CN105188676A - 包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及固体组合物，其包括{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，和制造和使用这种固体组合物的方法。

Description

包括葡糖激酶活化剂的固体组合物及其制备和使用方法
发明的背景
发明领域
本发明涉及一种包括葡糖激酶(GK)活化剂的适用于口服给药的固体药物组合物。本发明还涉及制备和使用这样的药物组合物的方法，以及包括这种组合物的固体剂型。
相关技术描述
2型糖尿病是一种代谢紊乱，其中疾病进展的典型特征是以下一种或多种症状：外周组织的胰岛素抵抗，高血糖，胰岛Β细胞的补偿(isletb-cellcompensation)，高胰岛素血症，血脂异常，增加的肝脏糖异生，和B细胞量和功能的损失。异常葡萄糖和脂质代谢的病理生理学后果是对各种器官的毒性，所述器官包括但不限于肾脏，眼，外周神经元，脉管***和心脏。因此，存在对药剂的医疗需要，所述药剂可以在糖尿病患者中通过改善血糖控制，并帮助维持Β细胞质量和功能而延迟或阻止疾病进展。
葡糖激酶(GK)是一种酶，所述酶尤其促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。在脊椎动物中，GK介导的葡萄糖磷酸化，通常会发生在细胞中的肝，胰，肠和大脑。在每个这些器官中，GK可以通过作为葡萄糖传感器，引发响应于血糖的上升或下降的水平的在代谢或细胞的功能中的变化而在调节碳水化合物代谢中发挥作用。
小分子GK活化是用于治疗2型糖尿病，因为它们可以激活GK和从而间接降低人体对胰岛素的需求。WO2005/066145描述了新颖的化合物，其是作为GK活化剂有用的，并且因此尤其对于2型糖尿病的治疗是有用的。特别是，WO2005/066145描述了GK活化剂，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和其可药用盐(本文中统称为“脲衍生物1”或“UD1”)。
与常规的抗糖尿病药物，如双胍类相比较，GK活化剂，如UD1，可以为糖尿病患者提供改善的血糖控制。GK活化剂可能需要每天给药多达数次以上，持续多年的过程。因此，希望包装药物，以提高患者便利性。口服剂型是优选的，因为口服给药的便利性通常可以提高患者对规定的给药方案的顺从性。因此，需要一种固体组合物，其包括作为GK活化剂，如UD1，其中所述固体组合物具有促进其在口服剂型中使用的特性。这些性质尤其包括，组合物内的活性成分和活性成分(例如，在胃中)释放的稳定性，从而允许有效吸收(例如，在小肠的上部)。
发明内容
本发明提供包含葡糖激酶(GK)活化剂的固体组合物，其用于口服递送的药物。
在一个方面，本发明提供包含作为GK活化剂和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或它们的混合物的固体组合物。在一些实施方案中，固体组合物包含游离酸的形式的GK活化剂。在一些实施方案，包括其中GK活化剂是游离酸的形式的实施中，所述固体组合物还包含水溶性表面活性剂。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包括GK活化剂，水溶性的表面活性剂，和药学上可接受的碱性的赋形剂和/或粘合剂。
在另一个方面，本发明提供了制备包含GK活化剂的固体组合物的方法。这样的方法包括在溶剂的存在下混合GK活化剂与一种或多种另外的成分，并从混合物中除去溶剂。在一些实施方案中，所述除去步骤包括喷雾干燥。在一些进一步的实施方案中，除去步骤包括在加热的环境内(例如，在流化床或托盘内)干燥。
在另一个方面，本发明提供了使用固体组合物的方法，所述固体组合物包含GK活化剂和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或它们的混合物。在一些实施方案中，所述方法包括，但不限于，以下的一个或多个：治疗2型糖尿病的方法，治疗1型糖尿病的方法，改善血糖控制的方法，降低血糖的方法，增强葡萄糖的磷酸化的方法，提高胰岛素敏感性的方法，和类似的方法。
在另一个方面，本发明提供包含固体组合物的固体剂型，所述固体组合物包含GK活化剂和药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂或它们的混合物。在一些实施方案中，固体剂型是胶囊。在一些实施方案中，固体剂型是片剂。在其他实施方案中，固体剂型是粉末(例如，被悬浮在液体中，被包装在小药囊内等)。在另外的其它实施方案中，固体剂型在合适的药物包衣物质或基质物质中被胶囊化，或微胶囊化，或纳米胶囊化，其中这样的包衣物质或基质物质可以包括，但不限于，缓释物质，控释物质，肠溶释放物质，快速溶解的物质，等等。
附图的简要说明
图1示出，用Cu-Kα辐射从含有未微粉化的结晶{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的样品收集的PXRD分析的衍射图。
图2示出了，用Cu-Kα辐射由含有微粉化结晶的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的样品收集的PXRD分析的衍射图。
详细说明
2型糖尿病患者可展现降低的其胰腺分泌足够控制餐后血糖水平的胰岛素的能力。最初，2型糖尿病患者可以通过下列饮食限制，例如消耗具有低血糖指数的食物，以控制疾病的进展。但是随着病情的发展，饮食本身不足以控制血糖水平。因此，医疗干预变得必要。在这个阶段(或甚至在这个阶段之前)，医生可能会开口服抗糖尿病剂的药方以帮助控制血糖。普通的口服抗糖尿病剂包括磺酰脲类，如格列本脲，和双胍类，如二甲双胍。
这些常见的抗糖尿病药经常在诸多患者群体引起不良副作用，并且经常不能提供血糖控制的理想水平。因此，科学家继续寻找化合物，所述化合物可以代替或补充这些常见抗糖尿病药的使用。葡糖激酶(GK)活化代表这样的一类化合物。
GK是一种酶，它尤其促进葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸。在脊椎动物中，GK介导的磷酸化一般发生在肝，胰，肠和大脑的细胞中。在所有这些器官中，通过充当葡萄糖传感器，引发响应于血糖的上升和/或下降的水平的代谢或细胞的功能的变化，GK可以起到调节碳水化合物代谢的作用。
小分子的GK活化剂是在治疗2型糖尿病中有用的，因为它们可增强葡萄糖磷酸化的速率，并由此降低血液中的葡萄糖的量。因此，GK活化剂降低机体对胰岛素的需求，尤其是在食物摄入后。以这种方式，GK活化剂为2型糖尿病患者的备用治疗选择，如果不采用GK活化剂所述患者可能难以实现有效的血糖控制。
各种GK活化剂是已知的。例如，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸是GK活化剂，这种分子和其药学上可接受的盐的制备和药物使用在WO2005/066145中描述。
GK活化剂的治疗半衰期可从随化合物不同而变化。通常，然而，预期的是，将一天给予这样的药物高达数次。由于这种给药频率，可能方便的是，口服给药GK活化剂。因此，本发明涉及适用于口服递送GK活化剂，特别是{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和/或药学上可接受的盐(UD1)的新固体组合物。
这种固体组合物的制备提出了一些技术问题，其根据活性化合物的化学和物理性能而变化。例如，得到的制剂必须具有足够的稳定性以承受药品包装过程，并保持在储存期间组成完整性。此外，组合物必须是能够释放药物进入胃肠道(例如胃)，以允许有效吸收(例如，在小肠的上部)。
被发现的是，{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，作为游离酸(称为“UD1-FA”)具有相对于它的一些可药用盐更大的稳定性。由于增加的稳定性可能会导致增强的保存期限，并且可以减少在处理和包装中的困难，期望有使用UD1-FA的固体组合物。此外，该固体组合物必须是这样的，它释放GK活化剂进入胃和/或小肠的上部内的溶液。否则，吸收可能不会发生到相当的程度。因此，在至少一个方面中，本发明涉及包含UD1-FA的固体组合物，使得该固体组合物中的UD1-FA是在低pH的媒介物中生物可利用的。业已发现，人们可以通过在所述的固体组合物中包括水溶性表面活性剂而制备含有UD1-FA的这样的固体组合物。
UD1-FA
UD1-FA可以同时存在于无定形和结晶形式中。在本发明的各种实施方案中，UD1-FA可以存在于无定形或结晶形式，或作为无定形和结晶形式的混合物。如本文所用，术语“无定形”当用于提到UD1-FA时，是指UD1-FA的固态形式，其特征是固体中原子的位置不存在任何长程有序，其中“长程有序”是指有序的规模大于分子之内典型原子间距离的约5-10倍。此外，术语“结晶”在用于提及UD1-FA时，是指UD1-FA的固态形式，其特征作为在固体内原子的位置具有长程有序。这种结晶固体不必完全是由UD1-FA分子构成，也可以在结晶晶格中包含溶剂分子，从而形成UD1-FA的溶剂合物或水合物。
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含无定形的形式中的UD1-FA。然而，在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含一种或多种结晶形式中的UD1-FA。此外，在一些实施方案中，固体组合物包括无定形形式和以一种或多种结晶形式中的UD1-FA。在固体组合物中的无定形与结晶形式的相对量将取决于各种因素，包括，但不限于，制备固体组合物的方法，该在固体组合物中其它组分的特性和相对量，不论固体组合物是否已被包装成剂型，并且，如果包装成成品剂型，也包括包装过程和剂型的性质。例如，所述固体组合物中的UD1-FA可以在加入非晶化剂后具有较低结晶度。在一些实施方案中，固体组合物包含一种或多种结晶形式中的UD1-FA，其中固体组合物中至少50％，或至少70％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的UD1-FA存在于一种或多种结晶形式中。
