CN105169482A - 一种牙科骨替代材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种牙科骨替代材料的制备方法,用以解决现有牙科手术中骨量不足、需要植骨的情况。该骨替代材料体包括:化学处理及煅烧工艺制备胎牛松质骨多孔支架,保留新生骨张入的孔隙和无机基质;使用一种常温体液环境表面处理技术,提高表面粗糙度,形成磷酸钙矿化结晶,第一层无结晶状态的磷酸钙沉积,对无机骨颗粒进行表面粗化处理,制备表面粘附的纳米级颗粒;第二层矿化为结晶态矿化,增加无机骨表面结并且可以在结晶过程中固化大分子蛋白等诱导骨再生因子。
Description
技术领域
本发明涉及组织材料领域,具体涉及一种牙科骨替代材料及其制备方法。
背景技术
骨量不足是口腔颌面外科手术中面临的主要问题之一,其原因包括牙周病、外伤、肿瘤等。目前在临床上主要通过自体骨、异体骨、异种骨、人工合成材料等材料进行植入。其中自体骨移植长期以来都被认为是植骨材料的“金标准”。但自体骨也同时存在着明显的缺点,如增加额外术区,及取骨区并发症等。因此,对于接近自体骨的组织工程骨研究一直是生物材料领域的热点。
总结目前使用的各种商品化骨粉,发现仍然存在的一些不足。化学合成的骨替代材料由于与天然骨理化性质的差异以及后期代谢成份的影响,其在临床的使用并不广泛,目前仍需要进一步完善研究。天然来源的骨替代材料如各种动物松质骨来源的骨粉,由于具有和骨组织相近的多孔结构和近似的矿物质组成,目前是临床使用的主要材料,如小牛松质骨来源的Bio-Oss骨粉。该类型的煅烧骨成份为骨无机基质,并没有骨诱导性,所以在临床上存在在体内滞留时间过长,新生骨骨质不理想等缺点。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种牙科骨替代材料及其制备方法,通过化学处理和煅烧制备无机骨基质,通过生物矿化法对骨基质颗粒进行表面处理,提高与组织的表面接触面积和材料的生物活性,从而制备新型引导型骨替代材料。
本发明所提供的骨替代材料体包括:化学处理及煅烧工艺制备胎牛松质骨多孔支架,保留新生骨张入的孔隙和无机基质;使用一种常温体液环境表面处理技术,提高表面粗糙度,形成磷酸钙矿化结晶,第一层无结晶状态的磷酸钙沉积,对无机骨颗粒进行表面粗化处理,制备表面粘附的纳米级颗粒;第二层矿化为结晶态矿化,增加无机骨表面结并且可以在结晶过程中固化大分子蛋白等诱导骨再生因子。
本发明所提供的牙科骨替代材料的制备方法,包括以下步骤:
1)选用胎牛松质骨部分作为原材料;
2)化学处理脱脂脱蛋白;
3)逐级升温煅烧去除残留有机质;
4)利用矿化液一处理步骤3)得到的无机骨颗粒;
5)使用矿化液二处理步骤4)处理过的无机骨颗粒,干燥、冷却至恒重、灭菌后得到所需的无机骨颗粒。
在步骤1)中,胎牛松质骨的获取方法为:选取胎牛股骨干垢端松质骨丰富的部位,进行片切,并且将所制得骨片周围的皮质骨彻底去除,保留具有多孔结构的松质骨部分。具体方式为:通过骨锯在富含松质骨的干垢端制备厚度约为1-2mm的片切骨片,骨片中可以清晰看到皮质骨与松质骨的分界。将皮质骨彻底去除,保证制得的骨颗粒为较易替代吸收的具有多孔结构的松质骨部分。干燥粉碎,使用粉碎机将干燥后的松质骨块制备成4mm直径的骨颗粒,预留煅烧后的体积变化。
在步骤2)中,交替使用1mol/L的NaOH和8%的NaClO交替处理步骤1)制得的骨颗粒,50℃震荡24h,期间交替三次。处理之后,以大量生理盐水漂洗,直至pH值为7.0。
在步骤3)中,以2℃/5min的速度逐级升温,升温至300℃,并保持2h;将制得骨粉过筛;过筛后可以分别制备小颗粒规格:0.25-0.5mm;大颗粒规格:0.5-1mm。
步骤4)中矿化液一的配比为:1.52gMgCl2*6H2O、1.84gCaCL2*2H2O、0.89gNa2HPO4*2H2O、40gNaCl和1.76gNaHCO3溶解于1000ml的蒸馏水中。
