CN105188713A - 提供眼部神经保护的方法 - Google Patents

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Abstract

在此提供的是具有式I的化合物、包含有效量的具有式I的化合物的组合物，以及用于预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予有效量的嘌呤衍生物。

Description

提供眼部神经保护的方法
相关申请
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请号61/798,412的优先权。在本说明书中引用的任何专利、专利申请以及参考文献的内容特此通过引用以其全部内容结合。
发明的技术领域
在此提供的是在一个或多个有需要的受试者中提供眼部神经保护的方法。在此还提供的是某些化合物在受试者中用于保护、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的用途。
发明背景
视网膜神经节细胞的损失是某些眼科疾病的标志，所述疾病包括缺血性视神经病变(ION)和青光眼。
所述视网膜神经节细胞各自具有延伸到脑部构成视神经的轴索。视网膜神经节细胞损伤是由以下引起的对视网膜神经节细胞的任何种类的损害或损伤：眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤、眼部炎症、眼部感染、正常眼压性青光眼、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化。视神经损伤还称为视神经萎缩或视神经病变。视神经和视网膜神经节细胞损伤可导致视觉失真、视力丧失和失明。
视神经退化的急性和慢性动物模型已经显示出α2肾上腺素激动剂溴莫尼定的神经保护潜力。所述模型包括视神经的直接损伤(神经挤压)以及急性和慢性高眼压症的模型(优乐斯(Yoles)等人1999；多内鲁斯(Donello)等人2001；沃德穆塞(WoldeMussie)等人2001；梅耶-托罗格罗萨(Mayor-Torroglosa)等人2005；兰伯特(Lambert)等人2011)。溴莫尼定提高所述模型中的每一种的RGC存活率。
1.多内鲁斯JE、帕迪利亚EU(PadilloEU)、韦伯斯特ML(WebsterML)等人，α2-肾上腺素受体激动剂抑制玻璃体谷氨酸盐和天冬氨酸盐积累并且在瞬时局部缺血后保护视网膜功能(alpha2-Adrenoceptoragonistsinhibitvitrealglutamateandaspartateaccumulationandpreserveretinalfunctionaftertransientischemia)，药理学与实验治疗学杂志(JPharmacolExpTher)，2001；296:216-23
2.梅耶-托罗格罗萨S、德拉维拉P(DelaVillaP)、罗德里格斯ME(RodriguezME)等人，局部缺血导致3个月后改变的ERG、内层的退化、以及传入神经阻滞的顶盖：使用溴莫尼定的神经保护作用(Ischemiaresults3monthslaterinalteredERG,degenerationofinnerlayers,anddeafferentedtectum:neuroprotectionwithbrimonidine)，眼科研究与视力学(InvestOphthalmolVisSci)，2005；46:3825-35。
3.沃德穆塞E、鲁伊斯G(RuizG)、维约诺M(WijonoM)等人，溴莫尼定对具有激光诱发的慢性高眼压的大鼠的视网膜神经节细胞的神经保护作用(Neuroprotectionofretinalganglioncellsbybrimonidineinratswithlaser-inducedchronicocularhypertension)，眼科研究与视力学，2001；42:2849-55。
4.优乐斯E、惠勒LA(WheelerLA)、施瓦兹M(SchwartzM)，α2-肾上腺素受体激动剂在视神经退化的大鼠模型中具有神经保护作用(Alpha2-adrenoreceptoragonistsareneuroprotectiveinaratmodelofopticnervedegeneration)，眼科研究与视力学，1999；40:65-73。
5.比达尔-桑斯M(Vidal-SanzM)、拉夫恩特MP(LafuenteMP)、梅耶-托罗格罗萨S等人，溴莫尼定对于瞬时局部缺血诱发的视网膜神经节细胞死亡的神经保护作用(Brimonidine’sneuroprotectiveeffectsagainsttransientischaemia-inducedretinalganglioncelldeath)，欧洲眼科杂志(EurJOphthalmol)，2001；11(增刊2):S36-40。
6.兰伯特 1 WS、鲁伊斯 1 L、克里斯(Crish) 1 SD、惠勒 2 LA、卡尔金斯(Calkins) 1*DJ，溴莫尼定预防视网膜神经节细胞神经元的轴索和体细胞退化(Brimonidinepreventsaxonalandsomaticdegenerationofretinalganglioncellneurons)；分子神经退行性疾病(MolecularNeurodegeneration)2011，6:4doi:10.1186/1750-1326-6-4
在12个月长的临床试验中，以0.2％溶液局部给予溴莫尼定显示：与使用噻吗洛尔的治疗相比，减小了其中存在视网膜神经节细胞的视网膜神经纤维层(RNFL)的厚度损失。由于在治疗组之间观察到的类似的IOP变化，这种保护作用归因于神经保护(蔡JC(TsaiJC)、常HW(ChangHW)，0.2％溴莫尼定和0.5％噻吗洛尔对高眼压患者的视网膜神经纤维层厚度的作用的比较：一项前瞻性的未采用盲法的研究(Comparisonoftheeffectsofbrimonidine0.2％andtimolol0.5％onretinalnervefiberlayerthicknessinocularhypertensivepatients:aprospective,unmaskedstudy)，眼科药理学和疗法杂志(JOculPharmacolTher)，2005；21:475-82)。在对患有低压青光眼患者的随访期较长(平均30.0个月)的临床研究中，与噻吗洛尔对照相比，0.2％溴莫尼定显示减缓视野的损失(克鲁平T(KrupinT)、利布曼JM(LiebmannJM)、格林菲尔德DS(GreenfieldDS)等人，低压青光眼研究小组，溴莫尼定相对于噻吗洛尔在保持视功能上的随机试验：低压青光眼治疗研究的结果(Arandomizedtrialofbrimonidineversustimololinpreservingvisualfunction:resultsfromtheLow-PressureGlaucomaTreatmentStudy)，美国眼科学杂志(AmJOphthalmol)，2011；151:671-681)。治疗组之间的IOP没有差异。临床前研究的主体以及所述支持性临床发现使得溴莫尼定0.2％溶液成为用于预防与青光眼的视力丧失相关联的视神经神经病变的当前黄金标准。
临床应用0.2％溴莫尼定来预防患有视神经神经病变的患者的视网膜神经节细胞死亡以及随后的视力丧失的障碍包括治疗所要求的给药频率(一天三次)以及副作用的高发率。FDA对0.2％酒石酸溴莫尼定的标记列出了如在10％至30％的患者中发生的口干、眼部充血、灼烧和刺痛、头痛、模糊、异物感、疲劳/嗜睡、结膜囊肿、眼部过敏反应、以及眼部瘙痒。在先前引用的低压青光眼治疗研究中，与11.4％的噻吗洛尔治疗的受试者相比，28.3％的接受0.2％溴莫尼定的研究对象由于不良事件而中断了研究。这种不良的眼部耐受性意味着长期给予0.2％溴莫尼定的顺应性是受益于所述药物的神经保护作用所需的长期治疗的主要障碍。
因此，需要能够(i)预防，(ii)停止视网膜神经节细胞/视神经损伤的进展和/或(iii)逆转视网膜神经节细胞/视神经损伤的其他治疗剂。
发明概述
在此提供选择性腺苷A1激动剂化合物，包含这种化合物的药物组合物，以及使用这种化合物治疗、减少或预防视网膜神经节细胞损伤或提供眼部神经保护的方法。
因此，在第一方面提供在受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛施用有效量的包含选择性腺苷A1激动剂的眼用药物组合物。
在第二方面，本发明提供在受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的方法，这通过向所述受试者的患眼给予有效量的包含选择性A1激动剂的眼用药物组合物来实现。
在第三方面，本发明提供向有需要的受试者提供眼部神经保护的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者的眼睛施用包含有效量的选择性A1激动剂的药物组合物。
在某些实施例中，所述眼用组合物的方法包括有效量的根据式I的选择性腺苷A1激动剂化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH、或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；并且
D是
在本发明的方法的某些实施例中，所述腺苷A1激动剂是化合物A。
本发明的方法可用于在受试者中预防或减少视网膜神经节细胞损伤或提供眼部神经保护，所述受试者患有或具有风险发展引起视网膜神经节细胞损伤的疾病和病症，所述疾病和病症包括但不限于，眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤(例如，普尔夏氏视网膜病)、眼部炎症、眼部感染、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化、青光眼(例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、以及闭角型青光眼)、眼部缺血综合征、视网膜缺血(例如，视网膜缺氧缺血)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障(BRB)渗透性增加的病症、或其组合。
在一个实施例中，引起视网膜神经节细胞损伤的疾病或病症不仅仅是由升高的眼内压造成的。
在实践本发明的方法时，选择性腺苷A1激动剂可以按滴给予，例如，1至2滴。在这种方法的一个实施例中，患眼的IOP被降低至少10％，例如，至少10％至20％，例如，20％或更多。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少10％持续超过3小时，例如至少10％至20％持续超过3小时，例如20％或更多持续超过3小时。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少10％，持续至少6小时。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少20％，持续至少12小时。在一个实施例中，患眼的IOP被降低至少20％，持续约12至约24小时。