在一些实施例中，在固体组合物中UD1-FA是存在于结晶形式中的，这种结晶形式是基本上不含包括溶剂化物的分子。例如，在一些这样的实施方案中，UD1的结晶形式是至少约95％重量，或至少约97％重量，或至少约99％重量，或至少约99.5％重量UD1-FA。
本发明可以采用具有任何适合在固体药物组合物中使用的粒径的UD1-FA。在一些实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在该组合物中至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量计)的UD1-FA粒子具有300nm至1mm之间的粒度。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包括UD1-FA粒子，使得在组合物中至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量)具有500nm至500μm的粒度。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的UD1-FA粒子(基于UD1-FA粒子在组合物中的总重量计)具有800nm至300μm的粒度。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量计)具有1μm至100μm的粒度，在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中的至少90％的UD1-FA粒子(基于组合物中的UD1-FA粒子的总重量计)的粒度大于0.1μm。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中的至少95％的UD1-FA粒子(基于UD1-FA粒子在组合物中的总重量)的粒度小于10μm。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中至少75％的UD1-FA粒子(基于所述UD1-FA粒子在组合物中的的总重量)的粒度小于5μm。在一些进一步的实施方案中，固体组合物包含UD1-FA粒子，使得在组合物中的至少95％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量)具有0.1μm至100μm的粒度，或至少90％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量)具有0.1μm至10μm的粒度，或至少85％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量)具有0.4μm至6μm的粒度。
在一些实施方案中，固体组合物包含微粉化的UD1-FA，这意味着在组合物中的至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％的UD1-FA粒子(基于在组合物中UD1-FA粒子的总重量)具有1μm至100μm的粒度。
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1-FA的一个特定的结晶形式，在本文中称为“A型”。图1示出了A型的未微粉化的样品的粉末X射线衍射的衍射图(CuKα，25℃)。以下，表1中示出了，在图1中所示的所测量的2θ值和对应的衍射图的d值。图2示出了A型的微粉化样品的粉末X射线衍射的衍射图(CuKα，25℃)。下面，表2示出了在图2所示的所测量的2θ值和衍射图的对应的d值。已经确定了，UD1-FA的A型是特别稳定的，并且因此可以在产品，如口服治疗剂中被有益地使用的。
基于在表1和2所示的数据，A型可被描述为UD1-FA的具有下列晶面间距(以计)中的几个的结晶形式：10.30，9.54，7.33，7.20，5.26，5.10，4.76，4.64，4.41，和/或4.09。根据测量条件和制备样品的方法，这些值可以变化至多或至多可能不是必要的是，使用所有10个所列举的晶面间距，以确定A型。因此，在一些实施例中，十个所述峰的较小的子集可被用来识别A型。例如存在，当在含有其他物质的固体组合物中使用A型时，可以不能区分A型的一些x射线衍射峰与那些赋形剂的一些x射线衍射峰。在这种情况下，依靠上文所列举的10个峰的子集可以足以确定在本发明固体组合物中A型的存在。在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1-FA的A型。在一些这样的实施方案中，固体组合物包含至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约95％的UD1-FA的A型。
在本发明的实施方案中，固体组合物包含作为游离酸的UD1(UD1-FA)。然而，本发明并不排除包含一定量的UD1-FA的盐的固体组合物。在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1-FA和UD1-FA的盐(例如，UD1-FA的药学上可接受的盐)。在一些这样的实施方案中，UD1-FA的盐是小于约30％，或小于约20％，或者小于约10％，或小于约5％，或小于约3％，或小于约1％，或小于约0.5％，或小于约0.2％的存在于固体组合物中的UD1(作为全体游离酸和盐)的总重量。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指的是游离酸或游离碱的盐，其不是生物学不希望的，通常通过将游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过将与合适的有机或无机碱酸反应而制备。所述术语可以用于提及任何化合物，包括GK活化剂(具有游离酸或游离碱官能团)代表性的盐包括下列盐：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，溴化物，依地酸钙，樟脑磺酸盐，碳酸盐，氯化物，克拉维酸盐，柠檬酸盐，二盐酸盐，依地酸盐，乙二磺酸盐，依托酸盐(Estolate)，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，乙醇酰对氨基苯基砷酸盐，己基间苯二酚盐，海巴明，氢溴酸盐，盐酸盐，羟基萘甲酸盐，碘化物，羟乙基磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，单钾马来酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，N-甲基葡糖胺，草酸盐，扑酸盐(双羟萘酸盐)，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐/二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，钾，水杨酸盐，钠，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，鞣酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐，甲苯磺酸盐，三乙基碘，三甲铵和戊酸盐。当存在酸性取代基时(例如，在GK活化剂中)，如-COOH，可以形成铵，吗啉鎓，钠，钾，钡，钙盐等，其用作剂型。当存在碱性基团(例如，在GK活化剂中)，例如氨基或碱性杂芳基基团，如吡啶基时，可以形成酸性盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，三氟乙酸盐，三氯乙酸盐，乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙酮酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苦味酸盐等，并且包括在StephenM.Berge等[药学学报(JournalofPharmaceuticalScience)，第66卷(1)，第1-19页(1977)中列出的与酸相关的药学上可接受的盐。
固体组合物
在至少一个方面中，本发明提供包含UD1和水溶性表面活性剂的固体组合物。这样的固体组合物可以包括根据上述列举的实施方案的任一个的UD1(例如，作为UD1-FA)。
如本文所用，术语“固体组合物”是指一种固态组合物，即，或可以制成固体药物剂型。因此，在本发明的一些实施方案中，固体组合物是包含UD1-FA的散装粉末。然而，在其他实施方案，该固体组合物是适合于口服给予给受试者的剂型，如胶囊，微胶囊，纳米胶囊，片剂，悬浮液，小药囊，和类似物。此外，术语“固体”不一定意味着完全没有液体或气体媒介物。例如，固体可以具有各种间隙，其可部分或完全被其他气体和/或液体媒介物填充。因此，本发明包括被悬浮在液体媒介物中的固体组合物(即如果不是基本上不溶的，那么保持至少部分地不溶的)，如糖浆，酏剂，和类似物。
本发明的固体组合物可以以任何合适的量包括UD1-FA。在一些实施方案中，UD1-FA是以治疗有效量存在。本文所用的，术语“治疗有效量”是指UD1-FA的量，其引起在组织，***，或受试者中正在由研究者，兽医，医生，患者或其它临床医师关注的生物学或医学反应，其包括减少或减轻所治疗的疾病的症状。
如本文所用，术语“受试者”包括，例如，马，牛，羊，猪，小鼠，狗，猫和灵长类如黑猩猩，大猩猩，猕猴和人。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是需要激活葡糖激酶的人类。
例如，用于治疗任何特定受试者的，UD1-FA的所需的实际量将取决于多种因素，其中包括：治疗的病症；其严重性；所采用的具体的固体组合物；受试者的年龄，体重，一般健康状况，性别，以及饮食；给药方式；给药时间；给药途径；治疗剂的***速率；治疗的持续时间；与治疗剂联合使用或同时使用的任何药物；和本领域技术人员众所周知其他这种因素。在各种实施例中，例如，在给定的剂型中固体组合物可以含有1mg或更多，5mg或更多，10mg或更多，20mg或更多，40mg或更多，50mg或更多，100mg或更多，200mg或更多，300mg或更多，400mg或更多，或500mg或更多的UD1-FA。在一些实方案中，例如，在给定的剂型中固体组合物可包含小于400mg的UD1-FA，或小于800mg的UD1-FA。在一些进一步的实施方案中，在给定剂型中所述固体组合物可含有约100mg，或约150mg，或约200mg，或约250mg，或约300mg，或约350mg，或约400mg，或约450mg，或约500mg的UD1-FA。