步骤4)的处理方法为,在37℃条件下,通过设定流量(10ml/min)的CO2气流调节矿化液一于pH4.8左右,保持溶液反应后的悬浊状态,以利于磷酸钙沉积,使CaPO4在骨颗粒表面沉积为无结晶状态的纳米颗粒。步骤5)中矿化液二的配比为:将8gNaCl,0.59gCaCL2*2H2O,0.36gNa2HPO4*2H2O溶解于1000ml蒸馏水中。
步骤5)的处理方法为:在37℃条件下,通过Tris溶液和HCL溶液,将矿化液二调制悬浊状态,37℃静置处理48小时。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:本发明选取胎牛血清生产的废弃物胎牛松质骨,一方面保证原料所受外界环境影响最小(如饲养和可能发生的感染),可以尽可能的避免感染风险;另一方面降低了生产成本。后续经过生物矿化法对骨颗粒的表面进行处理,在37℃和近似体液浓度的环境下发生反应,更接近体内环境,可以最大程度的保持后期所添加的生物因子的活性。本发明所述方法条件较温和,工艺设备简单,反应时间短,有利于工业生产。本发明制备的胎牛松质骨颗粒,较其他种类动物来源的骨替代材料具有更短的体内代谢时间,更符合临床植骨的需要。
附图说明
图1为步骤1)干垢端取骨。
图2为步骤1)制得的骨切片。
图3为步骤2)中制备的松质骨颗粒。
图4为步骤2)中化学法处理松质骨颗粒过程。
图5为步骤2)处理后所得的白色松质骨颗粒。
图6为步骤3)煅烧后制得的松质骨颗粒。
图7为放大200倍扫描电镜下松质骨颗粒的多孔结构。
图8为步骤4)中矿化液一处理之后,放大4000倍扫描电镜下骨粉表面形态和沉积的纳米级CaPO4颗粒。
图9为步骤4)中矿化液一处理之后,放大8000倍扫描电镜下骨粉表面形态和沉积的纳米级CaPO4颗粒。
图10为步骤5)中矿化液二处理之后,放大4000倍扫描电镜下骨粉表面沉积的CaPO4结晶。
图11为步骤5)中矿化液二处理之后,放大8000倍扫描电镜下骨粉表面沉积的CaPO4结晶。
图12细胞毒性试验中显微镜下观察浸提液各剂量组细胞生长情况。
图13细胞毒性试验中显微镜下观察各对照组细胞生长情况。
图14试验组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)。
图15阴性对照组动物皮肤未见明显的红斑和水肿(激发后48h)。
图16阳性对照组动物皮肤可见重度红斑和水肿(激发后48h)。
图17试验中各组动物的平均体重变化曲线(非极性浸提)。
图18试验中各组动物的平均体重变化曲线(极性浸提)。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明进一步进行详细说明。
实施例1
如图1-7所示,一种牙科骨替代材料的制备方法,包括以下步骤:
1)通过骨锯在富含松质骨的干垢端制备厚度约为1-2mm的片切骨片,骨片中可以清晰看到皮质骨与松质骨的分界。将皮质骨彻底去除,保证制得的骨颗粒为较易替代吸收的具有多孔结构的松质骨部分。干燥粉碎,使用粉碎机将干燥后的松质骨块制备成4mm直径的骨颗粒,预留煅烧后的体积变化;
2)交替使用1mol/L的NaOH和8%的NaClO交替处理步骤1)制得的骨颗粒,50℃震荡24h,期间交替三次。处理之后,以大量生理盐水漂洗,直至pH值为7.0;
3)以2℃/5min的速度逐级升温,升温至300℃,并保持2h;将制得骨粉过筛,分别制备小颗粒规格:0.25-0.5mm;大颗粒规格:0.5-1mm;
4)利用矿化液一处理步骤3)得到的无机骨颗粒:在37℃条件下,通过设定流量(10ml/min)的CO2气流调节矿化液一于pH4.8左右,保持溶液反应后的悬浊状态,以利于磷酸钙沉积,使CaPO4在骨颗粒表面沉积为无结晶状态的纳米颗粒,放大4000倍和8000倍扫描电镜下骨粉表面沉积的CaPO4结晶如图8-9所示;其中矿化液一的配比为:1.52gMgCl2*6H2O、1.84gCaCL2*2H2O、0.89gNa2HPO4*2H2O、40gNaCl和1.76gNaHCO3溶解于1000ml的蒸馏水中;
5)使用矿化液二处理步骤4)处理过的无机骨颗粒:在37℃条件下,通过Tris溶液和HCL溶液,将矿化液二调制悬浊状态,37℃静置处理48小时,干燥、冷却至恒重、灭菌后得到所需的无机骨颗粒,放大4000倍和8000倍扫描电镜下骨粉表面沉积的CaPO4结晶如图10-11所示;其中,矿化液二的配比为:将8gNaCl,0.59gCaCL2*2H2O,0.36gNa2HPO4*2H2O溶解于1000ml蒸馏水中。