在在此所述的方法的一些实施例中，施用于眼睛的选择性腺苷A1激动剂的有效量为约20μg至约7.0mg。在一些实施例中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为从约30μg至1mg。在一些实施例中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为至少20μg。在一些实施例中，选择性腺苷A1激动剂的有效量在60μg与1500μg之间；为约100μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg或约600μg或约500至1500μg。在某些实施例中，选择性腺苷A1激动剂的有效量为约500μg。
在一个实施例中，选择性腺苷A1激动剂以约0.1至约5.0％(w/v)的有效剂量给予。在一个实施例中，选择性腺苷A1激动剂以约0.5至约1.5％(w/v)的有效剂量给予。在一个实施例中，选择性腺苷A1激动剂以约1.0％至约3.0％(w/v)的有效剂量给予。在一个实施例中，选择性腺苷A1激动剂以约3.0％(w/v)的有效剂量给予。
在一个实施例中，有效量的选择性腺苷A1激动剂以单一剂量给予。在另一个实施例中，有效量的选择性腺苷A1激动剂以每天两次剂量给予。在另一个实施例中，选择性腺苷A1激动剂每天1至4次给予。
在一个实施例中，所述方法可进一步包括给予除了如以上所定义的具有式I的化合物之外的第二眼用药剂。所述第二眼用药剂可选自包括以下各项的组：β-阻断剂、***素类似物、碳酸酐酶抑制剂、rho激酶抑制剂、α2肾上腺素激动剂、缩瞳剂、神经保护剂、腺苷A3拮抗剂、腺苷A2A激动剂、离子通道调节剂及其组合。
在某些实施例中，给予的选择性腺苷A1激动剂选自由以下各项组成的组：硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；环己基腺苷(CHA)和2-氯环戊基腺苷(CCPA)以及环戊基腺苷(CPA)。
在一个实施例中，所述配制品包含约7mg/ml的选自以下的具有式I的化合物：硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
以及
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯。
应当进一步了解的是，如以上所定义的具有式I的化合物的用途，或如以上所定义的眼用组合物可以被用于制造用于在受试者患眼中预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的药物。
应当进一步了解的是，如以上所定义的具有式I的化合物的用途，或如以上所定义的眼用组合物可以被用于制造用于在受试者患眼中提供眼部神经保护的药物。
以上简要概述宽泛地描述了本发明的某些实施例的特征以及技术优点。其他技术优点将在以下本发明的详细说明中进行描述。当与任何附图以及实例结合考虑时，从本发明的详细说明可更好地理解被认为是本发明的特征的新颖特征。然而，在此提供的附图和实例旨在帮助说明本发明或辅助加强对本发明的理解，而并非旨在限定本发明的范围。
附图简要说明
图1示意性地示出描绘构成视网膜的层和细胞的视网膜横截面。
图2示出显示各种神经节细胞层中视网膜变薄程度，以及溴莫尼定与化合物A(在所述图中命名为‘药物’)的作用之间的比较的组织学数据。
图3示出各种神经节细胞层中的保护程度百分比，以及溴莫尼定与化合物A(在所述图中命名为‘药物’)的作用之间的比较的组织学数据。
图4示出相对于媒介物处理组中没有保护的假设，由化合物A或溴莫尼定在来自缺血伤害的RGC上的存在获得的保护百分比。
本发明的详细说明
本发明的实施例提供可用于预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的化合物。
腺苷是调节许多生理过程的嘌呤核苷。由腺苷进行的细胞信号传导通过四种腺苷受体亚型而发生：A1、A2A、A2B、以及A3，如由拉莱维克(Ralevic)和伯恩斯托克(Burnstock)(药理学评论(PharmacolRev.)50:413-492，1988)以及弗雷德霍姆BB(FredholmBB)等人(药理学评论53:527-552，2001)所报导。在眼睛中，腺苷A1受体激动剂降低小鼠、兔以及猴的IOP(田B(TianB)等人，实验眼科研究(ExpEyeRes)，64:979-989，1997；克罗森CE(CrossonCE),药理学与实验治疗学杂志，273:320-326，1995；以及阿维拉MY(AvilaMY)等人，英国药理学杂志(BrJPharmacol.)，134:241-245，2001)。虽然其他公开已经指出腺苷A1受体激动剂在眼睛中经由小梁网靶向常规的流出路径(侯赛因S(HusainS)等人，药理学和实验治疗学杂志，320:258-265，2007)，但经由其他路径降低IOP还不曾除外。
充当选择性腺苷A1激动剂的化合物是已知的并且展示了多种应用。
在临床研究中已经发现选择性腺苷A1激动剂降低人的IOP，如PCT/US2010/033112中所公开。
具体地，在此描述具有式I的化合物(例如，化合物A、B、C、D、E、F、G、H、I、J或K)，它们可以在有需要的受试者(例如，人)中预防、治疗或减少视网膜神经节细胞损伤或在有需要的受试者中提供眼部神经保护。
具有式I的化合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH、或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N＝C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；并且
每个n独立地是范围从1至5的整数，以及药学上可接受的媒介物。
在一个另外的实施例中，适合用于本发明的所述化合物是具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH、或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环、或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
在一个另外的实施例中，适合用于本发明的所述化合物是具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环、或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
在另一个实施例中，具有式I的化合物是以下化合物之一：
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
化合物I
化合物J
化合物K
或其药学上可接受的盐。
在化合物的名称与化合物的结构之间存在差异之处，则以所述化学结构优先。
有许多种可以用于测量视网膜神经节细胞功能的方法。例如，可以使用以下技术来测量对视网膜神经节细胞的损伤：
(i)视野损失的测量。视野损失及其进展是青光眼的标志，包括正常眼压性青光眼，以及高IOP青光眼、视神经炎以及视网膜神经节细胞损伤。可以使用各种视野检查技术(perimeterytechniques)来测量视野损失。视野损失测量可以非常有用于发现由RGC损伤导致的视力的早期变化。
(ii)视网膜电图(ERG)或视网膜电描记法测量提供有关RGC损伤的信息。当眼睛被某些光源刺激时，视网膜电描记法测量由视网膜中的感光细胞产生的电活动。通过置于眼睛前表面(例如，角膜)以及接近眼睛的皮肤上的电极来捕获测量结果，并且产生被称为视网膜电图(ERG)的图形记录。视网膜电描记法可用于诊断视网膜的若干遗传性和获得性失调，由病症对视网膜神经节细胞造成的损伤，所述病症如但不限于：色素性视网膜炎，由动脉硬化或糖尿病引起的视网膜脱落或功能改变。具体地，ERG的明视负波反应(PhNR)被认为用以测量完整的、有功能的RGC的存在(维斯瓦纳坦S(ViswanathanS)、弗莱什曼LJ(FrishmanLJ)、罗伯森JG(RobsonJG)等人，猕猴视网膜电图的明视负波反应：由实验性青光眼造成的减少(Thephotopicnegativeresponseofthemacaqueelectroretinogram:reductionbyexperimentalglaucoma)，眼科研究与视力学，1999；40:1124-1136)，并且这种信号已经显示使患者的视野损失与青光眼视野损失相关联(维斯瓦纳坦S、弗莱什曼LJ、罗伯森JG、沃尔特JW(WalterJW)，原发性开角型青光眼的闪光视网膜电图的明视负波反应(Thephotopicnegativeresponseoftheflashelectroretinograminprimaryopenangleglaucoma)，眼科研究与视力学2001；42:514-522)，
(iii)视网膜神经纤维层厚度(RNFL)测量，通过光学相干断层层析技术或偏振激光扫描仪如以下所报导地进行测量，蔡JC、常HW，0.2％溴莫尼定和0.5％噻吗洛尔对高眼压患者的视网膜神经纤维层厚度的作用的比较：一项前瞻性的未采用盲法的研究，眼科药理学和疗法杂志，2005；21:475-82。
易于发展RGC损伤或处于发展RGC损伤风险或需要眼部神经保护的受试者将是采用本发明的预防性方法的候选人，他们是具有青光眼(例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、以及闭角型青光眼)家族史的受试者；具有视野损失家族史的受试者；具有以下家族史的受试者：眼部缺血综合征、视网膜缺血(例如，视网膜缺氧缺血)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障(BRB)渗透性增加的病症；有待进行眼部手术或已经历过眼部创伤的受试者；以及患有眼部疾病或与视网膜神经节细胞损伤的发展相关联的疾病的受试者，所述疾病包括青光眼(例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、以及闭角型青光眼)、糖尿病、恶性肿瘤、感染、眼部缺血、眼部炎症、眼部压迫、眼内压升高、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部缺血综合征、视网膜缺血(例如，视网膜缺氧缺血)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障(BRB)渗透性增加的病症、或其组合。
在一个实施例中，在此提供了预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者的眼睛给予有效量的具有式I的化合物。
在另一个实施例中，在此提供了减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者的患眼施用有效量的具有式I的化合物。
