟AIM评分；c)60分钟AIM评分；和d)30-60分钟的左旋转次数；4)按0至4的标度对AIM进行评分并记录：i)不存在；ii)有理毛行为的轻微左前肢张力障碍；iii)有理毛行为的过度左前肢张力障碍；iv)有左转圈的左前肢张力障碍；和v)有或无理毛行为的连续左转圈；5)记录任何异常的临床体征；和6)在60分钟后，停止记录，将大鼠放回至养笼中。
如图1A中所示，向先前已基于对安非他明处理的旋转反应加以选择的6-OHDA单侧损害的Sprague-Dawley大鼠(N＝10-11只/组)每日一次施用L-多巴(6mg/kg)，持续5日。注射后60分钟，对异常不随意运动(AIM)进行评分。相比于媒介物处理的大鼠，用L-多巴处理产生显著更高的AIM评分。如图1B中所示，相比于媒介物处理的大鼠，每日一次双苯斯酮胺(10mg/kg和30mg/kg)的处理不引起显著的AIM。如图1A和1B中所示，相比于媒介物组，L-多巴引起显著的AIM，而单独的双苯斯酮胺不引起显著的AIM。这些数据证实经验证的临床前帕金森氏病模型的建立。
实施例2：L-多巴诱发性运动障碍的减少
用L-多巴(第1日，50mg/kg)处理如上文所述接受单侧6-OHDA损害的大鼠，然后用L-多巴和测试药物(第2日，双苯斯酮胺或特索芬辛)处理。用L-多巴处理两日引起异常不随意运动(AIM)的增加，用双苯斯酮胺而非特索芬辛处理改善了该增加。结果示于图2中。如图2中所示，双苯斯酮胺而非特索芬辛改善6-OHDA处理的大鼠的L-多巴诱发性运动障碍。
用L-多巴处理引起AIM的增加，通过在L-多巴施用后30min施用的双苯斯酮胺将该增加降低了大约40％。在施用L-多巴后30分钟和60分钟见到该效应。在相同条件下施用的特索芬辛(一种非特异性儿茶酚胺再摄取抑制剂)对该研究中的AIM没有作用。这些数据显示，双苯斯酮胺可在PD的临床前模型中减少L-多巴诱发性运动障碍，并且其在功能上不同于非特异性DAT抑制剂如特索芬辛。
实施例3：L-多巴介导的抗运动不能的增强
在6-OHDA-损害大鼠中，施用L-多巴还引发治疗上有益的抗运动不能活性，该活性可通过前肢步数调节(FAS)测试来测量。为了确定双苯斯酮胺对L-多巴对该运动功能的功效的作用，用L-多巴与10mg/kg双苯斯酮胺的组合处理6-OHDA-损害大鼠并且通过FAS测试进行评估(参见图3)。相比于媒介物对照，用L-多巴处理两日导致运动功能增加。施用10mg/kg双苯斯酮胺与L-多巴相比于媒介物对照导致显著更高的步数调节评分，并且相比于单独的L-多巴增加评分。
前肢步数调节测试实施如下：
处置和训练：
连续三日，进行研究的实验人员对大鼠进行处置，因此它们熟悉实验人员的抓握：大鼠被保持为用一只手固定后肢并且轻微地升高后部高于表面；另一只手固定不被监测的前肢；使待监测的前肢接触桌子；使动物缓慢地侧向移动(大约5sec，90cm)，首先在正手方向上进行，然后在反手方向上进行；并且对于另一前肢重复这些步骤。正手被定义为朝向身体的补偿移动，并且反手被定义为远离身体的补偿移动。
测试
每一跨步测试由每只前爪的6次试验组成，在正手和反手两个方向之间交替进行如下：使大鼠保持在如上文所述的同一位置，一只爪接触桌子；使大鼠缓慢地侧向移动(大约5sec，90cm)，首先在正手方向上进行，然后在反手方向上进行；对两爪在正手和反手移动方向上的步数调节数进行计数并记录；并且测试顺序是左爪正手和反手调节跨步，之后是右爪反手和正手方向。使大鼠返回至其养笼并且用笼中的第二只大鼠重复该顺序。对每只大鼠再进行5次试验，在试验之间将大鼠放回于它们的养笼中。
给药：
在6-OHDA损害后3-4周和旋转测试后至少1周如下进行本部分实验：在开始给药前，训练大鼠并且如上进行基线测试；制备具有苄丝肼的L-多巴(浓度用于腹膜内注射，10ml/kg)；a)L-多巴以1.2mg/ml溶解于盐水中；和b)苄丝肼以0.4mg/ml溶解于盐水中；制备双苯斯酮胺10mg/kg(浓度用于腹膜内注射，10ml/kg)：a)双苯斯酮胺以1mg/ml溶解于0.5％甲基纤维素、0.2％吐温80(在dH2O中)中。
第1日
称量大鼠并且用L-多巴/苄丝肼(12mg/kg/4mg/kg)注射。在L-多巴/苄丝肼给药后大约60分钟进行FAS。使大鼠返回至养笼中。
第2日
称量大鼠并且在L-多巴/苄丝肼给药前30分钟用双苯斯酮胺10mg/kg或媒介物(在dH2O中的0.5％甲基纤维素、0.2％吐温80)注射。如第1日中所述继续剩余研究。
数据表示为通过合计受损前肢的步数(正向和反手)并且将所得值除以完整前肢的步数总和并且将其乘以100而获得的百分比，得到前爪残疾的量度。对受损前肢的百分比获得类似计算，得到功能增益的量度。
如图3中所示，检查对在6-OHDA处理的大鼠中L-多巴诱发性运动作用的评价。如上文所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(6只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外一周后，用12mg/kg的L-多巴处理大鼠(第1日)，然后用10mg/kg的L-多巴和双苯斯酮胺处理大鼠(第2日)。对前爪调节步数进行评分并且将其图示为完整(未受影响的)前肢的百分比。相比于媒介物(未处理的)，用L-多巴处理产生步数的微小增加。相比于媒介物，10mg/kg双苯斯酮胺产生调节步数的显著增加(实际上回到100％)。(相比于veh+veh，**p<0.01，p＝0.058，进行单向ANOVA与事后(post-hoc)t-检测)。这些结果建立了L-多巴诱发性步数测试的大鼠模型并且显示双苯斯酮胺可增强L-多巴的运动性能作用。此外，双苯斯酮胺可允许使用更低治疗剂量的L-多巴，由此降低了潜在的L-多巴诱发性副作用。
实施例4：小鼠旷场活动
进行旷场活动测定，其中在自动化旷场装置中评估运动参数和感觉运动参数。在C57B1/6小鼠中以2小时间隔进行1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)注射(3×20mg/kg)(MPTP的最终剂量＝60mg/kg)。在MPTP前30分钟用化合物处理小鼠，且每日一次，持续4日。第5日在施用测试化合物后30分钟，监测运动活动。在自动化旷场(MedAssociates)中测量运动活动30分钟。测量以下参数：1)行进的水平距离、2)后腿直立事件(rearingevent)次数和3)刻板行为。垂直活动(后腿直立事件)的结果示于图4中。
