CN105209424B - 氟化的cbd化合物、组合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氟取代的CBD化合物、其组合物和其用于制备药剂的用途。

Description

氟化的CBD化合物、组合物和其用途
技术领域
本发明涉及氟取代的CBD化合物、其组合物和其用于制备药剂的用途。
背景技术
以下列出被认为与目前公开的主题相关的作为背景的参考文献：
参考文献
-Campos AC,FS.Involvement of 5HT1A receptors in theanxiolytic-like effects of cannabidiol injected into the dorsolateralperiaqueductal gray of rats.Psychopharmacology(Burl).199(2):223-30,2008。
-File SE.Behavioural detection of anxiolytic action,in Experimentalapproaches to anxiety and depression(Elliott JM、Heal DJ和Marsden CA编辑)第25-44页,Wiley,New York,1992。
-Issy AC,Salum C,Del Bel EA.Nitric oxide modulation ofmethylphenidate-induced disruption of prepulse inhibition in Swiss mice.BehavBrain Res.205(2):475-81,2009。
-Long LE,Malone DT,Taylor DA.Cannabidiol Reverses MK-801-InducedDisruption of Prepulse Inhibition in Mice.Neuropsychopharmacology 31:795-803,2006。
-Moreira FA,FS.Cannabidiol inhibits the hyperlocomotioninduced by psychotomimetic drugs in mice.Eur J Pharmacol.512(2-3):199-205,2005。
-Onaivi ES,Green MR,Martin BR.Pharmacological characterization ofcannabinoids in the levated plus maze J Pharmacol Exp Ther 255:1002-9,1990。
-Paxinos G.和Watson C.The rat brain in stereotaxiccoordinates.Academic Press,New York,1997。
-Zanelati TV,Biojone C,Moreira FA,FS,JocaSR.Antidepressant-like effects of cannabidiol in mice:possible involvementof5-HT1A receptors.Br J Pharmacol.159:122-8,2010。
本文以上的参考文献的承认不应被推断为意指：这些参考文献以任何方式与目前公开的主题的专利性相关。
一般描述
本发明提供具有通式(I)的化合物：
其中
是单或双键；
R1选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR9，每个任选地被至少一个F取代；
R2选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基，每个任选地被至少一个F取代；
R3和R4各自独立地选自H、直链的或支链的C1-C5烷基、–OR10、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R12；条件是R3和R4中至少一个与H不同；
R5选自直链的或支链的C6-C12烷基、直链的或支链的C5-C9烷氧基、直链的或支链的C1-C7醚，每个任选地被选自–OH、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺、卤素、苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的至少一个取代基取代；
R8和R9独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且
R11和R12独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R13、R14、R15和R16各自任选地选自H和F；
条件是R13、R14、R15和R16中至少一个是F或R1和R2中至少一个被F取代。
在本发明的方面的另一个中，本发明提供具有通式(II)的化合物：
其中
是单或双键；
R1选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR9，每个任选地被至少一个F取代；
R3和R4各自独立地选自H、直链的或支链的C1-C5烷基、–OR10、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R12；条件是R3和R4中至少一个与H不同；
R5选自直链的或支链的C6-C12烷基、直链的或支链的C5-C9烷氧基、直链的或支链的C1-C7醚，每个任选地被选自–OH、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺、卤素、苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的至少一个取代基取代；
R8和R9独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且
R11和R12独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R13、R14、R15、R16和R17各自任选地选自H和F；
条件是R13、R14、R15和R16中至少一个是F或R1被F取代。
在本发明的方面的另一个中，本发明提供具有通式(III)的化合物：
其中
是单或双键；
R1选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR9；
R2选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基；