在另一个实施例中，在此提供了预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的具有式I的化合物。在另一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约0.1至3.0％(w/v)的具有式I的化合物。在一个实施例中，每天1至4次向人的眼睛施用约0.5至约1.5％(w/v)的具有式I的化合物。仍然在另一个实施例中，每天1至4次向人的眼睛施用约1.5％(w/v)的具有式I的化合物。在一个实施例中，每天两次施用具有式I的化合物。在一个实施例中，每天一次施用具有式I的化合物。具有式I的化合物可以按滴给予，例如，1至2滴。
在另一个实施例中，在此提供了预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的化合物A。仍然在另一个实施例中，在此提供了预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括向受试者的眼睛施用有效量的化合物A。在一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约0.5至约1.5％(w/v)的化合物A。在另一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约0.5至约1.5％(w/v)的化合物A。在另一个实施例中，每天1至4次向受试者的眼睛施用约1.5％(w/v)的化合物A。在一个实施例中，每天两次施用具有式I的化合物。在一个实施例中，每天一次施用具有式I的化合物。可以按滴给予化合物A，例如，1至2滴。
在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中预防或治疗视网膜神经节细胞损伤的药物的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的药物的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中治疗视网膜神经节细胞损伤的药物的用途。
在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于制造用于在受试者中提供眼部神经保护的药物的用途。
在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中减少与青光眼相关联的视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中提供眼部神经保护的用途。
在另一个实施例中，在此提供了具有式I的化合物用于在受试者中治疗视网膜神经节细胞损伤的用途。
在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中治疗视网膜神经节细胞损伤的用途。在另一个实施例中，在此提供了化合物A用于在受试者中提供眼部神经保护的用途。
公认的是具有式I的化合物可以包含一个或多个手性中心。本发明考虑了所有的对映异构体、非对映异构体、以及它们的具有式I的混合物。
此外，本发明的某些实施例包括根据式I的化合物的药学上可接受的盐类。
药学上可接受的盐类包括但不限于根据式I的化合物的可溶性或可分散的形式，它们适合于治疗疾病而没有过度的不希望的作用，如变应性反应或毒性。
代表性的药学上可接受的盐类包括但不限于酸加成盐类，如乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或磷酸盐以及碱加成盐类，如锂盐、钠盐、钾盐、或铝盐。
定义
除非在此另有说明或与上下文明显相矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其在所附权利要求书的上下文中)使用术语“一种/一个(a/an)”和“所述(the)”以及类似指称应理解为包括单数和复数。除非另外指出，否则术语“包含”、“具有”、“包括”、以及“含有”应理解为开放性术语(即，意指“包括但不限于”)。除非在此另有说明，否则在此各值的范围的叙述仅旨在用作单独指代属于所述范围内的各独立值的速记方法，并且各独立值如同其在此单独叙述一样结合到本说明书中。
如在此所使用的，术语“选择性腺苷A1激动剂”表示A1激动剂，它对A1受体具有高亲和力，同时对A2A和A3腺苷受体具有低亲和力。以上具有式I的化合物(例如，化合物A至K)对A1受体具有的亲和力远大于它们对A2A和A3受体的对应的亲和力。化合物A至K的A1选择性数据汇总于下表中。
如在此所使用的，术语“烷基”是指完全饱和的支链的或无支链的烃部分。优选地所述烷基包括1至20个碳原子，更优选地1至16个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子、或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。此外，用语“Cx-Cy-烷基”，其中x是1至5并且y是2至15，表示具有特定范围的碳的特定的烷基(直链或支链)。例如，用语C1-C4-烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基以及异丁基。术语烷基包括但不限于：C1-C15烷基、C1-C10烷基以及C1-C6烷基。
如在此所使用的术语“C1-C15烷基”是指具有从1至15个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C15烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、新癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基以及十五烷基。在一个实施例中，C1-C15烷基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C1-C15烷基是未被取代的。
如在此所使用的术语“C1-C10烷基”是指具有从1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、以及新癸基。在一个实施例中，C1-C10烷基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C1-C10烷基是未被取代的。C1-C10烷基包括但不限于C1-C6烷基。
如在此所使用的术语“C1-C6烷基”是指具有从1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C6烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、以及新己基。除了指出以外，C1-C6烷基是未被取代的。
如在此所使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。在一个实施例中，芳基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则芳基是未被取代的。
如在此所使用的术语“C3-C8单环环烷基”是3-、4-、5-、6-、7-或8-元饱和的非芳香族的单环环烷基环。代表性的C3-C8单环环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。在一个实施例中，C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C3-C8单环环烷基是未被取代的。
如在此所使用的术语“C3-C8单环环烯基”是具有至少一个桥环双键的3-、4-、5-、6-、7-或8-元非芳香族的单环碳环，但它不是芳香族的。应当理解的是,当任何两个基团连同它们所附接的碳原子一起形成C3-C8单环环烯基时，这两个基团所附接的碳原子保持是四价的。代表性的C3-C8单环环烯基包括但不限于：环丙烯基、环丁烯基、1,3-环丁二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、环庚烯基、1,3-环庚二烯基、1,4-环庚二烯基、-1,3,5-环庚三烯基、环辛烯基、1,3-环辛二烯基、1,4-环辛二烯基、-1,3,5-环辛三烯基。在一个实施例中，C3-C8单环环烯基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C3-C8单环环烯基是未被取代的。
如在此所使用的术语“C8-C12双环环烷基”是8-、9-、10-、11-或12-元饱和的非芳香族的双环环烷基环系。代表性的C8-C12双环环烷基包括但不限于：十氢萘、八氢茚(octahydroindene)、十氢苯并环庚烯(decahydrobenzocycloheptene)、以及十二氢庚搭烯(dodecahydroheptalene)。在一个实施例中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C8-C12双环环烷基是未被取代的。
如在此所使用的术语“C8-C12双环环烯基”是8-、9-、10-、11-或12-元非芳香族的双环环烷基环系，具有至少一个桥环双键。应当理解的是,当任何两个基团连同它们所附接的碳原子一起形成C8-C12双环环烯基基团时，这两个基团所附接的碳原子保持是四价的。代表性的C8-C12双环环烯基包括但不限于：八氢萘、六氢萘、六氢茚、四氢茚、八氢苯并环庚烯(octahydrobenzocycloheptene)、六氢苯并环庚烯(hexahydrobenzocycloheptene)、四氢苯并环庚烯(tetrahydrobenzocyclopheptene)、十氢庚搭烯、八氢庚搭烯(octahydroheptalene)、六氢庚搭烯(hexahydroheptalene)、以及四氢庚搭烯(tetrahydroheptalene)。在一个实施例中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则C8-C12双环环烯基是未被取代的。
如在此所使用的术语“卤素”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“3-至7-元单环杂环”是指：(i)3-或4-元的非芳香族的单环环烷基，其中1个环碳原子被N、O或S原子替代；或(ii)5-、6-、或7-元芳香族或非芳香族的单环环烷基，其中1至4个环碳原子独立地被N、O或S原子替代。所述非芳香族的3-至7-元单环杂环可以经由环氮、硫、或碳原子而被附接。所述非芳香族的3-至7-元单环杂环可以经由环碳原子而被附接。3-至7-元单环杂环基团的代表性实例包括但不限于：呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、啡咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑(pyridooxazole)、吡啶并咪唑(pyridoimidazole)、吡啶并噻唑(pyridothiazole)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基(thiadiazinyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基(thienooxazolyl)、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基、***基。在一个实施例中，所述3-至7-元单环杂环基团被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则所述3-至7-元单环杂环是未被取代的。