双苯斯酮胺和特索芬辛两者均防止用MPTP处理的C57B1/6小鼠的垂直活动的减少。这些数据表明双苯斯酮胺可防止毒性MPTP的摄取，这与DAT抑制机制一致，并且可在PD的临床前模型中预防症状性运动障碍。
实施例5：小鼠脑电图
在被长期植入电极的C57B1/6小鼠中获得脑电图数据以监测大脑和肌肉活动。在开灯后4小时，当小鼠大部分睡着时，在腹膜内注射双苯斯酮胺后评估唤醒所用时间的百分比。结果示于图5中。
如图5中所示，相比于媒介物对照，双苯斯酮胺剂量依赖性地增加唤醒时间。这些数据表明双苯斯酮胺可减轻睡眠中断和与PD有关的病症。
实施例6：L-多巴诱发性运动障碍的减少：长期给药
在用有和无双苯斯酮胺的L-多巴处理2周的单侧损害的6-OHDA大鼠中检查双苯斯酮胺对异常不随意运动(AIM)的作用。
药物处理
施用12mg/kg(ip)的剂量水平的L-多巴连同苄丝肼(ip；4mg/kg)。在施用L-多巴/苄丝肼前30分钟施用双苯斯酮胺(10或30mg/kg,ip)、金刚烷胺(40mg/kg,ip)或媒介物。作为“起动”步骤，在安非他明旋转洗脱期后，将L-多巴每日一次单独地施用1周。随后，将双苯斯酮胺连同L-多巴一起每日一次给予额外12日。
异常不随意运动(AIM)
通过基于Cenci等人，Nat.Rev.Neurosci.,2002,3,574-9中所述的方法评定单个动物的异常的肢体、口部和面部运动的等级来评估单独或与双苯斯酮胺组合的长期L-多巴的作用。在处理后，将大鼠置于限制室中并且如下每20-30分钟监测其轴向、肢体和口舌AIM，持续2小时：
1.第一分钟，在三个区域中评价AIM：
a.轴向：以扭曲方式指向损害对侧的身体侧的颈和躯干的张力障碍性姿势；
b.前肢：位于损害对侧的身体侧上的前肢的快速的无目的运动；和
c.口舌：当大鼠不在咀嚼或未辨别出食物或其它物体时，时常发生颚的重复性开放和闭合以及舌的伸出。
2.按0至4的标度对AIM进行评分并记录：
0＝不存在；
1＝存在于小于50％的观察期；
2＝存在于50％或更多的观察期；
3＝存在于整个观察期但被大声刺激(在笼上叩击)中断；和
4＝存在于整个观察期且不被大声刺激中断。
3.第二分钟，计算对侧旋转，其被定义为远离脑的受损侧的完全360°转动。
4.同侧旋转被计数为负数且因此从总的对侧旋转中扣除。
5.对于每个AIM子范畴，合计整个测试期的评分。
在6-OHDA处理的大鼠中评价L-多巴诱发性运动障碍
如先前所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(10只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外一周后，测量基线AIM并且用12mg/kg的L-多巴以及10mg/kg和30mg/kg(ip)的双苯斯酮胺处理大鼠12日。在第1日、第8日、第10日和第12日，每20分钟对AIM进行评分，持续2小时，并且将其图示为轴向、肢体和口舌(ALO)异常运动的总和(图6)。相比于基线，用该剂量的L-多巴处理产生AIMS的增加。相比于媒介物，用双苯斯酮胺处理产生AIM的降低。
实施例7：L-多巴诱发性运动障碍的减少：口服给药
在Sprague-Dawley大鼠(3只/组)中评价双苯斯酮胺血浆药物水平
经由口服管饲(po)以10mg/kg向大鼠施用双苯斯酮胺并且在给药后的不同时间分离血浆。在两种不同的媒介物(0.5％甲基纤维素/0.2％吐温-80和乙醇:丙二醇:水(1:3:1))中配制双苯斯酮胺。在药物代谢动力学(PK)研究中进行这两种药物媒介物的比较以确定产生更好溶解性的基于乙醇的制剂是否与用于先前研究中的标准甲基纤维素制剂具有类似的性质。通过标准LC/MS技术分析血浆样品的药物水平并且将其报告为ng/ml。两种药物制剂产生了类似的PK曲线，其中基于乙醇的制剂在若干时间点产生略高的血浆水平(图7)。
在6-OHDA处理的大鼠中评价经由口服给予双苯斯酮胺在L-多巴诱发性运动障碍中的功效
如本文所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(10只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外一周后，测量基线AIM并且用12mg/kgL-多巴以及10mg/kg和30mg/kg(po)的双苯斯酮胺处理大鼠12日。在0.5％甲基纤维素/0.2％吐温-80中配制药物。第5日和第12日，每20分钟对AIM进行评分，持续2小时，并且将其图示为轴向、肢体和口舌(ALO)异常运动的总和(图8)。相比于基线，用该剂量的L-多巴处理产生AIMS的增加。相比于媒介物，经由口服给药用双苯斯酮胺处理产生AIM的降低。
实施例8：L-多巴介导的抗运动不能的增强：长期给药
研究在利用有双苯斯酮胺和没有双苯斯酮胺的L-多巴处理2周的单侧损害的6-OHDA大鼠的前肢调节步数(FAS)测试中，双苯斯酮胺对运动功能的作用。
药物处理
施用6mg/kg(ip)剂量水平的L-多巴连同苄丝肼(ip；2mg/kg)。在施用L-多巴/苄丝肼前30分钟施用双苯斯酮胺(10或30mg/kg,ip)或媒介物。作为“起动”步骤，在安非他明旋转洗脱期后，将L-多巴每日一次单独地施用1周。随后，将双苯斯酮胺连同L-多巴一起每日一次给予额外12日。对于这些6mg/kg的L-多巴研究来说，将来自两个先前L-多巴/双苯斯酮胺研究的大鼠组合并且允许3周的洗脱期。
在6-OHDA处理的大鼠中评价L-多巴诱发性运动作用
如本文所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(10只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外一周后，测量基线FAS并且用6mg/kg的L-多巴以及3mg/kg和10mg/kg(ip)的双苯斯酮胺处理大鼠12日。第5日和第12日，每小时一次对FAS进行评分，持续3小时，并且将其相比于基线图示为受影响爪％(图9)。相比于基线，用该剂量的L-多巴处理产生调节步数的微小增加。相比于媒介物，用3mg/kg双苯斯酮胺处理产生调节步数的增加。
实施例9：L-多巴介导的抗运动不能的增强：口服给药
通过在用L-多巴处理的单侧损害的6-OHDA大鼠的前肢步数调节(FAS)测试中检查双苯斯酮胺对运动功能的作用来确定双苯斯酮胺产生口服活性的能力。
药物处理