R3和R4各自独立地选自H、直链的或支链的C1-C5烷基、–OR10、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R12；条件是R3和R4中至少一个与H不同；
R5选自直链的或支链的C6-C12烷基、直链的或支链的C5-C9烷氧基、直链的或支链的C1-C7醚，每个任选地被选自–OH、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺、卤素、苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的至少一个取代基取代；
R8和R9独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且
R11和R12独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R13和R14各自任选地选自H和F；
条件是R13和R14中至少一个是F。
在又另外的方面中，本发明提供通式(IV)的化合物：
其中
是单或双键；
R1选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基、-C(＝O)R8、-C(＝O)OR9，每个任选地被至少一个F取代；
R2选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基，每个任选地被至少一个F取代；
R3和R4各自独立地选自H、直链的或支链的C1-C5烷基、–OR10、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R12；条件是R3和R4中至少一个与H不同；
R5选自直链的或支链的C6-C12烷基、直链的或支链的C5-C9烷氧基、直链的或支链的C1-C7醚，每个任选地被选自–OH、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺、卤素、苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的至少一个取代基取代；
R8和R9独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且
R11和R12独立地选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R15和R16各自任选地选自H和F；
条件是R15和R16中至少一个是F或R1和R2中至少一个被F取代。
在某些实施方案中，是双键。
在某些其他实施方案中，R1是直链的或支链的C1-C8烷基；R3和R4各自独立地是–OR10；R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基。
在另外的实施方案中，R1是直链的或支链的C1-C8烷基，并且R3和R4是OH。
在其他实施方案中，R3和R4各自独立地选自H、–OR10和-OC(＝O)R12；R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且R12选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺。
在某些实施方案中，R5是直链的或支链的C6-C12烷基。
在本发明的化合物的另外的实施方案中，R13、R14、R15和R16中至少一个是F。
在本发明的化合物的其他实施方案中，R13和R14中至少一个是F。
在本发明的化合物的另外的实施方案中，R15和R16中至少一个是F。
在本发明的化合物的其他实施方案中，R1和R2中至少一个被F取代。
在本发明的化合物的又另外的实施方案中，R1选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基，每个被F取代。
在本发明的化合物的另外的实施方案中，R2选自直链的或支链的C1-C8烷基、直链的或支链的C2-C10烯基、直链的或支链的C2-C10炔基，每个被F取代。
在另外的实施方案中，本发明的化合物具有通式(V)：
其中R1、R2、R3、R4和R5是如本文定义的。
在其他实施方案中，本发明的化合物具有通式(VI)：
其中R1、R3、R4、R5、R15和R16是如本文定义的。
本发明提供具有通式(I)的化合物：
其中
是双键；
R1是直链的或支链的C1-C8烷基，其任选地被至少一个F取代；
R2是直链的或支链的C2-C10烯基，其任选地被至少一个F取代；
R3和R4各自独立地选自H、–OR10、-OC(＝O)R12；条件是R3和R4中至少一个与H不同；
R5是直链的或支链的C6-C12烷基，其任选地被选自-OH、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺、卤素、苯基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基的至少一个取代基取代；
R10选自H、直链的或支链的C1-C5烷基；并且
R12选自H、OH、直链的或支链的C1-C5烷基、直链的或支链的C1-C5烷氧基、-NH3、直链的或支链的C1-C5胺；
R13、R14、R15和R16各自任选地选自H和F；
条件是R13、R14、R15和R16中至少一个是F或R1和R2中至少一个被F取代。
本发明还提供具有下式的化合物：
本发明还提供具有下式的化合物：
本发明还提供具有下式的化合物：
本发明还提供具有下式的化合物：
术语“直链的或支链的C1-C8烷基”应该被理解为包含具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链的或支链的烃链，其中所有键是单键。
术语“直链的或支链的C2-C10烯基”应该被理解为包含具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链的或支链的烃链，在至少两个碳原子之间具有至少一个不饱和双键。
术语“直链的或支链的C2-C10炔基”应该被理解为包含具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的直链的或支链的烃链，在至少两个碳原子之间具有至少一个不饱和三键。
术语“每个任选地被至少一个F取代”应该被理解为涉及选择在诸如R1和/或R2的任何取代基上、在任何位置具有至少一个取代的氟原子，替换至少一个氢原子。
术语“直链的或支链的C5-C9烷氧基”应该被理解为包含–OR的基团，其中R是具有5、6、7、8或9个碳原子的直链的或支链的烷基。
术语“直链的或支链的C1-C7醚”应该被理解为包含–R'OR的基团，其中R是具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链的或支链的烷基并且R'是具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的直链的或支链的烷基。