术语“8-至12-元双环杂环”是指双环的8-至12-元芳香族或非芳香族双环环烷基，其中所述双环环系的所述环之一或二者具有1至4个其环碳原子独立地被N、O或S原子替代。在这个类别中包括稠合到苯环上的3-至7-元单环杂环。8-至12-元单环杂环的非芳香族环经由环氮、硫、或碳原子而被附接。芳香族的8-至12-元单环杂环经由环碳原子而被附接。8-至12-元双环杂环的实例包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并***基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、噌啉基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲哚嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异吲哚基、异吲哚啉基、异喹啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、以及呫吨基。在一个实施例中，-8-至12-元双环杂环基团的每个环可以被一个或多个以下基团取代：-卤素、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR'、-OC(O)R'、-N(R')2、-NHC(O)R'或-C(O)NHR'基团，其中每个R'独立地是-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非指明，否则8-至12-元双环杂环是未被取代的。“亚苯基”的代表性的实例描述如下：
如在此所使用的短语“药学上可接受的盐”是酸与嘌呤化合物的碱性氮原子的盐。说明性的盐类包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆根素盐(gentisinate)、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐(glucaronate)、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、以及扑酸盐(即，l,l'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))盐类。药学上可接受的盐还可以是樟脑磺酸盐。术语“药学上可接受的盐”还是指嘌呤化合物的盐，所述嘌呤化合物具有酸性官能团，如羧酸官能团、以及碱。合适的碱包括但不限于，碱金属(如钠、钾、以及锂)的氢氧化物；碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物；其他金属(如铝和锌)的氢氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或羟基取代的单、双或三烷基胺、二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；单、双、或三-(2-OH-低级烷基胺)，(如单、双、或三-(2-羟乙基)胺)、2-羟基-叔丁铵、或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)-胺(如，N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺)或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；以及氨基酸类，如精氨酸、赖氨酸等。术语“药学上可接受的盐”还包括嘌呤化合物的水合物。
在此的一些化学结构使用粗虚线描绘来表示化学键。所述粗虚线描绘绝对立体化学。粗线表明取代基在它所附接的碳原子平面的上方，并且虚线表明取代基在它所附接的碳原子平面的下方。
如在此所使用的术语“有效量”是指对于以下有效的选择性腺苷A1激动剂的量：在受试者中(i)预防视网膜神经节细胞损伤(ii)减少视网膜神经节细胞损伤或(iii)治疗视网膜神经节细胞损伤。
术语“受试者”意在包括具有风险发展或患有与视网膜神经节细胞损伤相关联的疾病、失调或病症的生物体。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠、以及转基因的非人类的动物。在某些实施例中，所述受试者是人，例如正在遭受、具有风险发展或可能会遭受视网膜神经节细胞损伤的人。
术语“治疗”(“treat”)、“治疗的”(“treated”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)包括减弱或减轻至少一个与被治疗的状态、失调或疾病相关的或由其所引起的症状。例如，术语“治疗”可意指减少或预防视网膜神经节细胞的进一步损伤或损失。例如，治疗可以减弱失调的一个或数个症状或完全根除失调。
术语“保护”或“预防”在此可互换地使用以延缓发病(即，疾病临床表现前的时期)和/或减少受试者疾病发展或恶化的可能性(例如，处于发展疾病的风险的受试者)。例如，本发明的配制品可用于预防眼内压升高，和/或可用作神经保护组合物，以预防视网膜神经节细胞损伤和/或视网膜神经节细胞损失。
如果适当和有利，除非另行说明，术语“用途”对应地包括本发明以下实施例的任何一个或多个：治疗视网膜神经节细胞损伤的用途；用于制造适用于治疗导致视网膜神经节细胞损伤的疾病或病症的药物组合物的用途，例如，用于制造药物的用途；使用本发明的化合物治疗这类疾病或病症的方法；具有本发明的化合物的药物制剂用于治疗导致视网膜神经节细胞损伤的疾病或病症；以及本发明的化合物用于治疗导致视网膜神经节细胞损伤的病症和疾病。
具体地，有待治疗的并且因此优选使用本发明的化合物的疾病或病症包括但不限于由以下导致的：眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤、眼部炎症、眼部感染、青光眼、眼内压升高、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般性眼部退化，或其组合。
术语“大约”或“大致”通常表示在给定值或范围的20％之内、更优选在10％之内、并且最优选还在5％之内。可替代地，特别是在生物***中，术语“大约”表示大约在对数(即，数量级)之内(优选在给定值的两个因数之内)。
如在此使用的，术语“滴”是指一定量的眼部可接受的流体，类似于液滴。在一个实施例中，一滴是指液体的体积相当于约5μl至约200μl，例如约30μl至约80μl。
在此使用以下缩写，并且所述缩写具有指定的定义：CCPA是2-氯-N6-环戊基腺苷；CPA是N6-环戊基腺苷；NECA是腺苷-5'-(N-乙基)羧酰胺基；NMR是核磁共振；R-PIA是N6-(2-苯基-异丙基)腺苷，R-异构体；HPβCD是羟丙基lβ-环糊精。GCL是神经节细胞层，IPL是内网层，INL是内核层，OPL是外网层，ONL是外核层，并且TR是总视网膜厚度。
合成方法
根据式I的化合物可以通过使用美国专利7,423,144中所述的合成程序(所述专利的披露内容以其全部内容结合在此)，以及其他公开的方法(参见克里斯塔利(Cristalli)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)，35:2363-2369，1992；克里斯塔利等人，药物化学杂志，37:1720-1726，1994；克里斯塔利等人，药物化学杂志，38:1462-1472，1995；以及卡马约尼(Camaioni)等人，生物有机化学与医药化学通讯(Bioorg.Med.Chem.)，5:2267-2275，1997)，或通过使用下文概述的合成程序来制备。
方案1示出了对于制造本发明的所述化合物有用的核苷中间体的制造方法。
方案1
其中R2是如以上所定义的。
使用六甲基二硅化锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯，具有式1的保护的核糖化合物可以与具有式2的嘌呤化合物结合，随后使用三氟乙酸去除丙酮化合物以提供具有式3的核苷中间体以及它们的对应的具有式4的其他的端基异构体。类似地，使用六甲基二硅化锂和三氟甲磺酸三甲基硅酯，具有式5的核糖双乙酸盐可以与具有式2的化合物结合，以提供具有式6的丙酮化合物保护的核苷中间体以及它们的对应的具有式7的其他的端基异构体。
方案2示出了对于制造本发明的化合物有用的具有式8的腺苷中间体的有用的制造方法。
方案2
其中R1和R2是如以上所定义的。
使用丙酮和2,2-二甲氧基丙烷在樟脑磺酸存在下将具有式3a的6-氯腺苷衍生物转化成它的2’,3’-丙酮化合物。在碱存在下使用具有式R1-NH2的胺可以将所述丙酮化合物进一步衍生化以提供具有式8的化合物。
在方案4中描述了对制造本发明的其他化合物有用的方法。
方案4
其中R1和R2是如以上所定义的。
在乙酸酐或其他的硝化剂(如MsCl/ONO3或四氟硼酸亚硝)存在下使用硝酸可以将具有式8的腺苷中间体转化成它们的5'-硝酸盐类似物。使用TFA/水去除丙酮化合物以提供本发明的化合物。
在方案6中概述了对制造具有式(Id)(其中R3是-CH2OSO3H)的嘌呤衍生物有用的方法。
方案6
其中R1和R2是如以上所定义的。
可以用三氧化硫-吡啶络合物处理具有式8的腺苷中间体以提供对应的5′-磺酸吡啶盐中间体。然后可以使用NaOH或KOH中和所述吡啶盐中间体，然后使用TFA/水去除丙酮化合物以对应地提供具有式(Id)(其中A是-CH2OSO3H)的嘌呤衍生物的相应的钠或钾盐。用强酸(如硫酸或盐酸)的水溶液处理钠盐或钾盐，提供本发明的化合物(其中A是-CH2OSO3H)。
递送方式
可以将根据式I的化合物结合到不同类型的用于递送的眼用组合物或配制品中。式I的化合物可以使用本领域普通技术人员所熟知的技术直接递送到眼睛(例如：局部眼部滴剂或软膏；缓释装置，如植入盲囊(cul-de-sac)或被植入邻近巩膜或在眼内的药物递送海绵；眼周、结膜、筋膜下(sub-tenons)、前眼房内、玻璃体内、或小管内注射)或全身性递送(例如：口服、静脉内、皮下或肌肉内注射；肠胃外、经皮或经鼻递送)。进一步涵盖本发明的药剂可以配制于眼内***或植入装置中。
优选地将具有式I的所述化合物结合到局部眼用配制品(具有约4-8的pH)中用于递送到眼。化合物A的不同配制品具体地描述于PCT/US2010/033112，PCT/US2010/054040以及2013年3月15日提交的标题为“眼用配制品(OphthalmicFormulations)”的共同未决的美国临时申请号61/793273，所述专利的内容结合在此，如同单独提出一样。
所述化合物可以与眼科学上可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进剂、颗粒稳定剂、缓冲剂、氯化钠、以及水相结合以形成含水的无菌眼用混悬液或溶液。可以通过将化合物溶解在生理学上可接受的等渗的含水缓冲液中来制备眼用溶液配制品。此外，所述眼用溶液可以包括眼科学上可接受的表面活性剂以辅助溶解所述化合物。此外，所述眼用溶液可以包含增加粘度或溶解度的试剂，如羟丙基β-环糊精(HPβCD)、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等，以对所述配制品在结膜囊中的保留进行改进。还可以使用胶凝剂，包括但不限于结冷胶和黄原胶。为了制备无菌的眼用软膏配制品，可以使活性成分与防腐剂在适当媒介物中相结合，所述媒介物如矿物油、液体羊毛脂、或白凡士林。无菌的眼用凝胶配制品可以通过将化合物悬浮于亲水性基质中来制备，所述亲水性基质是根据所公开的用于类似眼用制剂的配制品由例如卡波姆-974等的组合制备的；可以结合防腐剂和张力剂。