施用6mg/kg(ip)剂量水平的L-多巴连同苄丝肼(ip；2mg/kg)。在施用L-多巴/苄丝肼前30分钟施用双苯斯酮胺(10mg/kg,po)或媒介物。作为“起动”步骤，在安非他明旋转洗脱期后，将L-多巴每日一次单独地施用1周。随后，将双苯斯酮胺连同L-多巴一起每日一次给予额外12日。
在6-OHDA处理的大鼠中评价L-多巴诱发性运动作用
如本文所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(3只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外一周后，测量基线FAS并且用6mg/kg的L-多巴以及10mg/kg(po)的双苯斯酮胺处理大鼠12日。第12日，在给药后60分钟对FAS进行评分，并且将其相比于基线图示为受影响爪％(图10)。相比于媒介物(单独的L-多巴)，用10mg/kg双苯斯酮胺口服处理产生了调节步数的微小增加，并且重要地是没有降低。
实施例10：在6-OHDA-损害的大鼠中单独地用双苯斯酮胺处理不引起运动或功能缺陷
研究在未用L-多巴处理的单侧损害的6-OHDA大鼠中双苯斯酮胺对异常不随意运动(AIM)的作用。
药物处理
每日一次向6-OHDA-损害大鼠施用3mg/kg(ip)双苯斯酮胺，持续12日。
在6-OHDA损害大鼠中评估用双苯斯酮胺处理后的运动障碍
如本文所述用6-OHDA单侧注射Sprague-Dawley大鼠(3只/组)。两周后，测试大鼠的安非他明诱发性旋转活动以确认多巴胺能损害。在额外6周后，测量基线AIM并且用3mg/kg(ip)双苯斯酮胺将大鼠处理12日。在本实验中未施用L-多巴。第5日和第12日，在给药后30分钟、90分钟和150分钟对AIM进行评分并且将其图示为轴向、肢体和口舌(ALO)异常运动的总和(图11)。用单独的双苯斯酮胺处理产生标称AIM，评分大约为用L-多巴处理的1/20。
本公开的范围并不限于实施例中所公开的意在作为本公开的一些方面的说明的具体实施方案，并且在功能上等效的任何实施方案均在本公开的范围内。实际上，对本公开的除了本文所示和所述的那些的多种修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见并且意在落在所附权利要求内。
已引用许多参考文献，其全部公开内容通过引用并入本文。

Claims (99)

1.一种式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；前提是所述化合物不是：i)双苯斯酮胺；ii)羟基双苯斯酮胺；iii)二羟基双苯斯酮胺；iv)N-苯基氨基甲酰基-3-(苄基)-斯德酮亚胺；v)N-(3',4'-二氯苯基)氨基甲酰基-3-苯乙基-斯德酮亚胺；vi)N-(对-氯苯基)氨基甲酰基-3-苯乙基斯德酮亚胺；vii)N-(间-三氟甲基)氨基甲酰基-3-苯乙基斯德酮亚胺；viii)3-(苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；ix)3-(对-甲基-苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；x)3-(苯基丙基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；xi)3-(对-羧基苄基)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；xii)3-(对-氟苄基-1)斯德酮亚胺-N-苯基氨基甲酰基；xiii)3-苯乙基斯德酮亚胺-N-(3'-4'-二氯-苯基)氨基甲酰基；或xiv)3-(对-硝基苯乙基)-斯德酮亚胺-N-(3',4'-二硝基-苯基)氨基甲酰基；或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为F、Cl或Br，其中r为1、2、3、4或5。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R1为F，其中r为1、2、3、4或5。
9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4。
10.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-N(C1-C3烷基)2、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。
11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-N(C1-C3烷基)2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。
12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-OH、-N(C1-C3烷基)2或卤基，其中n为1、2或3。
13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2。
14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1。
15.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2和R3均为H并且n为1。
16.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4。
17.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。
18.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4。
19.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN或卤基，其中n为1、2或3。
20.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2。
21.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1。
22.如权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4和R5均为H并且n为1。