术语“直链的或支链的C1-C5胺”应该被理解为包括伯胺(NH2R)、仲胺(NHRR')或叔胺(NRR'R”)，其中R、R'和R”各自独立地是具有1、2、3、4或5个碳原子的直链的或支链的烷基。
术语“卤素”应该被理解为涵盖包括F、Cl、Br和I的任何卤素原子。
术语“芳基”意指包括含有从6至19个碳原子的芳香族单环或多环基团。芳基包括但不限于诸如未被取代的或被取代的芴基、未被取代的或被取代的苯基和未被取代的或被取代的萘基的基团。
术语“杂芳基”指的是单环或多环芳香族环体系，在某些实施方案中具有约5至约15个成员，其中环体系中的原子中的一个或更多个(在某些实施方案中在1至3个之间)是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。杂芳基可以任选地被稠合至苯环。杂芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、嘧啶基、四唑基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、喹啉基和异喹啉基。
术语“环烷基”指的是单环或多环非芳香族环体系，在一个实施方案中，具有3至10个成员，在另一个实施方案中具有4至7个成员，在另外的实施方案中具有在5至6元之间的碳原子。
术语“杂环烷基”指的是单环或多环非芳香族环体系，在一个实施方案中，具有3至10个成员，在另一个实施方案中具有4至7个成员，在另外的实施方案中具有5至6个之间的成员，其中环体系中的原子中的一个或更多个(在某些实施方案中在1至3个之间)是杂原子，即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧或硫。在其中杂原子是氮的实施方案中，氮任选地被烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、酰基、胍取代，或氮可以是其中取代基如上文选择的季铵基团。
当提到本发明的化合物(其中R13、R14、R15和R16中至少一个是F或R1和R2中至少一个被F取代)时，其应该被理解为包括本发明的化合物，其中R13、R14、R15和R16中至少一个是F或R1和R2中至少一个是如本文以上定义的取代基，其中所述取代基的氢原子中至少一个(在该部分上的任何位置)被F原子取代。
在某些其他实施方案中，R13、R14、R15和R16中至少一个是F并且R1和R2中至少一个被F取代。在此实施方案下，本发明包括下述的化合物：其中R13、R14、R15和R16中至少一个是F并且R1和R2中至少一个是如本文以上定义的取代基，其中所述取代基的氢原子中至少一个(在该部分上的任何位置)被F原子取代。
在本发明的方面的另一个中，本发明提供包含至少一种本发明的化合物的组合物，如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的。
在本发明的组合物的某些实施方案中，所述组合物是药物组合物。
本发明的药物组合物具有强有力的抗氧化剂和/或自由基清除性质，该性质防止或降低生物***中的氧化性损伤，诸如在缺血性/再灌注损伤中或在诸如阿尔茨海默病、HIV痴呆症的慢性神经变性疾病以及许多其他氧化相关疾病中存在的。
因此，本发明提供是抗氧化剂组合物的包含本发明的化合物的(如在本发明的化合物的任何方面和实施方案中定义的)组合物。
如本文使用的，“抗氧化剂”是当存在于含有可氧化的底物生物分子的混合物中时，明显延迟或防止底物生物分子的氧化的物质。抗氧化剂可以通过清除生物学上重要的反应性自由基或其他反应性氧物种(O2 -、H2O2、.OH、HOCl、高价铁离子(ferryl)、过氧化氢、过氧亚硝酸盐和烷氧基)、或通过防止其形成、或通过将自由基或其他反应性氧物种催化转化为较小反应性物种而发挥作用。
相对的抗氧化剂活性可以通过循环伏安研究来测量，其中电压(x轴)是相对的抗氧化剂活性的指标。在第一个峰存在处的电压是指示电子被给予时的电压，这又是抗氧化剂活性的指标。
“治疗有效的抗氧化剂剂量”可以通过多种方法来确定，包括通过使用定量构效关系(QSAR)方法或分子建模以及药物科学中使用的其他方法产生经验上的剂量应答曲线，预测同源物的效力和功效。因为氧化性损伤通常是累积的，所以没有关于功效的最小阈值水平(或剂量)。然而，可以建立用于产生对于特定疾病状态可检测的治疗性或预防性效果的最小剂量。
本发明还涉及包含在与药学上可接受的助剂的掺和物中的至少一种本发明的化合物和任选地其他治疗剂的药物组合物。助剂是“可接受的”，其含义是与组合物的其他成分是相容的并且对其接受者是无毒的。
药物组合物包括适合用于口服的、直肠的、鼻的、局部的(包括经皮的、口腔的和舌下的)、***的或肠胃外的(包括皮下的、肌内的、静脉内的和皮内的)施用或经由植入物的施用的药物组合物。组合物可以通过药学的领域中熟知的任何方法来制备。
这样的方法包括促使本发明中使用的化合物或其组合与助剂联合的步骤。助剂，也称为辅助成分，包括本领域中常规的助剂，诸如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和湿润剂。
适合用于口服施用的药物组合物可以作为诸如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊的离散的剂量单元提供，或作为粉剂或粒剂提供，或作为溶液或悬浮液提供。活性成分还可以作为大丸剂或糊剂存在。组合物还可以被加工成用于直肠施用的栓剂或灌肠剂。
本发明还包括与包装材料组合的如本文之前描述的药物组合物，包括用于使用用于如上文描述的用途的组合物的使用说明。
对于肠胃外施用，合适的组合物包括含水和非含水的无菌注射剂。组合物可以被提供在单位剂量或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可储存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前添加无菌液体载体，例如水。对于经皮施用，可以预期比如凝胶、贴剂或喷雾剂。适合用于肺部施用比如通过鼻吸入的组合物或制剂包括可以借助于定量加压气溶胶、喷雾器或吹药器产生的细粉尘或薄雾。
组合物的施用的精确剂量和方案将必须取决于待被实现的治疗性或营养性效果并且可以因特定配方、施用途径和组合物被施用于的个体受试者的年龄和状况而不同。
在本发明的方面的另一个中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物，用于治疗至少一种选自由以下组成的组的状况、疾病或紊乱：