在优选的实施例中，使化合物按某些量包含在组合物中，所述量足以预防、减少或治疗正在经历升高的IOP的患者的视网膜神经节细胞损伤和/或在POAG或OHT患者中维持正常IOP水平。所述量在此被称为“有效预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的量”或更加简单的“有效量”。所述化合物将以在约0.1％与3.0％(w/v)之间，或在约0.5至约1.5％(w/v)之间的量正常地包含于所述配制品中。因此，对于局部提供1至2滴的所述配制品将根据有经验的临床医生的判定按每天1至4次而递送至眼的表面。
还可以将具有式I的所述化合物与其他的青光眼治疗药剂组合使用，例如但不限于，β阻断剂、***素类似物、碳酸酐酶抑制剂、α2肾上腺素激动剂、缩瞳剂、以及神经保护剂腺苷A3拮抗剂、腺苷A2A激动剂及其组合。
将通过以下实例进一步说明本发明。
实例1-化合物A和溴莫尼定对长埃文斯(Long-Evans)大鼠的局部缺血诱发的视网膜神经节细胞死亡的神经保护作用的评估
通过腹膜内注射***(80mg/kg)和赛拉嗪(8mg/kg)的组合来麻醉治疗组的六至八周龄的10只雄性长埃文斯大鼠。根据需要给予另外的***以保持适当的麻醉深度，并且通过使用置于动物下方的等温垫来保持体温。当在麻醉状态下，将局部麻醉剂(0.5％盐酸丙对卡因，一滴)施用至右眼的角膜。在施用局部麻醉剂后五分钟，将一滴治疗剂(0.2％酒石酸溴莫尼定、化合物A2.5％眼用混悬液、或化合物A媒介物)施用至角膜，其中在第一滴后5分钟给予第二滴。在第二次处理后几分钟，用30G针头对右眼前房进行插管，所述针头在关闭的旋塞后，连接到无菌汉克斯(Hanks)平衡盐溶液的升高的贮存器上，其中液面比视平线高59英寸(相当于110mmHg的静水压力)。在第二次处理后五分钟(施用局部麻醉剂后15分钟)，打开旋塞，并且通过球的膨胀可以直接目测到压力的上升。从所述研究中排除遭受虹膜或角膜损伤的动物(超出单一进入点)。在诱导压力上升后六分钟，通过关闭旋塞和移除插管来终止缺血性损伤。用兽用组织粘合剂来密封进针伤口并且允许动物从麻醉中恢复,之后再返回笼子。
在缺血性损伤后七天，通过CO2吸入将动物处死并且在近端视神经完好无损的情况下解剖眼球。移除前房，并将眼睛在4％多聚甲醛/PBS中固定30分钟，随后在30％蔗糖中孵育过夜。将经过固定的眼睛剪去另外的***并且沿着矢状平面切割以产生用于包埋的平面，并且用组织粘合剂将暴露的视网膜边缘附接到巩膜上。将眼睛用强度增加的JB-4包埋介质(乙二醇甲基丙烯酸酯；GMA)浸透，随后在4℃下包埋于JB-4中用于矢状切片。将视神经与它们成对的视网膜共同包埋用于横向切片。穿过或接近视神经头以2μm的厚度将经过包埋的组织切片，并且收集在载玻片上用于进一步分析。
对于视网膜的组织学分析，将切片用1％甲苯胺蓝在无水乙醇中染色40秒，并且盖上盖玻片用于显微镜检查。使用cellSensDimension软件在具有载物台的OlympusBX61直立显微镜上，使用20X物镜和169nm/像素的分辨率来捕捉图像，并且使用所述软件的多图像对准程序将图像拼合在一起。从整个视网膜上随机选择五个位置，避开极度弯曲或极度组织学破裂的区域，并且如下评估视网膜层的厚度：神经节细胞(GCL；接近视网膜表面处于选定位置的中心的100μm区域中的层中的大的圆形细胞核的计数)，内网层(IPL；从神经节细胞层的细胞核到内核层细胞核的距离)，内核层(INL)，外网层(OPL；从INL的细胞核到外核层细胞核的距离)，外核层(ONL)，以及总视网膜厚度(TR；从神经纤维层上方的视网膜表面到ONL边缘的距离)。由于由死后人工视网膜剥离造成的可能损伤，所以超出ONL的光感受器外部片段不被包括在测量之中。将缺血性眼睛的距离和计数归一化为初试对侧眼的平均值并且通过学生t-检验进行比较。
如上用甲苯胺蓝对视神经染色，并且在56nm/像素的分辨率下用60x油镜成像，并且使用所述软件的多图像对准能力将图像拼合在一起。五个区域(各100μm2)选自未定向的视神经-在任意四个象限中的每个的一个区域加上一个居中定位区-并且对通过甲苯胺蓝染成粉红色的视神经进行计数。考虑到包埋过程中的可能的倾斜，横跨垂直轴线(最长和最短)测量视神经切片，并且密度按比例缩放，以假定沿着短轴的圆。通过使用按比例缩放的密度和由短轴预测的圆形面积来评估视神经总数，其数值相当于使用未按比例缩放的密度和由两个轴线定义的椭圆的面积。
结果
实例的结果在图2至图4中示出，如以下进一步描述。
在图2中，通过组织学分析评估来自经受一段时间的高IOP(对视网膜的缺血伤害)的眼睛的视网膜层的厚度。比较经受高IOP的眼睛与来自同一动物的健康对侧眼的相同视网膜层之间的相同视网膜层的厚度，所述对侧眼未接受高IOP的缺血伤害。视网膜变薄的程度在经受高IOP的眼睛的内视网膜(包括其中存在视网膜神经节细胞的GCL，以及IPL)中更显著，并且通过使用溴莫尼定或化合物A的治疗阻止了这种变薄。
类似地在图3中，相对于媒介物，由化合物A提供的保护百分比较大，并且略大于溴莫尼定的效果。在图4中，与由溴莫尼定保护的约80％的RGC相比，100％的经受缺血伤害的RGC得到化合物A的保护。
所述结果表明化合物A对视网膜神经节细胞具有保护性。
实例2-化合物合成
2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷：将6-氯腺苷(2.58g)与环己胺(5g)在乙醇(20ml)中的溶液回流加热6小时，然后冷却至室温。使反应混合物在真空中浓缩并且用水(50ml)和乙酸乙酯(300ml)稀释所得残余物。将有机层分离并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水层。用水(1×30ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体的N6-环己基腺苷(2.600g)。用丙酮(30ml)稀释N6-环己基腺苷(2.6g)，并且向所得的溶液加入2,2-二甲氧基丙烷(12ml)，然后是D-樟脑磺酸(3.01g)，并且允许混合物在室温下搅拌18小时。使所述反应混合物在真空中浓缩并且用乙酸乙酯(150ml)稀释所得的残余物，然后使用饱和NaHCO3水溶液中和至pH8.0。分离有机层，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩。在使用MeOH-CH2Cl2(4:96)作为洗脱液的硅胶柱上将所述残余物纯化两次，得到2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷(3.16g)。1HNMR(CDCl3)：δ1.23-1.47(m,9H),1.38(s,3H),1.64(s,3H),1.79-1.81(m,1H),2.04-2.06(m,1H),3.80(d,J＝12Hz,1H),3.96(d,J＝12Hz,1H),4.53(s,1H),5.09-5.16(m,2H),5.80-5.92(m,2H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.22-8.38(m,1H)。
N6-环己基腺苷-5’-O-硝酸盐(化合物E)：在-25℃(CCl4-CO2浴用于冷却)下，将乙酸酐(6ml)缓慢加入搅拌的硝酸溶液(2g，63％)中，并且将反应温度保持在-7.5℃至0℃下，再持续1小时。缓慢加入2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷(1.0g)在乙酸酐(3ml)中的溶液。允许所得反应物在0℃至-5℃下搅拌2小时，并且将所述混合物缓慢倒入水性NaHCO3(40ml)和乙酸乙酯(150mL)的冰***液中，并且允许它搅拌5分钟。分离有机层，并且用水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。用TFA(16mL)与水(4mL)的混合物稀释残余物，并且允许混合物在室温下搅拌30分钟。在真空中浓缩混合物，并且将所得残余物用水(10mL)稀释并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释所获得的残余物并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且使有机层在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩。在使用乙酸乙酯己烷(从40:60至20:80的梯度)的硅胶柱上纯化残余物，得到N6-环己基腺苷-5’-O-硝酸盐(0.150克)。1HNMR(DMSO-D6)：δ1.08-1.13(m,1H),1.27-1.41(m,4H),1.57-1.83(m.6H),4.12-4.17(m,2H),4.30-4.33(m,1H),5.48(d,J＝5.4Hz,1H),5.60(d,J＝5.7Hz,1H),5.90(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),8.16(s,1H),8.29(s,1H)。
N6-(外型-2-降冰片基)腺苷-5’-O-硝酸盐(化合物F)：2’,3’-异亚丙基-N6-外型-降冰片基腺苷在2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷的程序之后制备并且用于后续反应。在-25℃(CCl4-CO2浴用于冷却)下，将乙酸酐(6ml)缓慢地加入搅拌的硝酸溶液(2g，63％)中，并且将反应温度维持在-7.5℃至0℃下，再持续1小时。缓慢加入2’,3’-异亚丙基-N6-外型-降冰片基腺苷(1.2g)在乙酸酐(3ml)中的溶液。允许混合物在0℃至-5℃下搅拌40分钟，并且将所述混合物缓慢倒入水性NaHCO3冰***液(40ml)中。以二氯甲烷萃取所述溶液。分离有机层，并且用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在真空下浓缩。在使用乙酸乙酯-己烷(1:1)的硅胶柱上纯化残余物，得到所希望的产物(0.245g)以及起始化合物(1.0g)。将硝基产物(0.245g)在TFA(15mL)与水(5mL)的混合物中稀释，并且允许混合物在室温下搅拌30分钟。在真空下对它进行浓缩并且用水(10mL)稀释，并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释所得残余物，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。使有机层在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。将残余物从乙酸乙酯与己烷的混合物中再结晶，得到N6-外型-2-降冰片基腺苷-5'-O-硝酸盐(0.123克)。1HNMR(DMSO-D6)：δ1.03-1.21(m,3H),1.40-1.56(m,3H),1.58-1.64(m.4H),3.94(bs,1H),4.13-4.17(m,1H),4.30(bs,1H),4.66-4.87(m,3H),5.49(d,J＝5.4Hz,1H),5.62(d,J＝5.4Hz,1H),5.91(d,J＝4.8Hz,1H),7.60(d,J＝6.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.31(s,1H)。