UD1(根据任何上述实施方案)可用于治疗多种疾病或病症，其中激活葡糖激酶是有益。因此，本发明的固体组合物，当以例如，治疗有效量给予受试者时，可用于治疗1型糖尿病，2型糖尿病，代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖，血脂异常，高甘油三酯血症，X综合征，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良(IGT)，肥胖症，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，代谢紊乱，其中GK的活化是有益的，或由糖尿病导致的或与糖尿病相关的并发症，包括，但不限于，神经病变，视网膜病，肾病，和受损的伤口愈合(impairedwoundhealing)。
水溶性表面活性剂
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1(根据任何上述实施方案)，并且还包含水溶性表面活性剂。表面活性剂通常是现有技术已知的。水溶性表面活性剂是表面活性剂，其以所需的浓度使用时在水中溶解。水溶性表面活性剂，作为一类物质，是现有技术公知的。水溶性的表面活性剂可以选自任何合适的表面活性剂，包括但不限于：硫酸烷基酯盐，如月桂基硫酸钠；胆汁酸盐，如牛磺胆酸钠和甘胆酸钠；脂肪酸丙二醇单或二酯，如那些以商品名(沙索烯烃和表面活性剂(SasolOlefinsandSurfactants)，休斯敦，得克萨斯，美国)出售的脂肪酸丙二醇单或二酯；聚乙二醇脂肪酸酯，如聚乙二醇单油酸酯和聚乙二醇单硬脂酸酯；聚山梨醇酯，如以商品名和(频谱化学，加迪纳，加利福尼亚州，美国)(SpectrumChemicals,Gardena,California,USA)出售的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物表面活性剂，如泊洛沙姆188，泊洛沙姆235，泊洛沙姆404，和泊洛沙姆407和那些以商品名 以及PLURONICP85出售的(BASF，蒙特奥利夫，新泽西州，美国)(BASF,Mt.Olive,NewJersey,USA)；天然油和蜡的聚氧乙烯衍生物，如聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油，例如以商品名和出售的那些(BASF，蒙特奥利夫，新泽西州，美国)((BASF,Mt.Olive,NewJersey,USA))；生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物，如维生素E的d-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)；和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，如脱水山梨糖醇单油酸酯，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，脱水山梨糖醇单月桂酸酯，和脱水山梨糖醇单辛酸酯，分别以商品名和出售的(CRODA公司，古尔，英国)(CrodaInternationalPLC,Goole,UK)。所述水溶性表面活性剂的选择和量可以部分地基于，其与在固体组合物中的其他成分的相容性，UD1-FA的量，UD1-FA的形式(例如，结晶等)，和以下的考虑：当含有表面活性剂的固体组合物以典型的给药量给予人类受试者时该水溶性表面活性剂一般不有害于人类受试者。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如，聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，所述水溶性表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是维生素Ed-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(维生素ETPGS)。在一些实施方案中，水溶性表面活性剂是一种或多种的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，月桂基硫酸钠，或维生素ETPGS的混合物。
如本文所用，术语“混合物”或“它们的混合物”是指两种或多种物质和/或组分的任何混合物，所述物质和/或组分将被包含在分别在所述短语后面或前面的列表中。该短语不指任何特定类型的混合物。因此，“混合物”并不一定是紧密混合物，均匀混合物，等。此外，“混合物”不必含有列表中的每个元素的代表。例如，如果组合物包含“A，B，C或它们的混合物，”，所述术语涵盖A和B的混合物(没有C存在)，B和C的混合物(没有A存在)，A和C的混合物(无存在B)，以及A，B，和C的混合物。作为进一步的说明，假设A，B或C定义通用类别(如，聚山梨醇酯)，其中，例如，A1和A2是由属A涵盖的物种或亚属。在该实例包含，如果组合物包含“A，B，C或它们的混合物”，术语还涵盖A1和A2的混合物(其中，没有B和没有C存在于混合物中)。
被发现的是，含有GK活化剂(例如，UD1-FA)的固体组合物中存在的水溶性表面活性剂可以在所述固体组合物被给予受试者后令人惊奇地改善所得的GK活化剂的药物动力学(PK)性质。在一些实施方案中，固体组合物包含，基于所述固体组合物的总重量的0.1％至10％重量，或0.1％至7％重量，或0.3％至5％重量，或0.5％至3.5％重量，或1.0％至3.0％重量，或1.5％至2.5％重量的水溶性表面活性剂。在一些实施方案中，固体组合物包含基于所述固体组合物的总重量的约0.5％重量，或约1％重量，或约1.5％重量，或约2％重量，或约2.5％重量，或约3％重量，或约3.5％重量，或约4％重量，或约5％重量的水溶性表面活性剂。在一些进一步的实施方案中，在固体组合物中UD1与水溶性表面活性剂的重量/重量比范围为10：1至100：1，或15：1至60：1，或18：1至50：1，或22：1至40：1，或27：1至35：1。在一些实施方案中，在固体组合物中UD1与水溶性表面活性剂的重量/重量比为约20：1，或约25：1，或约30：1，或约35：1，或约40：1。
正如下面所指出的，在一些实施方案中，固体组合物包含蒸发残余物。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物包含水溶性表面活性剂(如任何上述实施方案)。
药学上可接受的碱性赋形剂
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1和水溶性表面活性剂(如任何上述实施方案)，并且还包含药学上可接受的碱性赋形剂。如本文所用，术语“药学上可接受的碱性赋形剂”是指在布朗斯台德或路易斯的意义上(BronstedorLewissense)显示碱性性质的酸的任何金属盐，其中包括那些盐，其中所有的质子被替换为一价或多价金属离子，并延伸至那些酸的金属盐，其含有一个质子，但在水中以适当量溶解时将导致具有pH大于7的水溶液。诸多这样的盐，特别是那些无机酸的和诸多有机酸的盐可以是水溶性的。但在选择碱性的赋形剂时水溶解度不是限制因素。表面活性剂的金属的盐，无论是水溶性或水分散性的，都是在如本文所定义的碱性的赋形剂范围内。本发明的药学上可接受的碱性赋形剂通常被认为至少在所用的剂量是安全的。
药学上可接受的碱性的赋形剂包括，但不限于，任何无机酸，短链单-，二-，或三-羧酸的盐，或各种长链脂肪酸或磺化脂肪酸盐和醇类和相关的表面活性剂。已选择的盐应该是惰性的，即它们本身将不会被预期或倾向于对被给予剂型的受试者显示任何有害或不适当的药理学作用。
药学上可接受的无机酸的碱性赋形剂包括，例如：磷酸的碱性碱金属盐，如磷酸氢二钠，磷酸二钾，和磷酸钙；正磷酸盐，连二磷酸盐，和焦磷酸盐的碱性碱金属盐，如二-和三钠形式的正磷酸盐，二-和三钾正磷酸盐，正磷酸镁，和焦磷酸镁，连二磷酸钠或钾，焦磷酸钠或钾，连二磷酸钙和正磷酸钙，包括单，二和三-钙形式，焦磷酸钙，以及这些各种磷酸盐的混合碱金属盐；硝酸的碱金属盐，如硝酸钠，硝酸钾，硝酸钙和硝酸镁；硫酸的碱金属盐，如硫酸钠，硫酸钾，硫酸镁，和硫酸钙，和硼酸的碱金属盐，如硼酸钠或硼酸钾。
药学上可接受的碱性赋形剂进一步包括各种单，二或三-羧酸碱性碱金属盐，例如碳酸的碱金属盐，例如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠钾，碳酸镁或碳酸钙，可在本文使用。
药学上可接受的碱性的赋形剂进一步包括有机酸碱金属盐和碱土金属盐，所述有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，苯甲酸，桂皮(cinnammic)酸和扁桃酸。
如上所述，本发明提供了包含UD1-FA和水溶性表面活性剂(根据上述列举的任一实施方案)和至少一种药学上可接受的碱性的赋形剂的固体组合物。在一些这样的实施方案中，药学上可接受的碱性赋形剂选自磷酸三钠，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸氢钾，或它们的混合物。在其它这类实施方案中，药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠和碳酸氢钠的混合物。在一些其它这样的实施方案中，药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠。