23.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为H、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2或-CF3。
24.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为H、C1-C3烷氧基、-CN、-OH或卤基。
25.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为H、-CN、-OH、F、Cl或Br。
26.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为H、-OH、F、Cl或Br。
27.如权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为H。
28.如权利要求1至27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。
29.如权利要求1至28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为O。
30.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为选自以下的芳基：蒽基、茚满基、茚基、萘基、菲基、苯基和四氢萘基；或选自以下的杂芳基：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、***基和呫吨基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
31.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为选自以下的芳基：蒽基、萘基和苯基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、噻吩基、三嗪基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
32.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
33.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
34.如权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5。
35.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H、-CN、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基。
36.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2、-CF3、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基。
37.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2、-CF3、C1-C3烷氧基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基。
38.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O--S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基。
39.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H、F、Cl或Br。
40.如权利要求1至34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每个R6独立地为H或F。
41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中U为C。
42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为H。
43.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H。
44.如权利要求1至42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为H。
45.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个Rl独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2或-C(＝O)H，其中n为1、2、3或4；Y为H、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2或-CF3；X为O；Z为O；Q为选自以下的芳基：蒽基、茚满基、茚基、萘基、菲基、苯基和四氢萘基；或选自以下的杂芳基：吖啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、萘嵌间二氮杂苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、4H-喹嗪基、四唑基、1,2,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、***基和呫吨基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、-CN、卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