2-氯-N6-环己基腺苷：将2,6-二氯腺苷(1.0g)与环己胺(0.926g)在乙醇(30ml)中的混合物回流加热6小时，然后冷却至室温。在真空下浓缩所述混合物。在使用MeOH-CH2Cl2(1:6至1:5)的硅胶柱上纯化残余物。使合并部分浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体的2-氯-N6-环己基腺苷(2.600g)。1HNMR(DMSO-D6)：δ1.12-1.21(m,2H),1.33-1.43(m,3H),1.63-1.86(m,6H),3.57-3.62(m,1H),3.66-3.69(m,1H),3.97(d,J＝3Hz,1H),4.16(d,J＝3.3Hz,1H),4.54(d,J＝5.4Hz,1H),5.08-5.11(m,1H),5.24(d,J＝4.8Hz,1H),5.51(d,J＝5.7Hz,1H),5.85(d,J＝5.7Hz,1H),8.26(d,J＝8.4Hz,1H),8.41(s,1H)。
2-氯-2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷：用丙酮(30ml)稀释2-氯-N6-环己基腺苷(0.5g)，并且向所述混合物中加入2,2-二甲氧基丙烷(2.04g)，随后是D-樟脑磺酸(CSA，0.272g)。允许所得反应混合物在室温下搅拌2小时。加入另外的CSA(0.2g)并且搅拌2小时。将所述混合物在真空中浓缩并且用乙酸乙酯稀释所得残余物，然后使用浓NaHCO3水溶液中和至pH8.0。将所述有机层分离，在硫酸钠上干燥，在真空下浓缩，得到2-氯-2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷(0.378g)。1HNMR(CDCl3)：δ1.23-1.30(m,3H),1.36-1.44(m,1H),1.63(s,3H),1.68-1.79(m,5H),2.04-2.08(m,2H),3.81(d,J＝5Hz,1H),3.99(d,J＝12.9Hz,1H),4.51(s,1H),5.11(d,J＝5.7Hz,1H),5.15-5.18(m,1H),5.75(bs,1H),5.78(d,J＝4.5Hz,1H),5.96(bs,1H),7.76(s,1H)。
2-氯-N6-环己基腺苷-5’-O-硫酸钠盐(化合物G)：将2-氯-2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷(0.540g)溶解在DMF(6ml)中并且将其缓慢加入三氧化硫(0.302g)在DMF(3ml)中的溶液中。在室温下将所述混合物搅拌过夜。在旋转蒸发器(ratavaporator)上将它浓缩并且用水(8ml)稀释所述残余物。用NaOH(0.1N)将所述水溶液缓慢中和至pH7.0。在乙酸乙酯中萃取它并且然后将所述水层浓缩。将所获得的白色固体照原样用于下一步。经保护的硫酸钠盐用TFA-水(16:4ml)的混合物处理，并且搅拌30分钟。将所述反应混合物浓缩,并且将所述残余物从丙酮结晶，得到2-氯-N6-环己基腺苷-5’-O-硫酸钠盐(0.150g)。1HNMR(DMSO-D6)：δ1.10-1.13(m,1H),1.25-1.41(m,4H),1.57-1.83(m.6H),3.72-4.08(m,4H),4.47(s,1H),5.81(s,1H),8.14(d,J＝6.0Hz,1H),8.43(s,1H)。
2-氯-N6-环己基腺苷-5’-O-硝酸盐(化合物H)：在硝化以及TFA脱保护反应后，由2-氯-2’,3’-异亚丙基-N6-环己基腺苷制备2-氯-N6-环己基腺苷-5’-O-硝酸盐。1HNMR(CDCl3)：δ1.06-1.42(m,4H),1.64-1.88(m,5H),4.08(bs,1H),4.21(s,1H),4.30(d,J＝4.2Hz,1H),4.41(s,1H),4.83-4.88(m,2H),5.57(d,J＝5.4Hz,1H),5.70(d,J＝4.5Hz,1H),5.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.38(s,1H)。
合成化合物A
N6-环戊基腺苷(化合物I)：将6-氯腺苷(43g)与环戊胺(5当量)在乙醇(50当量)中的溶液回流加热3小时，然后冷却至室温。将所得反应混合物在真空中浓缩并且用水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)稀释所得残余物。将有机层分离并且将水层萃取到乙酸乙酯(2×400ml)中。用水(2×200ml)洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩并且在真空下干燥，以得到固体，将所述固体悬浮在MeOH(400mL)中，过滤并且干燥，以得到N6-环戊基腺苷(43.8g)。
2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷：用丙酮(75当量)稀释N6-环戊基腺苷(43g)，并且向所得溶液中加入2,2-二甲氧基丙烷(5当量)，随后是D-樟脑磺酸(1当量)，并且允许所得反应物在室温下搅拌3小时。使所得反应混合物在真空中浓缩并且用乙酸乙酯稀释所得残余物，然后使用浓NaHCO3水溶液中和至pH7.0。将所述有机层分离，在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩并且在真空下干燥，以得到固体，将所述固体悬浮在己烷(250mL)中，过滤，用己烷洗涤，并且在真空下干燥，以得到2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷(43g)。
2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-硝酸盐：在-10℃(乙腈-CO2浴用于冷却)下，经4小时的时间段将乙酸酐(22当量)缓慢加入经过搅拌的硝酸溶液(5当量，63％)中，并且在加入期间将反应温度保持在-5℃至5℃下。将所得溶液冷却至-20℃，并且缓慢加入2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷(18.250克，0.048mol)在乙酸酐(37mL，8当量)中的溶液。允许所得反应物在-15℃至-5℃下搅拌1小时，并且将所得反应混合物缓慢倒入水性NaHCO3(168克，在800mL水中)与乙酸乙酯(350mL)的冰***液中，并且允许所得溶液搅拌5分钟。将有机层分离并且使用乙酸乙酯(350mL)萃取所述水层。用水洗涤合并的有机层，并且在硫酸钠上干燥，在真空中浓缩并且在使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液的硅胶上使用快速柱层析进行纯化，以得到2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-硝酸盐(14.9g)。
化合物A：用TFA(20mL)与水(5mL)的混合物稀释2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-硝酸盐(4.8g)，并且允许所得反应物在室温下搅拌30分钟。将所得反应混合物在真空中浓缩并且用水(10ml)稀释所得残余物，然后在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释所得残余物并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且使所述有机层在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩，以得到白色固体残余物，将所述残余物在真空下干燥，然后从冷乙醇再结晶，以得到化合物A(3.1克)。1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.49-1.58(m,4H),1.66-1.72(m,2H),1.89-1.94(m,2H),4.12-4.17(m,1H),4.28-4.33(m,1H),4.48(bs,1H),4.65-4.87(m,3H),5.5(d,J＝5.1Hz,1H),5.63(d,J＝5.7Hz,1H),5.91(d,J＝5.1Hz,1H),7,75(d,J＝7.5Hz,1H),8.17(bs,1H),8.30(s,1H)；MS(ES+)：m/z381.35(M+1)；C15H20N6O6的分析计算值：C,47.37；H,5.30；N,22.10；实验值：C,47.49；H,5.12,N,21.96。
合成化合物B
2-氯-N6-环戊基腺苷-用乙醇(50当量)稀释2’,3’,5′-三乙酰氧基-2,6-二氯腺苷(1.5g)和环戊胺(8当量)，并且将所得溶液回流加热约15小时，然后冷却至室温并且在真空中浓缩，以得到粗制残余物，将所述残余物用乙酸乙酯与水的混合物稀释并且转移至分液漏斗。使所述有机层分离，在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，以得到粗制残余物，将所述残余物在硅胶(8％MeOH-二氯甲烷作为洗脱液)上使用快速柱层析纯化，以得到2-氯-N6-环戊基腺苷(0.948g)。MSm/z370.32[M+H]+。
2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷：用丙酮(15mL)稀释2-氯-N6-环戊基腺苷(900mg，如在上述步骤中所制备的)和2,2-二甲氧基丙烷(10当量)，并且向所得溶液中加入D-樟脑磺酸(1当量)，并且允许所得反应物在室温下搅拌2小时。将所得反应混合物在真空中浓缩、用饱和NaHCO3水溶液和乙酸乙酯的混合物稀释，并且转移至分液漏斗。使所述有机层分离，在硫酸钠上干燥并且在真空中浓缩，以得到粗制残余物，将所述残余物在硅胶(使用5％MeOH-二氯甲烷作为洗脱液)上使用快速柱层析纯化，以得到2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷(0.905g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ1.36(s,3H),1.62(s,3H),1.66-2.16(m,9H),3.78(d,J＝12.9Hz,1H),3.98(d,J＝12.9Hz,1H),4.51(bs,1H),4.55-4.60(m,1H),5.09-5.17(m,2H),5.81(bs,1H),7.25(s,1H),7.89(s,1H)。