对实施例1所制备的牙科骨替代材料进行检测和试验,以下所述的送检样品均为实施例1所制备的牙科骨替代材料的送检样品。
1)实施例1所制备的牙科骨替代材料,依据《齿科人工骨粉》的产品技术要求进行检测,检测结果见表1:
表1实施例1所制备的牙科骨替代材料送检样品检测结果
综上可见,实施1所制备的牙科骨替代材料符合《齿科人工骨粉》产品技术要求的要求。
2)TK基因突变检测试验:是以GB/T16886.3-2008和OECD476:1997为检测标准,评价受试样品是否具有遗传毒性。送检样品为实施例1所制备的牙科骨替代材料。
本次试验采用的是L5178YTK+/-细胞,在有或无代谢活化***(S9)条件下,使细胞与该检测样品的无血清RPMI-1640培养液浸提液和含1.0%体积分数DMSO浸提液的无血清RPMI-1640培养液接触4个小时后,进行第0天平板接种效率(PE0)测定,并每天调整细胞浓度,第二天表达培养结束后,进行第二天平板接种效率(PE2)和TFT抗性突变(MF)的测定,平板培养12d后,计数含有细胞集落的孔数。基于突变集落数,计算突变频率以评价受试物的致突变性。(注:若未加S9组在接触4h后结果为阴性,宜延长至24h。)
检测结果如表2-5所示,其中:
100%:即100%剂量组,(注:当DMSO作为浸提介质使用时,应用无血清RPMI-1640培养液将其稀释到1%体积分数,以此作为100%剂量组);
阴性对照:无血清RPMI-1640培养液,含1%二甲亚砜(DMSO)无血清RPMI-1640培养液;
阳性对照:10μg/mL甲磺酸甲酯(无S9组),5μg/mL环磷酰胺(S9组)。
各试验剂量组在加入S9和不加S9的情况下,其MF值均未超过阴性对照组MF值的2倍,未见剂量-效应关系;阳性对照组MF值为阴性对照组MF值的2倍以上。本次试验结果表明齿科人工骨粉的TK基因突变试验为阴性。
3)染色体畸变试验:是依据GB/T16886.3-2008《医疗器械生物学评价第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验》中推荐的方法进行,送检样品为实施例1所制备的牙科骨替代材料。
采用无血清的RPMI1640培养液制备样品极性浸提液,采用DMSO制备样品非极性浸提液(使用无血清的RPMI1640培养液稀释至1%浓度用于试验)。在有或无代谢活化***的情况下,将试验各组分别用相应的极性和非极性浸提液进行接触培养,对照组分别加入相应阴性、阳性剂,各组置37℃培养箱中培养6h。在无代谢活化***情况下试验组另设一组延长培养24h。在收取细胞前4h加入秋水仙素。然后采集细胞并分析中期细胞染色体畸变情况,记录染色体畸变数目及畸变类型,计算染色体畸变率。
检测结果如表6所示,其中:
阴性对照:无血清RPMI1640培养液(极性浸提);含1%浓度DMSO的无血清RPMI1640培养液(非极性浸提);
阳性对照:甲磺酸甲酯(20μg/mL,无S9)、环磷酰胺(10μg/mL,有S9);
样品制备:分别取试验样品3.76g和0.33g,按0.2g/mL的浸提比例,置于37℃条件下,72个小时,极性浸提介质为RPMI1640培养液,非极性浸提介质为DMSO(使用无血清的RPMI1640培养液稀释至1%浓度用于试验)。
结果表明齿科人工骨粉浸提液在本次试验条件下,未诱发CHL细胞染色体畸变率增加。
4)体外细胞毒性试验:依据国家标准GB/T16886.5-2003进行检测,送检样品为实施例1所制备的牙科骨替代材料。
大鼠成纤维细胞(ATCCCCL1,NCTCClone929,CloneofStrainL)加入96孔板培养24小时。培养结束后,弃去培养板内培养基,每板分组加入浸提液(100%,50%,25%和12.5%四个剂量组),阴性对照,空白对照和阳性对照,每组5孔,放入37℃,5%CO2饱和水蒸汽培养箱内培养。24小时培养结束后,取出细胞培养板,弃去其中培养基,加入100μL含血清10%的RPMI1640培养基,每孔加入MTT染色剂50μL(1mg/mL),放入37℃,5%CO2饱和水蒸汽培养箱内培养3h。培养结束后,弃去培养板内培养基,每孔加入100μL异丙醇,震荡混匀,放入酶标仪内,570nm读数。各剂量组和阳性对照组,通过空白对照组OD值计算细胞相对增值率,空白对照组记为100%。