46.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3或-C(＝O)H，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-N(C1-C3烷基)2、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NO2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；Y为H、C1-C3烷氧基、-CN、-OH或卤基；X为O；Z为O；Q为选自蒽基、萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、咔唑基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、噻吩基、三嗪基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、卤代烷基、-NH2、-CF3、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)C1-C6烷基或-C(＝O)C1-C6烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
47.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-N(C1-C3烷基)2、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中n为1、2、3或4；Y为H、-CN、-OH、F、Cl或Br；X为O；Z为O；Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、-CN、-OH、卤基、-NH2、-CF3、C1-C3烷氧基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
48.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地为H、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C3烷基、-OH、-N(C1-C3烷基)2或卤基，其中n为1、2或3；每个R4和R5独立地为H、C1-C3烷基、-CN或卤基，其中n为1、2或3；Y为H、-OH、F、Cl或Br；X为O；Z为O；Q为选自萘基和苯基的芳基；或选自以下的杂芳基：苯并咪唑基、咪唑基、吲哚基、噁唑基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯基、噻吩基和***基；其中所述芳基或杂芳基任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-OH、卤基、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-N(C1-C3烷基)2、-C(＝O)C1-C3烷基或-C(＝O)C1-C3烷氧基；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
49.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地为H、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、-NH2或-CF3，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2；每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1或2；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H、F、Cl或Br；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
50.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1独立地为F、Cl或Br，其中r为1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1；每个R4和R5独立地为H、F、Cl或Br，其中n为1；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H或F；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
51.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：每个R1为F，其中r为1、2、3、4或5；R2和R3均为H并且n为1；R4和R5均为H并且n为1；Y为H；X为O；Z为O；Q为苯基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基或***基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；每个R6独立地为H或F；U为C；W为H；R7为H；并且R8为H。
52.一种组合物，其包含式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；前提是所述组合物不包含双苯斯酮胺、羟基双苯斯酮胺或二羟基双苯斯酮胺与抗癫痫剂或L-多巴的组合。
53.如权利要求52所述的组合物，其还包含药学上可接受的载体。
54.如权利要求52所述的组合物，其还包含另一治疗剂为抗帕金森剂、用于治疗运动障碍的药剂或诱发运动障碍的药剂。
55.如权利要求54所述的组合物，其中所述抗帕金森剂选自：用于多巴胺替代的药剂、多巴胺摄取阻滞剂、多巴胺激动剂、抗胆碱能剂、MAO抑制剂和COMT抑制剂。
56.如权利要求55所述的组合物，其中所述用于多巴胺替代的药剂是L-多巴或L-多巴/卡比多巴。
57.如权利要求55所述的组合物，其中所述多巴胺摄取阻滞剂是***、苯并硫苯基环己基哌啶或安福萘酸。
58.如权利要求55所述的组合物，其中所述多巴胺激动剂是阿朴***、溴隐亭、卡麦角林、利舒脲、培高利特、罗匹尼罗、普拉克索或罗替高汀。
59.如权利要求55所述的组合物，其中所述抗胆碱能剂是苯海索或苯扎托品。
60.如权利要求55所述的组合物，其中所述MAO抑制剂是司来吉兰或银杏。
61.如权利要求55所述的组合物，其中所述COMT抑制剂是托卡朋或恩他卡朋。
62.如权利要求54所述的组合物，其中所述用于治疗运动障碍的药剂选自：谷氨酸受体拮抗剂、AMPA受体、mGluR5、谷氨酸盐释放抑制剂、阿片样物质、血清素能剂、GABA化合物、腺苷化合物、***素、肾上腺素能剂、组胺、胆碱能剂、他莫昔芬、西地那非和Uk-343,664。
63.如权利要求62所述的组合物，其中所述谷氨酸受体拮抗剂是金刚烷胺、右啡烷、右啡烷芬、MK-801或Co-101,224/PD-174,494。