在各种实施方案中，固体组合物中药学上可接受的碱性赋形剂的存在的量，使得药学上可接受的碱性赋形剂与UD1(作为游离酸和/或其药学上可接受的盐)的相对量是适于允许UD1在胃和/或小肠的上部(upperpart)的有效溶解。UD1与药学上可接受的碱性赋形剂的总量的合适比例可以取决于各种因素，其包括但不限于：固体组合物中存在或不存在其他赋形剂(及其相对量)；其中包装固体组合物的剂型；药学上可接受的碱性的一种或多种赋形剂的化学特性(包括的pKb值)；制备所述固态组合物的方法；以及UD1存在于剂型中的总量。在一些实施方案中，UD1与总药学上可接受的碱性赋形剂的重量/重量比范围为1：3至25：1，或1：2至20：1，或者1：1至17：1，或2：1至15：1。例如，在一些实施方案中，所述比为约1：2，或约2:3，或约1:1，或约2:1，或约5:1，或约7:1，或约10：1，或约12：1，或约15：1。在一些实施方案中，UD1与总药学可接受的碱性赋形剂的重量/重量比范围为1：1至3：1。在一些其他实施方案中，UD1与总药学上可接受的碱性赋形剂的重量/重量比为1：1至1：3。药学上可接受的碱性赋形剂的量也可以部分地取决于选择的特定碱性赋形剂而变化。
粘合剂
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含UD1和水溶性表面活性剂(如任何上述实施方案)，并且还包含粘合剂。合适的粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，羟丙基甲基纤维素(HPMc)，泊洛沙姆，羟丙基甲基纤维素乙酸酯，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素乙酸酯，聚丙烯酸酯或盐，丙烯酸甲基酯甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸偏苯三甲酸纤维素，羧甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素(HEc)，聚环氧乙烷(Polyox)，聚乙二醇，乙基纤维素，以及它们的混合物。
在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMc)。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMCAS)。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素(HPMc)。
在本发明的一些实施方案中，粘合剂存在于固体组合物中的量使得UD1与粘合剂的重量/重量比范围是25：1至400：1，或35：1至300：1，或50：1至250：1，或65：1至200：1，或75：1至150：1。在一些实施方案中，UD1与粘合剂的重量/重量比为约50：1，或约75：1，或约100：1，或约125：1，或约150：1，或约200：1，在本发明的固体组合物中粘合剂的量可以变化，部分取决于固体组合物的具体的特征，包括UD1的量。
蒸发残余物
在本发明的一些实施方案中，固体组合物包含蒸发残余物，其包括UD1(根据上述列举的任一实施方案)。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物还包括其它的赋形剂。在一些这样的实施方案中，蒸发残余物包括UD1和水溶性表面活性剂(根据上述列举的任一实施方案)。在一些进一步这样的实施方案中，蒸发残余物包含UD1，水溶性表面活性剂，和药学上可接受的碱性赋形剂和/或粘合剂的一种或两种(各自根据上述列举的任一实施方案)。在其他实施方案中，蒸发残余物包含UD1，但不包含任何显著量的药学上可接受的碱性赋形剂(例如，小于5％重量，或小于3％重量，或小于1％重量，或小于0.5％重量的蒸发残余物的总重量)。
如本文所用，术语“蒸发残余物”是指从溶液和/或悬浮液大量除去溶剂后剩余的固体，所述溶液和/或悬浮液包括单独或与另外成分组合的UD1。例如，蒸发残余物含，基于所述蒸发残余物的总重量，少于1％重量，或小于0.5％重量，或小于0.2％重量的溶剂。在一些实施方案中，从溶液或悬浮液中除去溶剂，包括喷雾干燥所述溶液或悬浮液以形成粉末。在其他实施方案中，通过例如使用旋转蒸发仪(rotovap)或平板干燥器蒸发以形成蒸发残余物除去溶液。
另外成分
在本发明的一些实施方案中，固体组合物还包含至少一种另外的药物成分。如本文所用的术语“另外的药物成分”是指非粉末状的可药用载体的组分或赋形剂，只要该物质当固体组合物以给药量给药时一般不对人类受试者有害即可。另外的成分的非限制性的例子包括：
a)助流剂和润滑剂如胶态二氧化硅，滑石，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸，固体聚乙二醇，油酸钠，硬脂酸钠，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，硬脂酰富马酸钠，和月桂基硫酸钠；
b)崩解剂和增溶剂，如琼脂(agar-agar)，碳酸钙，碳酸钠，交联羧甲基钠，淀粉，预胶化淀粉，淀粉羟乙酸钠，交聚维酮，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，藻酸，和某些硅酸盐；
c)溶液阻滞剂，如聚合物，例如生物可降解聚合物如聚乳酸，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和亲水凝胶石蜡的交联的或两亲嵌段共聚物，和蜡，例如，石蜡；
d)吸收加速剂，如季铵化合物；
e)吸收剂，如季铵化合物，膨润土，高岭土，或磷酸二钙；
f)填充剂，例如无水乳糖，微晶纤维素，甘露醇，磷酸钙，预胶化淀粉，和蔗糖。
在本领域技术人员的能力中的是，选择至少一种另外的药物成分和所述另外成分的量。至少一种另外的药物成分的选择和量是基于，部分地基于其与制剂中的另外成分的相容性，UD1的量，已经以下考虑：当以给予剂量给予固体组合物时另外的药物成分是一般无害于人类受试者。
制备固体组合物的方法
本发明的固体组合物可以通过在药物制剂领域已知的各种方法制备。合适的方法包括，但不限于以下：湿法制粒方法，包括标准湿法制粒技术，以及专门的湿法制粒技术，诸如高-剪切混合物制粒，流化床制粒，挤出，和滚圆，喷雾制粒(例如，喷雾干燥制粒法)，等；干法制粒技术，包括标准干法制粒和专门干法制粒技术，如击块制颗粒法(slugging)，碾压等；蒸气制粒技术；熔融制粒技术，如热塑性熔融制粒；水分活化的干法制粒技术(MADG)；湿润制粒技术(MGT)；热粘合制粒方法(TAGP)；泡沫制粒技术；等。在本发明的一些实施方案中，湿法制粒技术用于制备固体组合物，所述固体组合物包含UD1(根据上述列举的任一实施方案)。在一些实施方案中，流化床湿法制粒技术是用来制造固体组合物，其包含UD1(根据上述列举的任一实施方案)。在一些实施方案中，喷雾制粒技术是用来制造固体组合物，其包括UD1(根据上述列举的任一实施方案)。
上述制粒技术可以产生固体组合物，所述固体组合物包含含有UD1(根据上述列举的任一实施方案)的颗粒。根据实现释放性质、溶出和类似物的已知技术可以调整粒度和颗粒粒度分布。在一些这样的实施方案中，至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％(重量)所述的颗粒具有的粒度为1μm至1mm。另外，在一些这种实施方案中，至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少95％(重量)所述的颗粒具有的粒度为1μm至500μm。
湿法制粒
如上所述，在一些实施方案中，湿法制粒技术是用来制造固体组合物，其含有UD1。通常，湿法制粒涉及使用液体粘合剂溶液，将其与粉末混合，以使粉末轻微结块，由此形成颗粒。在颗粒形成后，颗粒通常被干燥，筛分的(使用，例如，筛网)。在某些情况下，可以将颗粒研磨，从而达到所需的尺寸。低剪切和高剪切混合设备是合适的。
湿法制粒通常需要使用的粘合剂溶液。合适的粘合剂是本领域公知的，并包括，但不限于玉米淀粉，各种天然树胶，如***胶，各种纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，明胶，聚维酮，和类似物的水溶液。粘合剂溶液也含有表面活性剂，如上述的那些。粘合剂溶液的量将根据本领域技术人员已知的各种因素而变化，所述因素包括，不限于在，干组分的组合，粘合剂溶液的组成和浓度，混合速度等
湿法制粒可以发生在单阶段或在多个阶段。在一个典型的单阶段过程中，在干燥(例如，在流化床干燥机中)之前所有的干成分与粘合剂溶液进行混合。以这种方式，所得到的颗粒整体具有相对均匀的组分。但在多个阶段的过程中，如两阶段过程中，有第一混合步骤，之后是干燥步骤。然后将所得的颗粒进行另一混合步骤(与至少一种其它干成分)，然后在其后是第二干燥步骤，这样的两阶段过程可导致颗粒不一定具有整体均匀的组分(因为第一混合步骤和第二混合步骤可以包含不同的固体成分和/或不同量的固体成分)。
喷雾干燥制粒
如上所述，在一些实施方案中，喷雾干燥制粒技术用于制备固体组合物，所述固体组合物包含UD1。一般而言，喷雾干燥制粒涉及喷雾液体溶液到固体粉末，它通常会导致粉末颗粒轻微结块。在大多数情况下，干燥发生在结块过程期间，虽然它可以是理想的，在一些情况下，以干燥得到的颗粒从而驱除残余水分(例如，在流化床中)。颗粒形成之后，可以将颗粒筛选(使用，例如，筛网)。在一些情况下，将颗粒研磨，从而达到所需的尺寸。
喷雾干燥制粒技术可以采用粘合剂溶液或悬浮液，其被喷到固体颗粒。粘合剂溶液或悬浮液含有溶解或悬浮在溶剂中的粘合剂物质和其他物质。一旦溶剂蒸发时，在粘合剂溶液或悬浮液中的残留成分形成蒸发残余物，如上述。可接受的溶剂包括，但不限于，水或其它极性溶剂如醇，例如乙醇和异丙醇，酮如丙酮，以及它们的混合物。在各种实施方式中，溶剂选自水，乙醇，丙酮或它们的混合物。在一些实施方案中，溶剂是水。在其他实施方案中，溶剂是极性较小的溶剂，如THF。
粘合剂溶液或悬浮液可以含有粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂的溶液或悬浮液还包括UD1。在一些这样的实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液还含有其它赋形剂，如药学上可接受的碱性的赋形剂。在其它的实施方案中，粘合剂溶液或悬浮液包括UD1，但不包含任何显著量的药学上可接受的碱性赋形剂(例如，小于5％重量，或小于3％重量，或小于1％重量，或小于0.5％重量的蒸发残余物总重量)。在一些进一步的实施方案中，任意上述实施方案的蒸发残余物可以还含有粘合剂或可以不还含有粘合剂。
如上所述，粘合剂包括，但不限于，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，羟丙基甲基纤维素(HPMc)，泊洛沙姆，羟丙基甲基纤维素乙酸酯，羟丙基纤维素和羟乙基纤维素醋酸酯，聚丙烯酸酯或盐，丙烯酸甲基酯甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羧甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素(HEc)，聚环氧乙烷(polyox)，聚乙二醇，乙基纤维素，以及它们的混合物。
在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸(HPMCAS)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或羟丙基甲基纤维素(HPMC)。在一些实施方案中，粘合剂是HPMCAS。在其他实施方案中，粘合剂是PVP。在其他实施方案中，粘合剂是HPMC。
在一些实施方案中，喷雾干燥制粒法包括喷雾溶液或悬浮液到固体药用载体。如本文所用，并作为本领域已知的，术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的碱性的赋形剂，如本文所描述的，药学上可接受的惰性载体和/或它们的混合物。如本文所使用的和本领域中已知，术语“药学上可接受的惰性载体”是指那些无机和有机载体，其是生理上无害的，并且不是碱性的赋形剂。除了上面列出的药学上可接受的碱性赋形剂，固体药学上可接受的载体包括，但不限于可食用碳水化合物，例如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖和甘露醇，硅酸，碳酸钙，磷酸钙，磷酸钠，交聚维酮，和高岭土。
在一些实施方案中，通过混合药学上可接受的碱性赋形剂与粉末状药用载体形成固体组合物，在粉末状药用载体喷雾含有UD1和任选的粘合剂的溶液或悬浮液。蒸发残余物在粉状的药学上可接受的载体上形成并与之混合，粉状的药学上可接受的载体可以预先与药学上可接受的碱性的赋形剂混合或在喷雾干燥步骤之后与药学上可接受的碱性的赋形剂混合。
在又其他实施方案中，药学上可接受的碱性赋形剂与含有UD1和任选的粘合剂的蒸发残余物混合。
剂型
本发明还提供用于口服给药的形式的固体组合物，例如，作为独立的单元，如胶囊或片剂。是本领域技术人员能力范围内的是，制备用于口服给药形式的固体组合物，包括从上面列出的组选择药学上可接受的另外成分，以提供药学上美观和可口的制剂。例如，本发明的固体组合物可以通过药物制剂领域已知的方法制备，例如，参见雷明顿的药物科学，第18版，(Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1990年)(Remington'sPharmaceuticalSciences,18thed.,(MackPublishingCompany,Easton,Pa.,1990))。
在各种不同的实施方案中，胶囊可以通过以下制备：例如，制备粉末混合物，其包含UD1和水溶性表面活性剂(如任何上述实施方案的)，和用明胶或其它一些合适的壳物质胶囊化粉末。另外成分，如上面列出的那些，并且包括助流剂和润滑剂和崩解剂和增溶剂，可以在胶囊化前加入至粉末。
在各种其它实施方案中，片剂可通过以下制备：例如，制备粉末混合物，诸如在各种实施方案中如上所述，并且压制该混合物成片剂。另外成分，例如上述那些，并且包括助流剂和润滑剂，崩解剂和增溶剂，粘合剂，溶解阻滞剂，和吸收剂，可压制成片剂之前被添加到该粉末中。该粉末混合物可以是如下被湿法制粒，用粘合剂如糖浆，淀粉糊，***胶浆(acadiamucilage)或纤维素或聚合物质的溶液，并迫使通过筛网。或者，在其他实施方案中，所述粉末混合物可以通过压片机，产生预压片(slug)，其破裂成颗粒。然后颗粒可以被润滑，然后压成片剂。在进一步的实施方案中，粉末混合物可未经制粒或预压片而直接压缩成片剂。
在本发明的一些实施方案中，片剂是多部分或多层片剂，例如，与水溶性表面活性剂，和至少一种另外的成分混合的UD1，被压缩以形成多部分或多层片剂的一个部分或一层。至少一种药学上可接受的碱性赋形剂被压缩以形成多部分或多层片剂的另一部分或另一层。在至少一个实施方案中，UD1部分或层与碱性赋形剂部分或层被组合以形成多部分或多层片剂。在进一步的实施方案中，UD1部分或层与碱性赋形剂部分或层通过另外的部分或层分离，所述另外的部分或层包括另外成分例如，将与UD1或二甲双胍反应的成分。
本发明的片剂可以是未包衣或包衣的。在各种不同的实施方案中，片剂包有透明或不透明的保护性包衣，其可以例如包括虫胶密封包衣，糖或聚合物质的包衣，和/或蜡的抛光包衣。在各种不同的实施方案中，片剂被包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而提供较长时期的持续作用。这样的包衣可以包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。另外，染料可以加入到这些包衣以区分不同的单元剂量。
相对于不包括UD1和水溶性表面活性剂的固体组合物，本发明的固体组合物可以表现出，UD1给药到受试者后的改善的生物利用度。
如本文所用，术语“改善的生物利用度”是指相在本发明的固体组合物中递送的UD1的生物利用度被增加并且可为对于常规的组合物的生物利用度的大约至少1.3倍，或1.5倍，或两倍，例如常规的组合物的生物利用度的至少三倍，至少五倍或至少10倍。是本领域技术人员能力范围内的是，使用本领域中普遍接受的方法确定化合物或组合物的生物利用度。例如，在给药后UD1在血浆中最大浓度(Cmax)或UD1在血浆中的总量，例如，曲线下面积(AUC)，可用于比较。这些药物动力学测量可能通过常规技术来确定。例如，在各种实施方案中，UD1在血浆中的浓度，可以在蛋白质沉淀步骤后，用乙腈通过LC-MS/MS分析测定。在另外的实施方案中，药代动力学分析可使用WinNonlinTM软件程序来执行，所述软件程序可获自Pharsight公司，MountainView的公司，加利福尼亚州，美国(Pharsight,Inc.ofMountainView,California,USA)。血浆浓度-时间曲线(AUC0-t)下的面积可从第一时间点(0分钟)到具有可测量药物浓度的最后一次时间点来计算。AUC0-inf可以被计算为AUC0-t和Cpred/λz，其中Cpred是在最后可定量浓度的时间预测的浓度的总和。
在一些实施方案中，改善生物利用度可以基于，部分地根据的至少一种水溶性表面活性剂和任选的至少一种药学上可接受的碱性的赋形剂或粘合剂的选择和量。
治疗方法
本发明还涉及使用本发明的固体组合物中的任何一个治疗2型糖尿病或高的血糖水平的方法.例如，在至少一个方面，本发明涉及治疗2型糖尿病或高血糖的水平的方法，其中该方法包括给予受试者(例如，人)固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。
本发明还涉及使用本发明的固体组合物中的任何一个治疗1型糖尿病或高的血糖水平的方法。例如，在至少一个方面，本发明涉及治疗1型糖尿病或高血糖的水平的方法，其中该方法包括给予受试者(例如，人)固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。
本发明还涉及在受试者中降低血糖浓度的方法，包括给予受试者(例如，人)本发明的固体组合物中的任一种。例如，本发明涉及在受试者中降低血糖浓度的方法，包括给予受试者固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。在进一步的实施方案中，该方法在受试者中降低了空腹血糖浓度。在另一个实施方案中，该方法在受试者中降低餐后血糖浓度。在另一个实施方案中，受试者患有2型糖尿病。
本发明还涉及激活受试者的葡糖激酶的方法，包括给予受试者(例如，人)本发明的固体组合物中的任一种。例如，本发明涉及激活受试者的葡糖激酶的方法，包括向受试者给予固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。在各种实施方案中，受试者患有2型糖尿病。
本发明还涉及在受试者中激活肝葡糖激酶的方法，包括给予受试者(例如，人)本发明的固体组合物中的任一种。例如，本发明涉及在在受试者中激活肝葡糖激酶的方法，包含给受试者给予固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。在各种实施方案中，受试者是患有2型糖尿病。
本发明还涉及在受试者中提高肝脏葡萄糖利用的方法，包括给予受试者(例如，人)本发明的固体组合物中的任一种。例如，本发明涉及到在受试者中增加肝脏葡萄糖利用的方法，包括给予受试者固体组合物，所述固体组合物包含治疗有效量的UD1。在各种实施方案中，受试者是患有2型糖尿病。
本发明还涉及一种治疗疾病，障碍或病症(例如，人)的方法，包括给予受试者本发明的固体组合物中的任一种，其中所述疾病，障碍或病症选自代谢综合征，葡萄糖耐受不良，高血糖，血脂异常，高甘油三酯血症，X综合征，胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良(IGT)，肥胖症，糖尿病性血脂异常，高脂血症，动脉硬化，动脉粥样硬化，其它心血管疾病，高血压，代谢紊乱，其中GK的活化是有益的，或有糖尿病造成的或与糖尿病相关的并发症，包括，但不限于，神经病变，视网膜病，肾病，和受损的伤口愈合。
在本发明的这些方法中给药(给予)的固体组合物在各种实施方案中是相同的，并具有相同的优选的实施方案，如以上讨论的那些。因此，在上述任意一个方法的实施方案中，固体组合物可以被给予，其中所述固体组合物包括UD1和粘合剂，以及任选的药学上可接受的碱性的赋形剂或水溶性的表面活性剂的至少一种。
在任何上述的治疗方法中任一个的其他实施方案中，固体组合物可以被给予，其中固体组合物包含至少一种药学上可接受的碱性赋形剂和蒸发残余物，其含UD1。在进一步的实施方案中，蒸发残余物还可以包括至少一种粘合剂。
实施例
提供以下实施例仅作为本发明的说明，并且不旨在以任何方式限制专利权利要求的范围。在权利要求描述本发明的字面范围，并提供元素，针对元素包括任何等价物。
以下可商购的物质在下面的实施例中使用：
HPMCAS聚合物粘合剂(AQOAT，MG和LG型)，可获自信越化学工业株式会社，东京，日本(ShinetsuChemicalIndustriesCo.,Ltd.,Tokyo,Japan)；
AvicelPH101，微晶纤维素，购自FMC生物聚合物，纽瓦克DE，USA(FMCBiopolymer,NewarkDE,USA)；
Cabosil，烟雾硅胶，可得自塔斯科拉的卡博特，IL，USA(CabotofTuscola,IL,USA)；
PlasdoneK29-32，聚乙烯吡咯烷酮，可从加迪纳的全化学，CA，美国(SpectrumChemicalsofGardena,CA,USA)；
普朗尼克(Pluronic)F127，泊洛沙姆表面活性剂，可得自Mt.Olive的BASF，NJ，美国(BASFofMt.Olive,NJ,USA)；以及
聚山梨醇酯(Polysorbate)80(吐温80)表面活性剂，购自Spectrum化学品的加迪纳，CA，USA(SpectrumChemicalsofGardena,CA,USA)。
例如A-未微粉化的UD1的PXRD
将含有结晶{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸被通过使用Cu-Kα辐射作为入射辐射的粉末X-射线衍射分析。在分析之前，样品未微粉化。X射线衍射图被记录，并使用标准的数据分析软件对数据进行分析。表1陈述所记录的衍射角，在样品中相应的d间距，和在衍射图中峰的相对强度。
表1
实施例B-微粉化的UD1的PXRD
将含有结晶{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸的样品通过使用Cu-Kα辐射作为入射辐射的粉末X-射线衍射分析。在分析之前，将样品用空气喷射微粉化。空气喷射微粉化通常会产生颗粒，其尺寸范围为约1至约100μm。记录微粉化的样品的x射线衍射图和对数据使用标准的数据分析软件进行分析。表2叙述所记录的衍射角，在样品中相应的d间距，和在衍射图中峰的相对强度。
表2
实施例1
0.51克HPMC(METHOCELE3LV，USP，陶氏化学公司，Midland，MI，USA)和溶于101.1克水中的0.41克月桂基硫酸钠。18.0克的UD1-FA加入到该溶液中，形成悬浮液。将该悬浮液使用珠磨机(Dyno-Mill，格伦磨坊公司)研磨1.5小时。将1.0g吐温80溶解在67.0克制备的纳米悬浮液。然后用流化床制粒(向量实验室微流化床(VectorLaboratoryMicroFluidBed))设备将所得的纳米悬浮液喷雾干燥到6.0g的AVICELPH101，6.0克乳糖，2.8克交聚维酮和2.0克预胶化淀粉的混合物，以得到细粉末和小颗粒的混合物。16.6克的这种粉末被与3.6克AVICELPH101，1.8克预胶化淀粉，1.8克交聚维酮，和0.11硬脂酸镁充分混合。使用主要国际(KeyInternational)的SC-2单站压片机(singlestationtabletpress)将最终的混合物压缩成片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个片剂重达451mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例2
12.14克的UD1-FA，1.08克吐温80，和0.08克的HPMCAS溶解在485毫升THF中。采用流化床制粒(向量实验室微流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克AVICELPH101，7.20克的乳糖DT，和3.0克的交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。2.55克的这种粉末与0.62克AVICELPH101，0.33克交聚维酮，0.33克的玉米淀粉，0.04克CAB-O-SIL，0.10克月桂基硫酸钠，以及0.02克的硬脂酸镁彻底混合。使用主要国际SC-2单站压片机将所得混合物压成片剂。每个片剂的硬度为8-12的Kp。每个片剂重达400mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例3
15.0克的UD1-FA，45.0克HPMCAS，MG等级，和0.30克吐温80溶解在600毫升THF中。在喷雾干燥器中将溶液喷雾干燥(Niro喷雾干燥器)，并干燥以得到细粉。2.42克的粉末与0.24克AVICELPH101，0.24g的交聚维酮，0.24克的预胶化淀粉，0.24克的玉米淀粉，和0.01克硬脂酸镁彻底掺合。将粉末压缩在压片机中，磨碎并通过#30目筛。然后粉末与0.19克AVICELPH101，0.11克的预胶化淀粉，0.21克的玉米淀粉，0.21克交聚维酮，0.04克CAB-O-SIL，0.10克的月桂基硫酸钠以及0.01克的硬脂酸镁混合。将生成的混合物用主要国际SC-2单站压片机压缩成片剂。每个片剂都具有8-12Kp的硬度。每个片剂重达710mg，含有100mgUD1-FA。
实施例4
57.6克吐温80和14.4克HPMCE3LV溶解于1100毫升水中。1600.0克的UD1-FA，280.0克AVICELPH101，299.2克乳糖一水合物，和184.0克的AC-DI-SOL转移到高剪切制粒机。将粉末以250rpm混合2分钟，不开切碎机。HPMC/吐温80溶液然后泵入制粒机，同时混合1-2分钟，其采用250rpm叶轮速度和1000rpm的切碎机速度。加入另外的水完成制粒。将湿的颗粒转移至矢量FL-MILTI3(VectorFL-Multi-3)流化床干燥器，并使用50-60℃入口温度干燥颗粒至LOD<3.0％。干燥的颗粒通过#30目筛。2189.4克湿颗粒被彻底与128.02克AVICELPH101，129.46克的AC-DI-SOL，129.46克的预胶化淀粉(淀粉1500)，和12.95克的硬脂酸镁混合。然后将所得混合物用胶囊化机设备(encapsulatorequipment)填充在瑞典橙色不透明胶囊。每个胶囊重360mg，含有200mg的UD1-FA。
实施例5
12.14克的UD1-FA，1.44克吐温80，1.44克的维生素ETPGS，和0.35克的HPMCAS溶解在485毫升THF中，使用流化床制粒(向量实验室微型流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克AVICELPH101，7.20克的乳糖DT，和3.0克交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。2.73克该粉末充分与0.59克AVICELPH101，0.33克交聚维酮，0.33克的玉米淀粉，0.04克CAB-O-SIL，0.10克月桂基硫酸钠，以及0.02克的硬脂酸镁的混合物混合，使用SC-2主要国际单站压片机将得到的混合物压制成片剂。每片具有8-12Kp的硬度。每个片剂重达415mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例6
12.14克的UD1-FA，1.08克吐温80，和0.08克的HPMCAS溶解在485毫升THF中。采用流化床制粒(向量实验室微流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克AVICELPH101，7.20克的乳糖DT，和3.0克交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。2.55克这种粉末的彻底与0.23克AVICELPH101，0.16克交聚维酮，0.38克的玉米淀粉，0.05克CAB-O-SIL的，0.14克月桂基硫酸钠，1.50克无水碳酸钠，0.50克无水碳酸氢钠，以及0.03克的硬脂酸镁混合。采用主要国际的SC-2单站压片机将得到的混合物压制成片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个片剂重达555mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例7
0.51克HPMCE3和0.41克月桂基硫酸钠溶于101.1克水中。18.0克的UD1-FA加入到该溶液中以形成悬浮液。将该悬浮液使用珠磨机研磨1.5小时(Dyno-磨，格伦磨坊公司(Dyno-Mill,GlennMillsInc.))。1.0克吐温80溶解在67.0克制备的纳米悬浮液。然后用流化床制粒(向量实验室微流化床)设备将所得的纳米悬浮液喷雾干燥到6.0克AVICELPH101，6.0克乳糖，2.8克交聚维酮，和2.0g的预胶化淀粉的混合物上，以得到细粉和小颗粒。1.71克这种粉末与0.63克AVICELPH101，0.31克预胶化淀粉，0.31克交聚维酮，0.90克无水碳酸钠，0.30克无水碳酸氢钠，以及0.02克的硬脂酸镁彻底混合。使用主要国际的SC-2单站压片机将此最终的混合物压缩成片剂。每片具有8-12Kp的硬。每个片剂重达697mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例8
12.14克的UD1-FA，1.44克吐温80，1.44克维生素ETPGS的，和0.35克的HPMCAS溶解在485毫升THF中，使用流化床制粒(向量实验室微型流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克AVICELPH101，7.20克的乳糖DT，和3.0克交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。2.73克该粉末与0.26克AVICELPH101，0.16克交聚维酮，0.37克的玉米淀粉，0.06克CAB-O-SIL，0.14克月桂基硫酸钠，1.50克无水碳酸钠，0.50克无水碳酸氢钠，和0.03克硬脂酸镁的混合物充分混合。使用主要国际的SC-2单站压片机将得到的混合物压制成片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个片剂重达575mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例9
0.36克吐温80和0.09gHPMCE3溶于8毫升水。10.12克的UD1-FA，1.75克AVICELPH101，1.75克的乳糖SD，和1.15克的AC-DI-SOL被转移到混合器(Variac)。将它们以低速混合1分钟(Variac，在50％设置)和任何附着的粉末从混合器的侧面被废弃。然后，HPMC/吐温80溶液加入到混合器中，同时以低速(60-70％设置)在2分钟内混合。完全加入该溶液后，再混合1分钟。加入另外的水到它来完成制粒后(目标15mL)和再混合1分钟。然后该湿的颗粒转移至流化床干燥器中，使用70℃入口温度干燥颗粒至LOD<3.0％。将干燥的颗粒通过#30目筛。12.17克湿法制粒与2.55克AVICELPH101，2.56克的预胶化淀粉(淀粉1500LM)，2.56克的AC-DI-SOL，1.20克的玉米淀粉，0.24克CAB-O-SILM5P，1.20克月桂基硫酸钠，12.0克的无水碳酸钠，4.0克无水碳酸氢钠，以及0.23克的硬脂酸镁彻底混合。将生成的混合物使用主要国际的SC-2单站压片机压制成片剂。每片都具有8-12的Kp的硬度。每个片剂重484mg，含有100mg的UD1-FA。
实施例10
12.14克的UD1-FA，1.08克吐温80，和0.08克的HPMCAS溶解在485毫升THF中。采用流化床制粒(向量实验室微流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克AVICELPH101，7.20克的乳糖DT，和3.0克交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。1.28克的这种粉末与0.11克AVICELPH101，0.08克交聚维酮，0.19克的玉米淀粉，0.03克CAB-O-SIL的，0.07克月桂基硫酸钠，0.75克无水碳酸钾，0.25克无水碳酸氢钾，和0.01克硬脂酸镁彻底混合。采用主要国际的SC-2单站压片机将得到的混合物压制成片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个片剂重达555mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例11
0.51克HPMCE3和0.41克月桂基硫酸钠溶于101.1克水中。18.0克的UD1-FA加入到该溶液中以形成悬浮液。将该悬浮液使用珠磨机研磨1.5小时(Dyno-磨，格伦磨坊公司)。1.0克吐温80溶解在67.0克制备的纳米悬浮液。然后用流化床制粒(向量实验室微流化床)设备将所得的纳米悬浮液喷雾干燥到6.0克AVICELPH101，6.0克乳糖，2.8克交聚维酮和2.0g的预胶化淀粉的混合物上，以得到细粉和小颗粒的混合物。2.85克的粉末与1.04克AVICELPH101，0.52克的预胶凝淀粉，0.52克交聚维酮的，1.50克无水碳酸钾，0.50克无水碳酸氢钾，和0.04克的硬脂酸镁彻底混合。将生成的混合物用主要国际的SC-2单站压片机压缩成片剂。每片具有8-12Kp的硬度，每个片剂重达697mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例12
12.14克的UD1-FA，1.44克吐温80，1.44克维生素ETPGS的，和0.35克的HPMCAS溶解在485毫升THF中。用流化床制粒(向量实验室微流化床)的设备将溶液喷雾干燥到7.20克的AvicelPH101的，7.20克的乳糖DT，和3.0g交聚维酮的混合物上。将颗粒通过#60目筛，得到细粉末和小颗粒的混合物。15.02克该粉末与1.42克AVICELPH101，0.88克交聚维酮，2.04克的玉米淀粉，0.32克CAB-O-SIL，0.79克月桂基硫酸钠，8.25克无水碳酸钾，2.75克无水碳酸氢钾，和0.16硬脂酸镁的混合物充分混合。使用主要国际的SC-2单站压片机将得到的混合物压制成片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个片剂重达575mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例13
0.90克实施例4的固体组合物与0.11克的AC-DI-SOL，0.11克的预胶化淀粉，0.11克AVICELPH101，0.08克的玉米淀粉，0.02克CAB-O-SILM5P，0.08克月桂基硫酸钠，0.75克碳酸钾，0.25克碳酸氢钾和0.01克的硬脂酸镁彻底混合。将生成的混合物用主要国际的SC-2单站压片机压缩成片剂。每片具有8-12Kp的硬度，每个片剂重达484mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例14
90.0克吐温80和27.0克的PLASDONEK29/32溶解于9870.0克水中。900.0克的UD1-FA加入到该溶液中以形成悬浮液，该悬浮液用珠磨(DYNO-MILL)研磨。得到的纳米悬浮液然后通过#40目筛。使用流化床制粒设备将10396.0克纳米悬浮液喷雾干燥到496.8克AVICELPH101，495.9克乳糖DT，和117.0克交聚维酮的混合物上。然后干燥的颗粒通过#40目筛。2126.7克制粒与55.8克AVICELPH101，55.8克的乳糖DT，和11.7克硬脂酸镁彻底混合，使用“B”式压片机将得到的混合物压制成片剂。每片具有8-12Kp的硬度。每个片剂重达250mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例15
这是用实施例的固体组合物4制备的双层片剂制剂。1.80的克实施例4的固体组合物与0.23克的AC-DI-SOL，0.23克的预胶化淀粉，0.23克AVICELPH101，0.15克玉米淀粉，0.03克CAB-O-SILM5P，0.15克月桂基硫酸钠，以及0.02克的硬脂酸镁充分混合。这形成药物层共混物。1.50克碳酸钾，0.50克碳酸氢钾，0.20克交聚维酮，0.20克AVICELPH101，0.40克的玉米淀粉，和0.03克硬脂酸镁充分混合，这形成了碳酸盐层的共混物。采用主要国际的SC-2单站压片机将含有药物的共混物和含有碳酸盐的共混物两者压制成双层片剂。每个片剂有8-12Kp的硬度。每个双层片剂重达567mg，并含有100mg的UD1-FA。
实施例16
0.24克吐温80和0.06克HPMCE3LV溶解于2毫升水中。UD1-FA用研钵和杵研磨，并通过#60目筛。6.39克的UD1-FA被称重并与1.11克AVICELPH101，1.11克乳糖一水合物和0.73克的AC-DI-SOL在混合器中混合。该HPMC/吐温80溶液然后加入混合器同时混合1-2分钟。加入另外的水完成制粒。将湿颗粒在烘箱中在50℃干燥，直至干燥。将干燥的颗粒通过#30目筛，并与0.6克的AC-DI-SOL，0.6克预胶化淀粉和1.11克AVICELPH101混合15分钟。加入0.06克的硬脂酸镁并混合另外的5分钟。然后将得到的混合物装入瑞典语橙色不透明胶囊。每个胶囊重190mg和含有100mg的UD1-FA。
实施例17
UD1-FA用研钵和杵研磨，并通过#60目筛。6.39克UD1-FA被称重并与2.30克AVICELPH101，0.72克的AC-DI-SOL，0.3克的月桂基硫酸钠，0.06克胶体二氧化硅，0.6克的预胶化淀粉，和0.04克的硬脂酸镁在混合器中混合。将该混合物压制成片剂(预制片)。使用配有#050R筛的Comil对片剂进行研磨。将研磨的物质通过#30目筛和#60目筛。保留在#30目筛上的物质再次通过具有#032R筛的Comil研磨，并通过#30目筛，和#60目筛。通过60目筛的所有物质再次被预制片并研磨，如先前所述的。所有研磨和筛分物质(干法制粒)与0.6克AVICELPH101，0.36克的AC-DI-SOL，0.6克的预胶化淀粉，和0.03克的混合硬脂酸镁在混合器混合15分钟。将得到的混合物然后填充在瑞典橙色不透明胶囊。每个胶囊重380mg，含有200mg的UD1-FA。
实施例18
实施例1至17的产物各自使用狗(雄性，比格犬(n＝3)，体重6.5-9.0公斤)和/或大鼠(n＝3，体重300-400克)分析在体内的生物利用度。在微胶囊(PCcaps，Capsugel，格林伍德，SC，USA)(PCcaps,Capsugel,Greenwood,SC,USA)中，或作为粉末共混物给予大鼠中测试的产物。剂量被口服给药于在禁食状态的动物(其中食物被扣留过夜)。给药后，用于药物动力学评估的血液样本从每只动物在给药前(t＝0)，和在给药后0.5，1，2，3，4，6，8，12，和24小时收集。血液收集入肝素锂化的管。每个时间点后，收集所有的血液样品，进行处理，并冷冻在约-70℃。
在大鼠和/或狗血浆中化合物的浓度在蛋白质沉淀步骤后，通过用乙腈的LC-MS/MS分析测定。使用WinNonlinTM软件程序(Pharsight公司，加州山景城)(Pharsight,Inc.,MountainView,Calif.)进行药物代谢动力学分析。血浆浓度-时间曲线(AUC0-t)下的面积是从第一时间点(0分钟)至具有可测量药物浓度的最后时间点计算的。AUC0-inf被计算为AUC0-t和Cpred/λz的总，其中Cpred是在最后可定量浓度的时间预测的浓度。
实施例1-13的固体组合物的大鼠药代动力学分析的结果示于下表3。实施例3，4，6，7，11，14-17的固体组合物在狗中的药代动力学分析的结果，被示于下表4中。
表3
实施例 剂量(mg/kg) Cmax(ng/mL) AUC0-t(hr*ng/mL)
1 10 4150 40538
2 10 6695 41256
3 10 5875 45216
4 10 6595 52680
5 10 4710 45986
6 10 12500 63024
7 10 13150 58717
8 10 16300 60884
9 13.1 19933 140085
10 10 21313 141501
11 10 12713 74548
12 10 19833 150244
13 10 13767 100724
表4
实施例 剂量(mg/kg) Cmax(ng/mL) AUC0-t(hr*ng/mL)
3 10.7 5303 14448
4 10.4 4127 11724
6 9.8 6500 14797
7 10.1 6113 12645
11 9.2 7222 12697
14 12.6 5703 15516
15 9.2 7787 14203
16 9.5 2363 6558
17 10.0 431 1985

Claims (49)

1.一种固体组合物，所述固体组合物包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和水溶性表面活性剂。
2.权利要求1的固体组合物，其中所述水溶性表面活性剂是硫酸烷基酯盐，胆汁酸盐，丙二醇脂肪酸单酯或二酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物表面活性剂，生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物，天然油或蜡的聚氧乙烯衍生物，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，或它们的混合物。
3.权利要求1或权利要求2的固体组合物，其中所述水溶性表面活性剂是硫酸烷基酯盐，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物，或它们的混合物。
4.权利要求1至3中的任一项的固体组合物，其中所述水溶性表面活性剂是月桂基硫酸钠，聚山梨醇酯80，d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，或它们的混合物。
5.权利要求1至4中的任一项的固体组合物，其中，所述水溶性表面活性剂是聚山梨醇酯80。
6.权利要求1至4中的任一项的固体组合物，其中，所述水溶性表面活性剂是月桂基硫酸钠。
7.权利要求1至4中的任一项的固体组合物，其中所述水溶性表面活性剂为d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
8.权利要求1至7中任一项的固体组合物，其中在固体组合物中的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸与水溶性表面活性剂的重量/重量比范围是10：1至100：1，或15：1至60：1，或18：1至50：1，或22：1至40：1，或27：1至35：1。
9.权利要求1至8中的任一项的固体组合物，其中所述固体组合物还包含药学上可接受的碱性赋形剂。
10.权利要求9所述的固体组合物，其中所述药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸盐，碳酸氢盐，或它们的混合物。
11.权利要求9或10所述的固体组合物，其中所述药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，或它们的混合物。
12.权利要求9至11中任一项的固体组合物，其中所述药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钠，碳酸氢钠，或它们的混合物。
13.权利要求9至11中任一项的固体组合物，其中所述药学上可接受的碱性赋形剂是碳酸钾，碳酸氢钾，或它们的混合物。
14.权利要求9至13中的任一项的固体组合物，其中{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸与药学上可接受的碱性赋形剂的重量/重量比范围为1：3至25：1，或1：2至20：1，或1：1至17：1，或2：1至15：1。
15.权利要求1至14中的任一项的固体组合物，其中所述固体组合物还包含粘合剂。
16.权利要求15的固体组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素，泊洛沙姆，羟丙基甲基纤维素乙酸酯，羟丙基纤维素，羟乙基纤维素乙酸酯，聚丙烯酸酯或盐，丙烯酸甲基酯甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸共聚物，乙酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸纤维素偏苯三酸酯，羧甲基乙基纤维素，羟乙基纤维素，聚环氧乙烷，聚乙二醇，乙基纤维素，或它们的混合物。
17.权利要求15或16的固体组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素，或它们的混合物。
18.权利要求15至17中的任一项的固体组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素，或它们的混合物。
19.权利要求15至18中的任一项的固体组合物，其中，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，或它们的混合物。
20.权利要求15至19中的任一项的固体组合物，其中，所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯。
21.权利要求15至18中的任一项的固体组合物，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
22.权利要求15至18中的任一项的固体组合物，其中所述粘合剂是羟丙基甲基纤维素。
23.权利要求15至22中的任一项的固体组合物，其中{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸与粘合剂的重量/重量比范围为25：1至400：1，或35：1至300：1，或50：1至250：1，或65：1至200：1，或75：1至150：1。
24.权利要求1至23中的任一项的固体组合物，其中所述固体组合物还包含药学上可接受的载体或稀释剂，或它们的混合物。
25.权利要求1至24中任一项的固体组合物，其中所述固体组合物是粉末的形式。
26.权利要求1至24中任一项的固体组合物，其中所述固体组合物是胶囊的形式。
27.权利要求1至24中任一项的固体组合物，其中所述固体组合物是片剂的形式。
28.权利要求1至27中的任一项的固体组合物，其中所述固体组合物包含结晶{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。
29.权利要求1至28中的任一项的固体组合物，其中所述固体组合物还包括蒸发残余物，其中的蒸发残余物至少包含{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。
30.一种制造固体组合物的方法，其包括：
a)在溶剂的存在下混合{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸和水溶性表面活性剂，以形成溶液或悬浮液；以及
b)从所述溶液或悬浮液中除去所述溶剂以形成粉末。
31.权利要求30的方法，其中混合步骤包括在溶剂的存在下，混合{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，药学上可接受的碱性赋形剂，和水溶性的表面活性剂，以形成溶液或悬浮液。
32.权利要求30的方法，其中混合步骤包括在溶剂的存在下，混合{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，粘合剂，和水溶性表面活性剂，以形成溶液或悬浮液。
33.权利要求30的方法，其中混合步骤包括在溶剂的存在下，混合{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，药学上可接受的碱性赋形剂，粘合剂，和水溶性的表面活性剂，以形成溶液或悬浮液。
34.权利要求30至33中的任一项的方法，其中，所述除去步骤包括喷雾干燥所述溶液或悬浮液以形成粉末。
35.权利要求34的方法，其中所述喷雾干燥包括将溶液或悬浮液喷雾到固体药学上可接受的载体上以形成粉末。
36.权利要求34或35所述的方法，其中所述喷雾干燥包括在喷雾干燥器或流化床干燥器/制粒机中喷雾干燥所述溶液或悬浮液以形成粉末。
37.权利要求35的方法，其中所述固体药学上可接受的载体包括药学上可接受的碱性的赋形剂，药学上可接受的惰性载体，或它们的混合物。
38.权利要求30至33中的任一项的方法，其中，所述除去步骤包括任选在比空气温度高的温度，空气干燥所述溶液。
39.权利要求30至33中的任一项的方法，其中，所述除去步骤包括，任选在比空气温度高的温度，流化床干燥该溶液。
40.权利要求30至39中的任一项的方法，其中所述粉末包括附加药物成分。
41.权利要求30至40中的任一项的方法，还包括：
c)使粉末形成片剂。
42.权利要求30至40中的任一项的方法，还包括：
c)使粉末胶囊化。
43.权利要求30至40中的任一项的方法，还包括：
c)将粉末包装入小药囊(sachet)中。
44.权利要求41的方法，其中使该粉末形成片剂包括形成多层片剂。
45.治疗2型糖尿病的方法，包括：给予人权利要求1至29中任何一项的固体组合物，其中所述固体组合物包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。
46.治疗1型糖尿病的方法，包括：给予人权利要求1至29中任何一项的固体组合物，其中所述固体组合物包括治疗有效量的{2-[3-环己基-3-(反式-4-丙氧基-环己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。
47.降低人血糖浓度的方法，包括：给予人权利要求1至29中任一项的固体组合物。
48.激活人葡糖激酶的方法，包括：给予人的权利要求1至29中任一项的固体组合物。
49.增加人肝葡萄糖利用的方法，包括：给予人权利要求1至29中任一项的固体组合物。
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