-精神紊乱(非限制性实例包括：焦虑症和应激、抑郁症、精神***症、惊慌、***和烟草成瘾中的戒断症状、***和***的奖赏促进作用、降低诸如失忆的***和THC作用、精神病类症状)；
-炎症(非限制性实例包括：克罗恩病、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、哮喘、慢性炎症和神经性疼痛)；
-氧化性相关疾病、状况或紊乱(至少部分地由产生或暴露于自由基特别地氧自由基、或反应性氧物种造成的病理学状况。对本领域技术人员明显的是，大部分病理学状况是多因子的，并且对于任何特定状况指定或确定主要病因常常是困难的。由于这些原因，术语“自由基相关疾病”包括被认为是下述状况的病理学状态，在所述状况中自由基或反应性氧物种(ROS)有助于疾病的病理学，或其中自由基抑制剂(比如，去铁胺)、清除剂(比如，生育酚、谷胱甘肽)或催化剂(比如，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶)的施用被显示为通过减少症状、提高存活率或提供在治疗或防止病理学状态中的其他可检测的临床益处而产生可检测的益处。氧化性相关疾病包括而不限于自由基相关疾病，诸如局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、可能导致脑部中局部缺血或梗死的脑血管意外(诸如血栓栓塞性中风或出血性中风)、手术性缺血、外伤性出血(例如，可以导致CNS低氧或缺氧的低血容量性中风)、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病(比如，类风湿性关节炎或糖尿病)、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其他。本发明还涉及在治疗CNS的氧化性相关疾病中使用的本发明的化合物或组合物。在某些实施方案中，本发明的药物组合物用于预防、抑制或治疗帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症中的神经损伤；可以存在于脑炎中的类型的自身免疫神经变性和可以由呼吸暂停、呼吸停止或心脏停搏造成的低氧或缺氧神经元损伤以及由淹溺、脑部手术或外伤(诸如，震荡或脊髓冲击)引起的缺氧症)；
-类风湿性关节炎；
-心血管疾病(非限制性实例包括：降低梗死大小并且提高中风中的血流量；降低血管收缩；降低由高糖环境引起的血管损伤；降低血管渗透性过高)；
-肥胖症(非限制性实例包括：食物消耗；降低食欲)；代谢综合征)；
-糖尿病和相关的紊乱和综合征(非限制性实例包括：1型和2型、与糖尿病相关的心肌病和视网膜病)；
-呕吐和恶心；
-与心肌相关的缺血性/再灌注损伤；
-肝脏或肾脏疾病；
-低氧性/缺血性损伤；
-由于神经疾病或损伤的神经元损伤(非限制性实例包括：帕金森氏病；亨丁顿舞蹈病；阿尔茨海默病；脑梗死；肝性脑病；创伤性脑损伤；脑缺血；脊髓损伤；记忆拯救作用)；
-癌症和对癌症化学疗法耐受(非限制性实例包括：癌细胞迁移(转移)；抑制血管生成)；
-癫痫和惊厥；
以及与其相关的任何状况或症状。
在另外的实施方案中，与炎症相关的所述状况、疾病、紊乱或症状选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠病、糖尿病和其任何组合。
在又其他的实施方案中，所述疾病是精神疾病状况或紊乱或与此相关的任何症状。
在其他实施方案中，所述精神疾病状况或紊乱或与此相关的任何症状选自焦虑症、应激、抑郁症、精神***症、惊慌、物质滥用戒断症状、致瘾物质的奖赏促进作用、失忆、与使用物质滥用相关的精神病类症状。
在本发明的方面的另一个中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物，用于降低氧化应激。
当提到“降低氧化应激”时，其应该被理解为包括在用本发明的化合物或组合物治疗的受试者的身体组织或细胞中氧化应激的任何定性的或定量的降低。氧化应激的特征在于反应性氧物种的***性表现和生物***容易地给反应性中间体解毒或修复产生的损伤的能力之间的不平衡。细胞的正常氧化还原状态的干扰可以通过产生损害细胞的所有组分(包括蛋白质、脂类和DNA)的过氧化物和自由基引起毒性作用。此外，某些反应性氧化物种充当氧化还原信号传导中的细胞信使。因此，氧化应激可以引起细胞信号传导的正常机制中的扰乱。
受试者的细胞或组织中，与氧化应激相关的疾病、状况或紊乱的非限制性清单包括：癌症、帕金森氏病、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、心力衰竭、心肌梗死、精神***症、双相型紊乱、脆性X综合征、镰状细胞疾病、扁平苔癣、白癜风、孤独症和慢性疲劳综合征。
在另外的方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物，用于治疗由氧化应激引起的或与氧化应激相关的任何疾病、状况或紊乱。
氧化性相关疾病包括而不限于自由基相关疾病，诸如局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、可能导致脑部中局部缺血或梗死的脑血管意外(诸如血栓栓塞性中风或出血性中风)、手术性缺血、外伤性出血(例如，可以导致CNS低氧或缺氧的低血容量性中风)、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病(比如，类风湿性关节炎或糖尿病)、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其他。本发明被认为在治疗CNS的氧化性相关疾病中是特别有益的，因为***素穿过血脑屏障并且在脑中发挥其的抗氧化剂作用的能力。在某些实施方案中，本发明的药物组合物或化合物被用于预防、抑制或治疗在帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症中的神经损伤；可以存在于脑炎中的类型的自身免疫神经变性和可以由呼吸暂停、呼吸停止或心脏停搏造成的低氧或缺氧神经元损伤以及由淹溺、脑部手术或外伤(诸如，震荡或脊髓冲击)引起的缺氧症。
在某些实施方案中，由氧化应激引起的或与氧化应激相关的所述疾病、状况或紊乱选自由以下组成的组：癌症、氧化性神经紊乱、自由基相关疾病、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、脑血管意外、手术性缺血、外伤性出血、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其任何组合。
在另外的方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中定义的化合物，用于治疗CNS的氧化性相关疾病、紊乱或状况。
在另一个方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中定义的化合物，用于预防、抑制或治疗在经受至少一种选自以下的疾病、紊乱或状况的受试者中的神经损伤：帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症；自身免疫神经变性、低氧性或缺氧性神经元损伤、呼吸停止或心脏停搏、由淹溺和脑部手术或创伤引起的缺氧症。
在另外的方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中定义的化合物，用于治疗中枢神经中局部缺血或神经变性疾病。
在用于以上用途的化合物的某些实施方案中，所述局部缺血或神经变性疾病选自由以下组成的组：缺血性梗死、阿尔茨海默病、帕金森氏病和人类免疫缺陷病毒痴呆症、唐氏综合征和心脏疾病或其任何组合。
在另外的方面中，本发明包括如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物的用途，所述用途是用于制造药剂(或药物组合物)。
本发明还提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物的用途，所述用途是用于制造用于治疗至少一种选自由以下组成的组的状况、疾病或紊乱的药剂：精神紊乱、炎症、氧化相关状况、类风湿性关节炎、心血管疾病、肥胖症、糖尿病和相关的紊乱和症状、呕吐和恶心、与心肌相关的缺血性/再灌注损伤、肝脏或肾脏疾病、低氧性/缺血性损伤、由于神经疾病或损伤的神经元损伤、癌症和对癌症化学疗法耐受、癫痫和惊厥以及由此相关的任何状况或症状。
在另一个方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物的用途，所述用途是用于制造用于降低氧化应激的药剂。
在又另一个方面中，本发明提供如在本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的本发明的化合物的用途，所述用途是用于制造用于治疗由氧化应激引起的或与氧化应激相关的任何疾病、状况或紊乱的药剂。
在以上用途的某些实施方案中，由氧化应激引起的或与氧化应激相关的所述疾病、状况或紊乱选自由以下组成的组：癌症、氧化性神经紊乱、自由基相关疾病、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、脑血管意外、手术性缺血、外伤性出血、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其任何组合。
在另外的方面中，本发明提供根据本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)的用途，所述用途是用于制造用于治疗CNS的氧化性相关疾病、紊乱或状况的药剂。
在另一个方面中，本发明提供根据本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)的用途，所述用途是用于制造用于预防、抑制或治疗在经受至少一种选自以下的疾病、紊乱或状况的受试者中的神经损伤的药剂：帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症；自身免疫神经变性、低氧性或缺氧性神经元损伤、呼吸停止或心脏停搏、由淹溺和脑部手术或创伤引起的缺氧症和其任何组合。
在另外的方面中，本发明提供根据本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)的用途，所述用途是用于制造用于治疗中枢神经中的局部缺血或神经变性疾病的药剂。
在以上用途的某些实施方案中，所述局部缺血或神经变性疾病选自由以下组成的组：缺血性梗死、阿尔茨海默病、帕金森氏病和人类免疫缺陷病毒痴呆症、唐氏综合征和心脏疾病或其任何组合。
本发明还提供治疗需要其的受试者中的与炎症相关的状况、疾病、紊乱或症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物，如本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的。
本发明还包括降低需要其的受试者的组织或器官中的氧化应激的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物，如本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的。
根据另外的方面，本发明提供治疗需要其的受试者的由氧化应激或与氧化应激相关的任何疾病、状况或紊乱的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本发明的化合物，如本发明的化合物的所有方面和实施方案中在本文以上描述的。
在以上方法的某些实施方案中，由氧化应激引起的或与氧化应激相关的所述疾病、状况或紊乱选自由以下组成的组：癌症、氧化性神经紊乱、自由基相关疾病、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、脑血管意外、手术性缺血、外伤性出血、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其他。
在另外的方面中，本发明提供用于治疗受试者中CNS的氧化性相关疾病、紊乱或状况的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)。
在另一个方面中，本发明提供用于预防、抑制或治疗在经受至少一种选自以下的疾病、紊乱或状况的受试者中的神经损伤的方法：帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症；自身免疫神经变性、低氧性或缺氧性神经元损伤、呼吸停止或心脏停搏、由淹溺和脑部手术或创伤引起的缺氧症，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)。
在另外的方面中，本发明提供治疗受试者的中枢神经***中的局部缺血或神经变性疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物(如在本发明的化合物的方面和实施方案的任一个中定义的)。
在以上方法的某些实施方案中，所述局部缺血或神经变性疾病选自由以下组成的组：缺血性梗死、阿尔茨海默病、帕金森氏病和人类免疫缺陷病毒痴呆症、唐氏综合征和心脏疾病或其任何组合。
附图简述
为了更好地理解本文公开的主题并且为了例示其可以如何在实践中被进行，现在将通过仅非限制性实施例的方式、参照附图描述实施方案，在附图中：
图1示出将HU-475(本发明的化合物，1、3和10nmol，n＝8-9只动物/组)和媒介物(n＝7)显微注射到被提交至高架十字迷宫的大鼠的背外侧水管周灰质中的效果。数据表示为进入到开放臂上的百分比的平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异(p<0.05)。
图2示出将HU-475(本发明的化合物，1、3和10nmol，n＝8-9只动物/组)和到媒介物上的进入(n＝7)显微注射到被提交至高架十字迷宫的大鼠的背外侧水管周灰质中的效果。数据表示为开放臂中消耗的时间的百分比的平均值±SEM。+指示与媒介物的差异的趋势(p<0.1)。
图3示出HU-474(本发明的化合物，1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)在高架十字迷宫中测试的小鼠中的效果。数据表示为开放臂中时间的百分比的平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异。
图4示出HU-474(本发明的化合物，1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)在高架十字迷宫中测试的小鼠中的效果。数据表示为到开放臂上的进入的百分比的平均值±SEM。
图5示出通过在FST中测试的小鼠示出的HU-474(本发明的化合物，1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)对小鼠不动时间(s)的效果。数据表示为平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异。
图6示出HU474(3和10mg/kg i.p.)对小鼠中由MK-801(M0.5mg/kg)诱导的PPI的损伤的效果。结果表示为平均值±SEM。*指示与媒介物-媒介物的显著性差异，#与媒介物-MK组的显著性差异。
具体实施方式
实施例1：***二酚的氟化(HU-474)
向干燥的CH2Cl2(42mL)中的***二酚(942mg,3mmol)的溶液添加1-氟吡啶三氟甲磺酸盐(742mg,3mmol)并且将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。在用CH2Cl2稀释之后，将混合物用NaHCO3的饱和水溶液洗涤。有机层被分离，经过MgSO4被干燥并且被蒸发。将获得的油在硅胶柱(75g)上进行色谱分离。用石油醚中2％醚洗脱给出作为固体的化合物4'-氟-***二酚(HU-474)(300mg,27％)，m.p.59-61℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.17(1H,s,芳香族)5.52(1H,s),4.56(1H,s),4.44(1H,s),3.92(1H,s),2.50(2H,b),2.19-2.05(2H,b),1.77(3H,s),0.86(3H,t)。MS,m/e＝332(M+)。
实施例2：***二酚二乙酸酯的氟化(HU-475)
步骤A
向SeO2(219mg,2mmol)和t-BuOOH(2.8mL,70％在水中)在CH2Cl2(7mL)中的悬浮液添加***二酚二乙酸酯(2g,5mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液。在将混合物在环境温度下搅拌过夜后，将其用NaHCO3的饱和水溶液洗涤，随后用NaHSO3的饱和溶液洗涤。有机层被分离，经过MgSO4被干燥，被过滤并且被蒸发。将获得的油在硅胶柱(50g)上纯化。用石油醚中13％醚洗脱给出作为油的所需要的化合物10-羟基-***二酚二乙酸酯(670mg,40％)。1H NMR(300MHz,CDCl3),δ6.7(2H,s),5.17(1H,s),4.99,(1H,s),4.87(1H,s),3.70-3.80(2H m),3.53-3.58(1H,m),2.52-2.57(2H,t J＝7.6Hz),2.39-2.48(1H d J＝5.1Hz),2.18(6H,s),2.06(1H,s),2.0(1H,s),1.58(1H,s),1.25-1.31(4H,m),0.86-0.90(3H t,J＝6.45Hz)。
步骤B
将干燥的CH2Cl2(4mL)中的上述醇(414mg,1mmol)在N2氛围下添加至DAST的冰冷的溶液(0.18mL,1.5mmol)。在15分钟之后，在0℃下添加固体Na2CO3(125mg,1mmol)。然后将有机相用冷的1M Na2CO3水溶液洗涤两次，随后用水洗涤。有机层被分离，经过MgSO4被干燥，被过滤并且被蒸发。使用石油醚中10％醚在硅胶柱(20g)上纯化产生的粗材料以提供氟化产物10-氟-***二酚二乙酸酯(HU-475)(77.5mg,18.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.74(2H,s),5.21(1H,s),5.01(1H,s),4.87(1H,s),4.60(1H,s),4.50(1H,s),3.6(1H,b),2.73(1H,t),2.57(2H,t),2.21(6H,s),2.08-1.59(8H,ms),1.32(3H,s),0.90(3H,t)。MS,m/e＝416(M+)。
实施例3：HU-474在小鼠中和HU-475在大鼠中的体内效果
1.动物
将来源于Preto的医学院的中心牧场(Central Animal Farm of theSchool of Medicine ofPreto)(FMRP-USP)的雄性Wistar大鼠(220-250g)和Swiss小鼠(25-30g)以每个盒子(41x33x17cm)五只动物的组维持在以12x12h光-暗循环的温度受控制的室内(24±2℃)。贯穿研究期间它们任意接受水和食物。
2.组合物
将HU-474(1、3和10mg/kg)以10mL/kg体积在小鼠中腹膜内地(IP)施用并且将HU-475(1、3和10nmol)在大鼠中dlPAG内注射。将两种药物溶解在无菌盐水中的2％吐温80中。
3.立体定位手术(HU-475)
将大鼠提交至立体定位手术以将插管(9.0mm,0.6mm OD)单侧地植入到dlPAG(坐标：横向：-1.9mm；深度：-4.3mm；角度：从λ16°；Paxinos和Watson，2005)，用丙烯酸粘固剂(acrylic cement)固定至颅骨(Campos&2008)。在用三溴乙醇2.5％(10.0mL/kg,IP)麻醉下并且在动物接受Veterinary Pentabiotic(0.2mL，肌内的)和止痛剂(氟尼辛葡胺，1.0mL/kg，皮下的)之后立即进行手术以防止感染和降低术后疼痛。手术之后，在行为测试之前动物经历5-7天的恢复期。
4.显微注射(HU-475)
在被提交至行为测试之前，动物接受将媒介物或HU-475单侧地显微注射到dlPAG中。为了此目的，将通过聚乙烯(P10)的节段连接至微量注射器(Hamilton,USA,10mL)的微针(10.0mm,0.3mm OD)***到引导插管中。在输注泵(KD Scientific,USA)的帮助下注射溶液。将0.2μL溶液体积经1min注射。注射之后，将针保持***在插管中持续另外的30秒以防止药物返流(Campos&2008)。
5.装置
5.1高架十字迷宫(EPM)大鼠
用于进行实验的木制EPM位于消音的且温度受控的室内(23℃)，该室具有置于离迷宫1.3m远的一个白炽灯。装置包括与两个封闭的臂(50x 10x 40cm)垂直的不具有侧壁的两个相对的开放臂(50x 10cm)、以及对所有臂共用的中心平台(10x 10cm)。将装置提高至地面以上50cm并且在开放臂中具有防止动物掉落的丙烯酸树脂边缘(1cm)。在此模型中，啮齿类动物天然避免开放臂，更广泛地探索封闭的臂。抗焦虑药物提高开放臂中的探索，而不影响封闭的臂进入的数目，这通常用于评估一般探索性活动(File,1992)。在最后注射之后十分钟，将动物以头面向封闭的臂中的一个而置于迷宫的中心平台上。测试持续5分钟并且记录。在Anymaze软件(版本4.5，Stoelting)帮助下分析动物行为。此软件指示动物在EPM中的位置并且自动地计算开放臂中进入的百分比(Peo)和开放臂中消耗的时间的百分比(Pto)以及封闭的臂中进入的数目(EA)。动物仅当其身体的90％在开放或封闭的臂内时才被认为进入该区域。全部实验在上午时间段(8至12a.m.)进行。
5.2高架十字迷宫(EPM)小鼠
与5.1相似，除了每个臂被测量为30x 5cm。
5.3强迫游泳实验(FST)小鼠
将动物单独地提交用于6min的在含有10cm的水的玻璃缸(高度25cm，直径17cm)中的强迫游泳。小鼠被录像并且在最后4min时间段期间测量不动时间(特征在于避免淹溺所必需的慢移动)。在每个试验之后将水替换以将温度维持在23-25℃并且防止影响报警物质(alarm substance)(Zanelati等人,2010)。
6.组织学-大鼠
在行为测试之后，将动物用4％水合氯醛(10mL/kg)麻醉并且用盐水0.9％灌注。大脑被移除并且被保持在10％***溶液中持续3-7天。稍后，在低温恒温器(Cryocut1800)中将大脑切割成50μm厚的切片。在来自Paxinos和Watson的数据集的图表中确定注射部位(Paxinos和Watson,2005)。将在目的区域外接受注射的大鼠包含在单独的组(外组)中。
7.统计学分析
通过Kruskal-Wallis随后Mann-Whitney检验分析高架十字迷宫中来自HU-475和HU-474测试的结果。通过单向ANOVA随后Duncan检验分析来自在FST中测试的动物的数据。
结果
HU-475.药物提高进入开放臂中的百分比(X2＝9.66,DF＝4,p<0.05,图1)并且趋向于同样提高进入开放臂中消耗的时间的百分比(X2＝8.5,DF＝4,p＝0.075,图2)。在封闭的臂进入的数目中没有发现效果。
图1示出将HU-475(1、3和10nmol，n＝8-9只动物/组)和媒介物(n＝7)显微注射到被提交至高架十字迷宫的大鼠的背外侧水管周灰质中的效果。来自在目标区域外的接受3nmol的剂量的动物的结果在外组(n＝6)中示出。数据表示为到开放臂上的进入的百分比的平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异(p<0.05)。图2示出将HU-475(1、3和10nmol，n＝8-9只动物/组)和媒介物(n＝7)显微注射到被提交至高架十字迷宫的大鼠的背外侧水管周灰质中的效果。来自在目标区域外的接受3nmol的剂量的动物的结果在外组中示出。数据表示为开放臂中消耗的时间的百分比的平均值±SEM。+指示与媒介物的差异的趋势(p<0.1)。
HU-474.药物提高pEPM的开放臂中消耗的时间的百分比(X2＝8.13,DF＝3,p<0.05,图3)。没有发现在到这些相同臂上的进入的百分比(图4)和封闭的臂进入的数目中的效果。药物在3mg/kg的剂量下也降低FST中的不动时间(F3,2＝4.06,p＝0.019,图5)。1和10mg/kg的剂量是无效的。图3示出HU-474(1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)在高架十字迷宫中测试的小鼠中的效果。数据表示为开放臂中时间的百分比的平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异。图4示出HU-474(1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)在高架十字迷宫中测试的小鼠中的效果。数据表示为到开放臂上的进入的百分比的平均值±SEM。图5示出通过在FST中测试的小鼠示出的HU-474(1、3和10mg/kg，n＝6-8只动物/组)和媒介物(n＝7)对小鼠不动时间(s)的效果。数据表示为平均值±SEM。*指示与媒介物的显著性差异。
讨论(与CBD的比较结果)
dlPAG内注射HU-475提高EPM的开放臂的探索，而不改变封闭的臂进入的数目。这指示抗焦虑类效果(File,1991)并且类似于使用相同范例由CBD产生的抗焦虑类效果，包括钟形剂量应答曲线。然而，CBD的有效剂量是30nmol(测试的剂量：15、30和60nmol)，相同的剂量在Vogel惩罚舔测试(Vogel punished licking test)(Campos&2008)中产生抗焦虑类效果。因此，在此模型中，HU-475具有10倍大于CBD的效力。
HU-474的全身施用在具有特性钟形剂量应答曲线的EPM测试的小鼠中诱导抗焦虑类效果。有效剂量是3mg/kg。相比于CBD，Onaivi等人(1990)在用不同小鼠品系(ICR)进行的研究中观察到在1和10mg/kg i.p.的剂量下相似的抗焦虑效果(用10mg/kg的CBD是更有效的)。HU-474也降低在强迫游泳测试(对抗抑郁药物敏感的模型)中测试的小鼠的不动时间。CBD还在此模型中在测试的Swiss小鼠中以30mg/kg i.p.的剂量产生抗抑郁类效果(测试的剂量3、10、30和100mg/kg)。因此，在此模型中，HU-474具有10倍大于CBD的效力。
实施例4：预脉冲抑制测试(HU-474)
1.动物
使用重25-30g的雄性C57BL/6J小鼠进行实验。将使用在整个实验期间被维持在标准实验室条件下且自由使用水和食物的动物。
2.组合物
将HU-474(3和10mg/kg)溶解在无菌盐水(媒介物)中的2％吐温80中。将MK-801(NMDA拮抗剂，0.5mg/kg,Sigma,USA)溶解在盐水中。将药物以10mL/kg体积腹膜内地(ip)施用。
3.实验程序
动物(n＝9-11只/组)接受媒介物或HU-474(3和10mg/kg)的i.p施用，随后(30分钟之后)的是盐水或MK-801(0.5mg/kg)，导致以下实验组：媒介物+盐水、HU 10+盐水、媒介物+MK-801、HU 3+MK-801、HU 10+MK-801。在最后药物注射之后20分钟，将动物提交至PPI测试。
4.预脉冲抑制(PPI)
以三个连续的步骤实施PPI。第一步骤由在未提供刺激期间的驯化周期组成。在第二步骤中，称为习惯化，仅提供引发惊吓(脉冲)的刺激。评估抑制惊吓应答脉冲的步骤由64个对不同刺激的随机表达方式(presentation)组成：(i)以20ms的105dB脉冲(白噪声)，(II)以10ms的80、85和90dB预脉冲(7kHz的纯音频率)，(III)随后的是在它们之间的100ms间隔的预脉冲以及(IV)零(无刺激)。在此阶段期间，以30s的有规律的间隔提供刺激，每个刺激的8个表达方式。PPI的百分比表示为对与在预脉冲(PP)之后的脉冲的多种表达方式应答的惊吓幅值的百分抑制，这取决于仅对脉冲(P)应答的幅值，在下式中获得PPI的百分比：％PPI＝100-((PP/P)x 100)。使用此式，0％代表仅由脉冲或由在预脉冲之后的脉冲引发的惊吓的幅值之间没有差异并且因此没有预脉冲抑制。进行此转化以便降低可归因于动物之间的差别的统计学可变性并且代表对预脉冲抑制的直接衡量(Issy等人，2009)。
5.统计学分析
通过采用作为独立因素的处理和作为重复测量的预脉冲强度(80、85和90dB)的重复测量MANOVA来分析PPI的百分比。Duncan的事后检验(Duncan's post hoc test)(P<0.05)被用于确定由显著MANOVA揭示的差异。
结果
MANOVA揭示预脉冲强度(F2,70＝23.53,P<0.05)和处理(F4,35＝45.42,P<0.05)的明显的主要效果，但没有预脉冲强度和处理之间的相互作用(F8,70＝1.08,P>0.05)。对于所有测试的预脉冲强度，MK-801促进明显的PPI破坏(P<0.05,Duncan后检验)。在所有测试的预脉冲强度中，HU-474(10mg/kg)减弱MK-801PPI破坏(P<0.05，图6)。图6示出HU474(3和10mg/kg i.p.)在小鼠中对由MK-801(M0.5mg/kg)诱导的PPI的损伤的效果。结果示出对与在预脉冲之后的脉冲的多种表达方式应答的惊吓幅值的百分抑制并且表示为平均值±SEM。*指示与媒介物-媒介物的显著性差异，#与媒介物-MK组的显著性差异。
讨论(与CBD结果比较)
在Swiss小鼠中，单独CBD施用(5mg/kg,I.p.)减弱由MK-801(0.3-1mg/kg,i.p.)引起的PPI不足(Long等人，2006)。观察到在此情况下，有效CBD剂量(作者还测试1和15mg/kg)低于在HU-474中观察到的剂量(10mg/kg)。
以上实验程序还用30mg/kg剂量的HU-474来进行。还在基于多巴胺的模型(由右旋***诱导的兴奋性运动)中测试HU-474。CBD有效剂量是30和60mg/kg(Swiss小鼠)。30mg/kg剂量能够减弱由MK-801诱导的兴奋性运动(Moreira和2005)。

Claims (17)

1.具有如下结构的一种化合物：
2.具有如下结构的一种化合物：
3.一种组合物，所述组合物包含至少一种根据权利要求1至2中任一项所述的化合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物。
5.一种组合物，所述组合物包含至少一种根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，所述组合物是抗氧化剂组合物。
6.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗至少一种选自由以下组成的组的状况、疾病或紊乱：精神紊乱、炎症、氧化相关状况、类风湿性关节炎、心血管疾病、肥胖症、糖尿病和相关紊乱和症状、呕吐和恶心、肝脏或肾脏疾病、由于神经疾病或损伤的神经元损伤、癫痫和惊厥以及由此相关的任何状况或症状。
7.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗至少一种选自由以下组成的组的状况、疾病或紊乱：与心肌相关的缺血性/再灌注损伤、低氧性/缺血性损伤、癌症和对癌症化学疗法耐受以及由此相关的任何状况或症状。
8.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造用于降低氧化应激的药剂的用途。
9.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗由氧化应激引起的或与氧化应激相关的任何疾病、状况或紊乱。
10.根据权利要求9所述的用途，其中由氧化应激引起的或与氧化应激相关的所述疾病、状况或紊乱选自由以下组成的组：癌症、氧化性神经紊乱、自由基相关疾病、局部缺血、局部缺血再灌注损伤、炎症性疾病、***性红斑狼疮、心肌缺血或梗死、脑血管意外、手术性缺血、外伤性出血、脊髓创伤、唐氏综合征、克罗恩病、自身免疫病、白内障形成、葡萄膜炎、肺气肿、胃溃疡、氧中毒、瘤形成、非预期的细胞凋亡、放射病和其任何组合。
11.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造用于治疗CNS的氧化性相关疾病、紊乱或状况的药剂的用途。
12.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于预防、抑制或治疗经受至少一种选自以下的疾病、紊乱或状况的受试者中的神经损伤：帕金森氏病、阿尔茨海默病和HIV痴呆症；自身免疫神经变性、低氧性或缺氧性神经元损伤、呼吸停止或心脏停搏、由淹溺和脑部手术或创伤引起的缺氧症和其任何组合。
13.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造用于治疗中枢神经中的局部缺血或神经变性疾病的药剂的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述局部缺血或神经变性疾病选自由以下组成的组：缺血性梗死、阿尔茨海默病、帕金森氏病和人类免疫缺陷病毒痴呆症、唐氏综合征和心脏疾病或其任何组合。
15.根据权利要求1至2中任一项的化合物用于制造药剂的用途，所述药剂用于治疗焦虑症、抑郁症或精神***症。
16.具有下式的化合物HU-474用于制造用于治疗癫痫的药剂的用途：
17.具有下式的化合物HU-474用于制造用于治疗炎症的药剂的用途：
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