2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5′-硝酸盐：在-10℃至10℃(使用乙腈-CO2冷却浴)下，经30分钟的时间段将硝酸溶液(2.0mL，60％)缓慢加入乙酸酐(16.0mL)中，并且允许反应混合物在-10℃至10℃下搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-30℃，然后缓慢加入2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷(655mg，0.0016mol，如在上述步骤中所制备)在乙酸酐(8.0mL)中的溶液。当添加完成时，允许所得反应物加温至-5℃并且使用TLC(溶剂5％MeOH-CH2Cl2或70％EtOAc-己烷)进行监测。当反应完成时，将反应混合物缓慢倒入饱和水性NaHCO3(300当量，在75mL水中)与乙酸乙酯(60mL)的冰冷混合物中。将有机层分离并且用乙酸乙酯反萃取水层。用水洗涤合并的有机层，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩以得到粗制残余物。使用快速柱(5％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化所述粗制残余物，以得到2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5′-硝酸盐(0.435g)。1HNMR(CDCl3,300MHz)：δ1.38(s,3H),1.59(s,3H),1.66-2.13(m,9H),4.50-4.55(m,1H),4.71-4.83(m,2H),5.14-5.17(m,1H),5.31(d,J＝5.7Hz,1H),6.04(s,1H),7.24(s,1H),7.81(s,1H)。MSm/z455.44[M+H]+。
化合物B：用TFA(20mL)与水(5mL)稀释2’,3’-异亚丙基-2-氯-N6-环戊基腺苷-5’-硝酸盐(0.435g，如在上述步骤中所制备)，并且允许所得溶液搅拌30分钟。将所得反应混合物在真空中浓缩并且用水(10ml)稀释所得残余物，然后将所得溶液在真空中浓缩。用乙酸乙酯稀释所获得的粗制残余物，转移至分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在真空中浓缩。在硅胶上使用快速柱层析(使用10％甲醇-二氯甲烷作为洗脱液)纯化所获得的粗制残余物，以得到化合物16(0.250g)。1HNMR(DMSO-d6,300MHz)：δ1.52-1.95(m,9H),4.13-4.24(m,2H),4.55-4.58(m,1H),4.73-4.85(m,2H),5.50(bs,1H),5.61(bs,1H),5.84(d,J＝5.1Hz,1H),8.33(bs,2H),MSm/z414.85[M+H]+。
合成化合物C(钠盐)
将2’,3’-异亚丙基-N6-环戊基腺苷(1g，0.0026mol，如在实例1中所述进行制备)与三氧化硫-吡啶络合物(0.0039mol)在DMF(17mL)中的混合物在室温下搅拌约18小时。在真空中去除DMF并且在真空中干燥所得残余物。用水(25ml)稀释所述干燥的残余物，使用NaOH(1N)中和至pH7.0并且在真空中浓缩，以得到粗制残余物，将所述残余物用TFA的溶液(80％水溶液，50mL)稀释。允许所得溶液在25℃下搅拌30分钟，并且将所述反应混合物在真空中浓缩以得到粗制残余物，将所述残余物用水(10mL)稀释并且在真空中浓缩。将所获得的粗制化合物从丙酮-水再结晶以得到化合物C(钠盐)(805mg)。1HMNR(DMSO-d6,300MHz)：1.53-1.96(m,9H),3.78-4.10(m,4H),4.43-4.54(m,2H),5.90(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.46(s,1H)。MSm/z416.20[M+H]+。
实例3-结合研究
细胞培养和膜制备
在37℃下在5％CO2/95％空气中，使用人腺苷A1受体稳定转染的CHO细胞生长并维持在杜尔贝科改良伊格尔培养基(Dulbecco’sModifiedEaglesMedium)中，所述培养基具有营养混合物F12(DMEM/F12)而没有核苷，含有10％胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μ/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)、以及遗传霉素(G-418，0.2mg/mL；A2B，0.5mg/mL)。然后每周按1:5与1:20之间的比率将细胞分出2或3次。
由新鲜或冰冻的细胞制备用于放射性配体结合实验的膜，如克洛茨(Klotz)等人，德国药理学杂志(Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.)，357:1-9(1998)中所述。然后将细胞悬浮液在冰冷的低渗缓冲液(5mMTris/HCl，2mMEDTA，pH7.4)中匀浆化，并且将所述匀浆在1,000g下旋转10分钟(4℃)。然后使所述膜从上清液在100,000g下沉积30分钟，并且再悬浮于50mMTris/HCl缓冲液pH7.4(对于A3腺苷受体：50mMTris/HCl，10mMMgCl2，1mMEDTA，pH8.25)中，以1-3mg/mL的蛋白质浓度冷冻在液氮中并且在-80℃下储存。
腺苷受体结合研究
可以通过在用人重组A1腺苷受体稳定转染的CHO细胞中测量特异性[3H]2-氯-N6-环戊基腺苷结合移动而测定所选择的嘌呤化合物对于所述腺苷A1受体的亲和力，表示为Ki(nM)。
在96孔微孔板中，使用用于A1受体结合的表征的A1选择性激动剂2-氯-N6-[3H]环戊基腺苷([3H]CCPA，1nM)的竞争实验来测定未标记化合物的解离常数(Ki值)。对应地在100μMR-PIA和1mM茶碱存在下测定非特异性结合。对于细节参见克洛茨等人，德国药理学杂志，357:1-9，1998。可以使用程序SCTFIT通过非线性曲线拟合来计算结合数据(德利恩(Lean)等人，分子制药学(Mol.Pharm.)，1982，21:5-16)。
功能表征
在由用人A1和A3腺苷受体稳定转染的CHO细胞制备的膜中测试了A1和A3受体介导的对毛喉素激发的腺苷酸环化酶活性的抑制作用。在由用人A2a和A3腺苷受体稳定转染的CHO细胞制备的膜中测试了A2a和A2b受体介导的对基础环化酶活性的刺激作用。
经由人腺苷A1和A3受体的腺苷酸环化酶抑制作用
A1(EC50nM) A3(EC50nM)
化合物A 17 >100,000
化合物B 20 >100,000
化合物E 29 >100,000
化合物G 19 >100,000
对本发明及其实施例进行了详细说明。然而，本发明的范围并非旨在限于在本说明书中所描述的任何工艺、制造、物质组合物、化合物、手段、方法、和/或步骤的具体实施例。可以对所披露的物质进行不同的修改、取代、以及变化，无需偏离本发明的精神和/或主要特征。因此，本领域普通技术人员将容易地从本披露了解，根据本发明的这类有关的实施例可以使用之后的修改、取代、和/或变化，所述修改、取代、和/或变化与在此描述的实施例执行实质上相同的功能或获得实质上相同的结论。因此，所附权利要求书意欲将对在此所披露的工艺、制造、物质组合物、化合物、手段、方法、和/或步骤进行的修改、取代、以及变化涵盖在其范围内。

Claims (43)

1.在有需要的受试者中预防视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH、-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N＝C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；
并且每个n独立地是范围从1至5的整数，以及药学上可接受的媒介物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
化合物I
环戊基腺苷(CPA)，
化合物J
2-氯环戊基腺苷(CCPA)，
化合物K
环己基腺苷(CHA)，
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述化合物选自
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
环戊基腺苷。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至4次施用包含约0.1％至约5.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约1.0％至约3.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约500μg至1500μg的根据式I的化合物的药物组合物。
8.如权利要求5至7中任一项所述的方法，其中所述化合物是按滴给予的。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述化合物是按1至2滴给予的。
10.在有需要的受试者中减少视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者的患眼施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N＝C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；
并且每个n独立地是范围从1至5的整数，以及药学上可接受的媒介物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述式I的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，以及
化合物I
环戊基腺苷(CPA)，
化合物J
2-氯环戊基腺苷(CCPA)，
化合物K
环己基腺苷(CHA)，
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述化合物选自
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
环戊基腺苷(CPA)。
14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至4次施用包含约0.1％至约5.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
15.如权利要求10至13中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约1.0％至约3.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
16.如权利要求10至13中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约500μg至1500μg的根据式I的化合物的药物组合物。