64.如权利要求62所述的组合物，其中所述AMPA受体是瑞替加滨、氟吡汀、托吡酯、GYK-47,261或IEM-1460。
65.如权利要求62所述的组合物，其中所述mGluR5是MRZ-8676、AFQ056、ADX-48,621、2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶或3-((2-甲基-4-噻唑基)乙炔基)吡啶。
66.如权利要求62所述的组合物，其中所述谷氨酸盐释放抑制剂是利鲁唑或萘醌腙。
67.如权利要求62所述的组合物，其中所述阿片样物质是U50-488、***、哌替啶或***。
68.如权利要求62所述的组合物，其中所述血清素能剂是丁螺环酮、氯氮平、喹硫平、3,4-亚甲基二氧基-N-***、哌马色林、利坦色林、西酞普兰或氟西汀。
69.如权利要求62所述的组合物，其中所述GABA化合物是***或唑吡坦。
70.如权利要求62所述的组合物，其中所述腺苷化合物是伊曲茶碱或瑞德南特。
71.如权利要求62所述的组合物，其中所述***素是利莫那班或***隆。
72.如权利要求62所述的组合物，其中所述肾上腺素能剂是咪唑克生、育亨宾、萝芙素、非帕美唑或和***。
73.如权利要求62所述的组合物，其中所述组胺是法莫替丁、伊美匹普或伊美替特。
74.如权利要求62所述的组合物，其中所述胆碱能剂是烟碱、利斯的明或多奈哌齐。
75.如权利要求54所述的组合物，其中所述诱发运动障碍的药剂选自抗精神病剂。
76.如权利要求75所述的组合物，其中所述抗精神病剂是氯丙嗪、甲氧氯普胺、异丙嗪、奥氮平、利培酮、氯氮平或阿立哌唑。
77.一种用于以片剂、凝胶帽或胶囊形式口服施用的制剂，其包含约1mg至约1000mg的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C；每个R1独立为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；前提是所述制剂不包含双苯斯酮胺、羟基双苯斯酮胺或二羟基双苯斯酮胺与抗癫痫剂或L-多巴的组合。
78.如权利要求51所述的制剂，其还包含选自以下的另一治疗剂：抗帕金森剂、用于治疗运动障碍的药剂或诱发运动障碍的药剂。
79.一种治疗哺乳动物的运动障碍或另一病症的方法，其包括向有此需要的所述哺乳动物施用有效量的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；或其药学上可接受的盐，其中所述另一病症是不宁腿综合征(如药物诱导性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
80.如权利要求79所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
81.如权利要求79或权利要求80所述的方法，其中所述施用是口服。
82.如权利要求79至81中任一项所述的方法，其中所述运动障碍是左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍或口面运动障碍。
83.如权利要求82所述的方法，其中所述左旋多巴诱发性运动障碍是非周期性张力障碍、双相性运动障碍或峰值剂量运动障碍。
84.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱导性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
85.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗以下疾病的药剂：运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱导性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
86.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱导性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病、以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
87.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗以下疾病的药剂：运动障碍(如左旋多巴诱发性运动障碍、慢性或迟发性运动障碍和口面运动障碍)、不宁腿综合征(如药物诱导性或特发性)、药物诱发性张力障碍、舞蹈病(如亨廷顿氏病、毒素诱发性舞蹈病、西登哈姆氏舞蹈病、妊娠舞蹈病、威尔逊氏病、药物诱发性舞蹈病、以及代谢性和内分泌相关性舞蹈病)、抽搐(如运动性抽搐、语音性抽搐、单纯性抽搐、复杂性抽搐和图雷特综合症)、张力障碍(如急性张力障碍、全身性张力障碍、病灶性张力障碍、节段性张力障碍、性张力障碍、中间型张力障碍、心因性张力障碍和急性张力障碍反应)、Sodemytopic帕金森氏病、刻板性运动障碍(如与孤独症相关的运动障碍、遗传性运动障碍和儿童期运动障碍)、强迫性障碍、发作性睡病(如猝倒)、传播性海绵状脑病(如克-雅二氏病和库鲁病)、神经棘红细胞增多症、癫痫发作和惊厥、手足徐动症(如与亨廷顿氏病、窒息、新生儿黄疸和中风相关的手足徐动症)或大脑性麻痹。
88.一种治疗哺乳动物的特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的所述哺乳动物施用有效量的式Ia-1、式Ia-2、式Ib-1、式Ib-2、式Ic-1、式Ic-2、式Id-1或式Id-2的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：U为C；每个R1独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基，其中r为0、1、2、3、4或5；每个R2和R3独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中n为0、1、2、3或4；每个R4和R5独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基、二烷基氨基亚磺酰基烷基、芳基或芳基C1-C6烷基，其中p为0、1、2、3或4；W为H或C1-C6烷基；Y为H