检测结果如表7和图12(A.试验样品100%剂量组;B.试验样品50%剂量组;C.试验样品25%剂量组;D.试验样品12.5%剂量组)和图13(A.阴性对照组;B.空白对照组;C.阳性对照组)所示,其中:
阴性对照:含10%血清的RPMI1640培养基;
阳性对照:含0.5%苯酚的RPMI1640培养基;
样品制备:以含10%血清的RPMI1640培养基为浸提介质,以0.2g/mL为浸提比例,37℃浸提72小时。
在本试验条件下,阴性对照和阳性对照组结果符合试验预期。浸提液100%,50%,25%,12.5%组,阴性对照组和阳性对照组浸提液接触24小时的细胞相对增值率分别为111.9%,102.0%,100.6%,99.7%,96.9%和13.0%。本实验的结果表明:试验样品齿科人工骨粉于当前浸提条件下无细胞毒性。
5)皮内反应评价:依据国家标准GB/T16886.10-2005《医疗器械生物学评价第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》中推荐的方法对浸提液进行皮内反应评价。受试样品为实施例1制备的齿科人工骨粉。
选用三只家兔,将制备好的浸提液(极性与非极性)注射至动物背部皮内,注射后即刻,24h,48h及72h观察各注射部位状况,并将24h,48h,72h的记录结果作为最后的评分进行计算。
样品制备:分别用生理盐水、橄榄油为浸提介质,按0.2g样品/mL的浸提比例,在121℃,1h的条件下制备浸提液。
实验结果观察到家兔皮肤没有明显的红斑和水肿。
6)迟发型超敏反应试验:试验依据的标准为GB/T16886.10-2005《医疗器械生物学评价-第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验》。
实验样品浸提液(极性浸提)、生理盐水、0.2g/mL2-巯基苯并噻唑丙酮溶液按标准要求的方法注射进入各实验组动物皮内。皮内注射后7天,进行局部应用实验。局部应用后14天,在实验动物未进行实验处理的脊柱一侧皮肤进行实验动物的激发试验。激发敷贴片包扎时间为24h,除掉敷贴片后24h,48h观察各组动物皮肤的红斑和水肿情况,按表8规定的分类记分***描述。
试验结果如表9和图14-图16所示,
表明实验样品组动物皮肤未见红斑和水肿,动物皮肤红斑和水肿分级为0,阴性对照组动物皮肤未见红斑和水肿,动物皮肤红斑和水肿分级为0。阳性对照组动物皮肤可观察到明显的红斑和水肿,部分动物皮肤可观察到焦痂和出血,该组动物的迟发型超敏反应发生率为100%。说明在本次试验条件下,试验样品无迟发型超敏反应。
7)急性全身毒性试验:依据GB/T16886.11-2011《医疗器械生物学评价第11部分:全身毒性试验》进行。
本次急性全身毒性试验所使用的动物为昆明种小鼠,通过经口途径接触样品浸提液(非极性浸提和极性浸提),接触剂量为50mL/kg。该试验评价的依据是小鼠经口接触样品后的临床症状,以及体重的变化。
试验结果如表10和图17-18所示,试验组和对照组动物均未观察到毒性反应,试验组动物体重变化和对照组动物相比无明显差异,证明该样品无急性全身毒性。
8)溶血试验:依据GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价第四部分:与血液相互作用试验选择》中推荐的方法进行。
本次溶血试验采用三只家兔抽取的混合兔血,检测试验材料在无Ca、Mg的PBS中孵育3h过程中,在有稀释混合兔血存在时材料的溶血性能。用HiCN试剂稀释氰化高铁血红蛋白标准溶液绘制标准曲线。溶血性能的检测根据其氰化高铁血红蛋白的释放量,用分光光度计比色法检测。
结果如表11所示,表明试验样品在本次试验条件下溶血指数为1.25,试验结果为不溶血。