17.如权利要求14至16中任一项所述的方法，其中所述化合物是按滴给予的。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是按1至2滴给予的。
19.如权利要求1至18中任一项所述的方法，所述方法进一步包括在之前、同时或依序施用第二眼用药剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述第二眼用药剂选自由以下各项组成的组：β-阻断剂、***素类似物、碳酸酐酶抑制剂、rho激酶抑制剂、肾上腺素α2激动剂、缩瞳剂、神经保护剂、A3拮抗剂、A2A激动剂、离子通道调节剂及其组合。
21.在受试者中预防、减少或治疗视网膜神经节细胞损伤的方法，所述方法通过向所述受试者的眼睛给予包含有效量的选择性腺苷A1激动剂的药物组合物来实现。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述受试者患有或处于发展以下的风险：眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤(例如，普尔夏氏视网膜病)、眼部炎症、眼部感染、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化、青光眼(例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、以及闭角型青光眼)、眼部缺血综合征、恶性肿瘤、视网膜缺血(例如，视网膜缺氧缺血)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障(BRB)渗透性增加的病症、或其组合。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述视网膜神经节细胞损伤不仅仅是由升高的眼内压造成的。
24.如权利要求21所述的方法，其中所述选择性腺苷A1激动剂是式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH或-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N＝C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，每个n独立地是范围从1至5的整数。
25.如权利要求21至24中任一项所述的方法，其中所述选择性A1激动剂是具有下式的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)
甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
化合物I
环戊基腺苷(CPA)，
化合物J
2-氯环戊基腺苷(CCPA)，
化合物K
环己基腺苷(CHA)，
或其药学上可接受的盐。
27.如权利要求21至26中任一项所述的方法，其中所述选择性腺苷A1激动剂选自：
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
环戊基腺苷(CPA)。
28.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约0.1％至约5.0％(w/v)的所述选择性A1激动剂。
29.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含约1.0％至约3.0％(w/v)的所述选择性A1激动剂。
30.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中有效量的所述选择性腺苷A1激动剂是以单一剂量给予的。
31.如权利要求21至27中任一项所述的方法，其中有效量的所述选择性腺苷A1激动剂是以每天两次剂量给予的。
32.在有需要的受试者中提供眼部神经保护的方法，所述方法包括以下步骤：向所述受试者的眼睛施用药物组合物，所述药物组合物包含有效量的根据式I的化合物，
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2、-CH2OH、-CH2OSO3H；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-至7-元单环杂环、-8-至12-元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)n-芳基；
R2是-H、卤素、-CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4、或-NH-N＝C(R6)R7；
R4是-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6是-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH、或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7是-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-至7-元单环杂环)、-(CH2)n-(8-至12-元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)；
并且每个n独立地是范围从1至5的整数，以及药学上可接受的媒介物。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述式I的化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是-CH2ONO2；
B和C是-OH；
D是
A和B相对于彼此是反式的；
B和C相对于彼此是顺式的；
C和D相对于彼此是顺式或反式的；
R1是-C3-C8单环环烷基、-3-至7-元单环杂环或-C8-C12双环环烷基；并且
R2是-H或-卤素。
34.如权利要求1所述的方法，其中所述式I的化合物选自：
化合物A
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物B
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物C
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物D
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物E
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物F
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(双环-[2.2.1]-庚烷-2-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，
化合物G
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠，
化合物H
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环己基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，以及
化合物I
环戊基腺苷(CPA)，
化合物J
2-氯环戊基腺苷(CCPA)，
化合物K
环己基腺苷(CHA)，
或其药学上可接受的盐。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述化合物选自
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-5-(2-氯-6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯；
硫酸((2R,3S,4R,5R)-5-(6-(环戊基氨基)-9H-嘌呤-9-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯钠；
硝酸((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-(四氢呋喃-3-基氨基)-9H-嘌呤-9-基)四氢呋喃-2-基)甲酯；以及
环戊基腺苷。
36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至4次施用包含约0.1％至约5.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
37.如权利要求32至35中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约1.0％至约3.0％(w/v)的根据式I的化合物的药物组合物。
38.如权利要求32至35中任一项所述的方法，所述方法包括以下步骤：每天1至2次施用包含约500μg至1500μg的根据式I的化合物的药物组合物。
39.如权利要求36至38中任一项所述的方法，其中所述化合物是按滴给予的。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述化合物是按1至2滴给予的。
41.在受试者中提供眼部神经保护的方法，所述方法通过向所述受试者的眼睛给予包含有效量的选择性腺苷A1激动剂的药物组合物来实现。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述受试者患有或处于发展以下的风险：眼部压迫、眼部缺血、眼部创伤(例如，普尔夏氏视网膜病)、眼部炎症、眼部感染、眼内压升高、糖尿病、到视网膜神经节细胞的血液循环中断、眼部恶性肿瘤、眼部疾病或一般眼部退化、青光眼(例如，正常眼压性青光眼、假性剥脱性和色素播散性青光眼、以及闭角型青光眼)、眼部缺血综合征、恶性肿瘤、视网膜缺血(例如，视网膜缺氧缺血)、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性、由视网膜脱落造成的视力丧失、导致造成液体积累和视网膜水肿的血-视网膜屏障(BRB)渗透性增加的病症、或其组合。
43.如权利要求41或42所述的方法，其中所述神经保护不仅仅是由于眼内压升高而需要的。
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Assignor: Inotek Pharmaceuticals Corporation

Contract record no.: 2017990000148

Denomination of invention: A method of providing ocular neuroprotection

License type: Common License

Record date: 20170425

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Application publication date: 20151223