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、-SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-NH(C1-C6烷基)、-NH(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；X为O或S；Z为O或S；R7为H或卤基；Q为H、C1-C6烷基、芳基、C1-C6烷基芳基、C3-C6环烷基或杂芳基，其各自任选地被-(R6)t取代，其中t为0、1、2、3、4或5；R8为H或C1-C6烷基；并且每个R6独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CN、-OH、SH、卤基、卤代烷基、-NO2、-N(＝O)2、-C(＝O)OH、-NH2、-CF3、-O-S(＝O)2OH、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(＝O)H、-C(＝O)C1-C6烷基、-C(＝O)C1-C6烷氧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷基磺酰基、烷基磺酰氧基、氨基亚磺酰基、二烷基氨基亚磺酰基、单烷基氨基亚磺酰基、氨基磺酰基、单烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、羟基磺酰氧基、烷氧基磺酰氧基、烷基磺酰氧基、羟基磺酰基、烷氧基磺酰基、烷基磺酰基烷基、氨基磺酰基烷基、单烷基氨基磺酰基烷基、二烷基氨基磺酰基烷基、氨基亚磺酰基烷基、单烷基氨基亚磺酰基烷基或二烷基氨基亚磺酰基烷基；或其药学上可接受的盐。
89.如权利要求88所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
90.如权利要求88或权利要求89所述的方法，其中所述施用是口服。
91.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中与改变的睡眠节律和/或结构有关的睡眠障碍选自失眠症、不宁腿综合征、发作性睡病和REM睡眠行为障碍。
92.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中与改变的睡眠节律和/或结构有关的睡眠障碍是与神经变性疾病有关的病症。
93.如权利要求92所述的方法，其中所述神经变性疾病是阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或多发性硬化。
94.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中与改变的睡眠节律和/或结构有关的睡眠障碍是与药物戒断或镇静催眠剂戒断有关的被破坏的REM睡眠障碍。
95.如权利要求88至90中任一项所述的方法，其中与改变的睡眠节律和/或结构有关的睡眠障碍是与睡眠呼吸暂停、轮班工作和时差有关的被破坏的昼夜节律。
96.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍。
97.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造用以治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍的药剂。
98.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍。
99.如权利要求1至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗特征在于被中断的睡眠时间表的睡眠障碍的药剂。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016190766A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Technophage, Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa Compositions for use in treating parkinson's disease and related disorders
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
WO2020212952A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Compass Pathfinder Limited Treatment of depression and other various disorders with psilocybin
EP4282862A1 (en) * 2022-05-25 2023-11-29 Irbm S.P.A. Flavivirus inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406659A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-09 CASSELLA Aktiengesellschaft Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1993018767A1 (de) * 1992-03-24 1993-09-30 Cassella Aktiengesellschaft Verwendung von sydnoniminen zur behandlung erektiler dysfunktionen
CN102170874A (zh) * 2008-08-06 2011-08-31 高思福斯中心（控股）有限公司 治疗精神病学障碍的组合物和方法
US20110288137A1 (en) * 2007-03-14 2011-11-24 Hao Chen Sydnonimines-specific dopamine reuptake inhibitors ad their use in treating dopamine related disorders
WO2013007698A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Pharmaceutical composition for neurological disorders

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1496056A (fr) * 1964-06-08 1967-09-29 Takeda Chemical Industries Ltd Nouveaux composés chimiques du type sydnonimine
GB1262830A (en) 1970-06-10 1972-02-09 Vni Khim Farmatsevtichesky I I Novel sydnonimine derivative
CA1097659A (en) 1976-11-25 1981-03-17 Roald A. Altshuler Sydnonimine n-acylderivatives and method for preparing same
US4277609A (en) 1979-08-31 1981-07-07 American Home Products Corporation Sydnone imines
US4446322A (en) 1980-07-29 1984-05-01 American Home Products Corporation Hydroxyl protected 3-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-N-[(phenylamino)carbonyl]sydnone imine intermediates
US4324897A (en) * 1980-10-02 1982-04-13 American Home Products Corporation 1,2,3 Oxadiazolium salts
US5698155A (en) 1991-05-31 1997-12-16 Gs Technologies, Inc. Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules
KR20040111324A (ko) * 2002-05-30 2004-12-31 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 트리사이클릭 파이라졸로트리아졸로피리미딘 링 구조를지닌 약제학적 활성화합물 및 사용 방법
US8691853B2 (en) * 2007-03-14 2014-04-08 Caliper Life Sciences, Inc. Method of using dopamine reuptake inhibitors and their analogs for treating autoimmune conditions and delaying or preventing autoimmune related pathologic progressions
CN102791134B (zh) * 2009-12-04 2015-04-22 魄金莱默有限公司 用多巴胺再摄取抑制剂及类似物治疗糖尿病症状和延迟或预防糖尿病相关病理学病况的方法
US20130289019A1 (en) * 2012-04-26 2013-10-31 Amazing Grace, Inc. Methods of treating behaviorial and/or mental disorders

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0406659A1 (de) * 1989-07-03 1991-01-09 CASSELLA Aktiengesellschaft Substituierte 3-Aminosydnonimine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
WO1993018767A1 (de) * 1992-03-24 1993-09-30 Cassella Aktiengesellschaft Verwendung von sydnoniminen zur behandlung erektiler dysfunktionen
US20110288137A1 (en) * 2007-03-14 2011-11-24 Hao Chen Sydnonimines-specific dopamine reuptake inhibitors ad their use in treating dopamine related disorders
EP2121785B1 (en) * 2007-03-14 2016-06-01 Caliper Life Sciences, Inc. Sydnonimines - specific dopamine reuptake inhibitors and their use in treating dopamine related disorders
CN102170874A (zh) * 2008-08-06 2011-08-31 高思福斯中心（控股）有限公司 治疗精神病学障碍的组合物和方法
WO2013007698A1 (en) * 2011-07-08 2013-01-17 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Pharmaceutical composition for neurological disorders

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. M. WITKIN,ET. AL.: "Behavioral, Toxic, and Neurochemical Effects of Sydnocarb, a Novel Psychomotor Stimulant: Comparisons with Methamphetamine", 《THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS》 *

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