Claims (10)
1.一种牙科骨替代材料,其特征在于,包括胎牛松质骨多孔支架和双层磷酸钙矿化表层,其中从内到外第一层为无结晶状态的磷酸钙沉积形成的纳米级颗粒,第二层为晶体态矿化层。
2.权利要求1所述的牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)选用胎牛松质骨部分作为原材料;
2)化学处理脱脂脱蛋白;
3)逐级升温煅烧去除残留有机质;
4)利用矿化液一处理步骤3)得到的无机骨颗粒;
5)使用矿化液二处理步骤4)处理过的无机骨颗粒,干燥、冷却至恒重、灭菌后得到所需的无机骨颗粒。
3.如权利要求2所述的牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于:步骤1)中胎牛松质骨的获取方法为:选取胎牛股骨干垢端松质骨丰富的部位,进行片切,并且将所制得骨片周围的皮质骨彻底去除,保留具有多孔结构的松质骨部分,并进行干燥,使用粉碎机制备成4mm直径的颗粒。
4.如权利要求2所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于将步骤2)中脱脂脱蛋白采用的方式是:利用氢氧化钠和次氯酸钠交替进行脱脂和脱蛋白处理,50℃震荡24h,期间交替三次,完成化学处理后以大量生理盐水冲洗去除残留的化学试剂,直至pH值为7.0。
5.如权利要求4所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于:所述氢氧化钠和次氯酸钠的浓度分别为1mol/L的NaOH和8%的NaClO。
6.如权利要求2所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于:步骤3)中升温煅烧的方式为:以2℃/5min的速度逐级升温,升温至300℃,并保持2h。
7.如权利要求2所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于:步骤4)中的矿化液一的配比方式为,1.52gMgCl2*6H2O、1.84gCaCL2*2H2O、0.89gNa2HPO4*2H2O、40gNaCl和1.76gNaHCO3溶解于1000ml的蒸馏水中。
8.如权利要求7所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于,在步骤4)中矿化液一的处理方式为,在37℃条件下,通过定量CO2气流调节矿化液一的pH值于pH4.8左右,保持溶液反应后的悬浊状态,使CaPO4在骨颗粒表面沉积为无结晶状态的纳米颗粒。
9.如权利要求2所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于,步骤5)中的矿化液二的配比方式为,将8gNaCl,0.59gCaCl2*2H2O,0.36gNa2HPO4*2H2O溶解于1000ml蒸馏水中。
10.如权利要求9所述的一种牙科骨替代材料的制备方法,其特征在于,在步骤5)中矿化液二的处理方式为,在37℃条件下,通过Tris溶液和HCL溶液,将矿化液二调制悬浊状态,37℃静置处理48小时。
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CN105169482B (zh) | 2018-05-08 |
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PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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CB03 | Change of inventor or designer information |
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GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |