CN105163806A - 左西替利嗪和孟鲁司特在治疗过敏反应中的用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述的实施方案包括用于治疗过敏反应及相关的急性***反应的方法和制剂。所述方法和制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可包含常规和/或改变释放的要素，以向患者提供药物递送。

Description

左西替利嗪和孟鲁司特在治疗过敏反应中的用途
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2013年3月13日提交的美国临时专利申请No.61/780,452的优先权权益。前述申请出于所有目的通过引用全部并入本文。
背景技术
治疗过敏反应的基础是肾上腺素和氧。肾上腺素是选择的在症状开始时立即给予适当剂量的药物。专家意见的共识支持按以下重要性顺序施加护理：肾上腺素，患者***(平躺并且下肢升高，以保持循环中的流体，防止空腔静脉/空心室综合征，维持气道，和降低误吸风险)，氧，静脉内输液(intravenousfluid)，喷雾治疗，血管升压药，抗组胺药和皮质类固醇。
目前，尚未报道建立白三烯调节剂在过敏反应的治疗或其预防中的有效性的数据。此外，唯一可用的施用途径是经口，因此，这类药剂在过敏反应发作时的作用可能不是最佳的。
抗组胺药如苯海拉明()通常被认为是支持疗法，并没有取代肾上腺素。由于可用于控制皮肤和心血管表现，抗组胺药是可在肾上腺素施用后给予的二线药物。
科学文献中的争论在于用于治疗的抗组胺药加白三烯调节剂的组合是否通常提供超过每种单独的优点。当前文献受限于该分立的医学领域。在一种慢性炎性疾病状态(慢性特发性荨麻疹)下，孟鲁斯特(montelukast)并不表现出提供超过第二代抗组胺药地氯雷他定(desloratadine)的优点。此外，FDA在2008年四月并没有批准将第二代抗组胺药氯雷他定(loratadine)加孟鲁斯特的组合用于治疗变应性鼻炎和哮喘。
第一代抗组胺药的原型苯海拉明由瑞士科学家DanielBovet在1937至1944年之间开发。与直接运送到受体的理想分子(＜0.6L/kg)相比，苯海拉明具有262L/kg的较大分布体积以实现其响应并且极具镇定作用。Cochrane综述得出结论，没有随机对照实验证明H-1拮抗剂在治疗过敏反应中的用途。此外，第一代抗组胺药(FGAH)由于引起镇定以及认知和精神损伤而声名狼藉；这些副作用可造成更少的意识到过敏反应症状。
另一些公开的文献与世界***反应协会一致认为，尽管作为H1拮抗剂的第一代和第二代抗组胺药二者都可用于控制过敏反应的皮肤表现，但是没有表明抗组胺药在过敏反应中的有效性的直接结果数据。此外，与H1抗组胺药相比，多得多的临床证据支持使用肾上腺素治疗过敏反应。并且尽管H-1抗组胺药可用于缓解瘙痒和荨麻疹，但是其并不缓解喘鸣、呼吸短促、哮鸣、消化道症状或休克。
已经尝试使用IV孟鲁司特(7和14mg)作为急救室情况下用于治疗哮喘的疗法，这些研究表明在施用10分钟内，与安慰剂相比，FEV1(1秒钟用力呼气量)的改变显著增加。但是，尚未另外探索将组合的孟鲁司特和左西替利嗪用于急诊护理的概念。
概述
公开了治疗有需要之患者的过敏反应的方法。所述方法包括向患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
在另一个变化中，公开了治疗有需要之患者的过敏反应的症状的方法。所述方法包括向患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
在另一个变化中，公开了减少有需要之患者的过敏反应的持续时间的方法。所述方法包括向患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
对于任何所公开方法，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可以在症状开始时施用。
对于任何所公开方法，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可以以依次方式施用。
对于任何所公开方法，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可以以基本同时的方式施用。
在所公开方法的一些实施方案中，可施用另外的活性剂。另外的活性剂可以是组胺H2受体拮抗剂。在一个实施方案中，组胺H2拮抗剂是雷尼替丁。在一些实施方案中，组胺H2拮抗剂是西咪替丁。
在所公开方法的一些实施方案中，另外的活性剂可以是β-2激动剂。在一些实施方案中，另外的活性剂可以是糖皮质激素。在一些实施方案中，另外的活性剂可以是H1抗组胺药。在一个变化中，另外的活性剂可以是氧。在另一个变化中，另外的活性剂可以是盐水。
在所公开方法的一些实施方案中，可以施用血管活性剂。血管活性剂可以是肾上腺素。在一些实施方案中，血管活性剂是多巴胺。
在所公开方法的一些实施方案中，所述组合可以通过以下一种或更多种途径来向患者施用：经肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。
在一些实施方案中，可通过相同的途径施用左西替利嗪和孟鲁司特。
一个实施方案涉及用于治疗过敏反应的方法、制剂和药盒。
方法和制剂包括但不限于用于向有需要的患者递送有效浓度的左西替利嗪和孟鲁司特的方法和制剂。所述方法和制剂可包含常规和/或改变释放的要素，以向患者提供药物递送。
在一些实施方案中，可以作为应急药物施用作为单一制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。例如，在一些实施方案中，可以在症状开始时立即施用作为单一制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。在一些实施方案中，可以在基本上紧邻症状开始时施用作为单一制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
在一些实施方案中，治疗方法、制剂和药盒可包括例如用于每日施用的双层片剂，所述双层片剂在分开的层中包含左西替利嗪和孟鲁司特，以例如预防复发或治疗持续性症状，例如双相性或持久性(难治性)反应。或者，每一种药物可以分开施用(每天晚上1片左西替利嗪和1片孟鲁司特)。在一些实施方案中，作为单一制剂或分开的制剂的左西替利嗪和孟鲁司特的组合可持续施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15天以治疗过敏反应及定义内的相关病症。双层片剂或分开的片剂可包装在提供7至15天疗程的泡罩包装(blisterpack)中，具有包括适应症、施用说明和注意事项的说明书。双层片剂或分开的片剂可包装在提供至多30天疗程的泡罩包装中，说明书包括适应症、施用说明和注意事项。
附图说明
图1示出了提出的利用类固醇模式通路的左西替利嗪和孟鲁司特的抗炎作用机理的图。皮质类固醇关闭了活化的编码促炎蛋白之基因的转录，其阻断或降低晚期***响应。
发明详述
本实施方案涉及作为治疗急性***反应(如过敏反应和过敏反应类反应)之药物的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。施用组合的左西替利嗪和孟鲁司特在治疗此类急性***反应的方面表现出协同效应和出乎意料的优点。此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可结合许多现有治疗方案安全地使用。
左西替利嗪是抗组胺药，孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂。如本文所述，左西替利嗪和孟鲁司特的协同作用缩短了疾病过程的进程，因此降低了发病率和死亡率。这种组合疗法还可通过改善症状/副作用/疾病过程本身来提高生命质量，并且可减少健康护理费用。可在使用左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗非IgE介导的炎症以及非IgE介导之炎症和IgE介导之炎症的组合中观察到这种协同作用。不希望受到具体理论的约束，非IgE介导的应答可能至少部分地涉及以下事实，左西替利嗪和孟鲁司特二者均影响嗜酸性粒细胞的迁移，这是一种被认为是炎症标志的白细胞。
左西替利嗪是一种强效的H1抗组胺药，其主要通过下调肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上的HI受体以阻断IgE介导的组胺的释放来起作用，组胺的释放造成变应性鼻炎的主要症状：打喷嚏、鼻漏、鼻塞(nasalcongestion)、腭发痒(itchypalate)以及红痒(itchyred)和眼睛流泪(wateryeye)。左西替利嗪提供短的达到峰值血浆水平的时间，0.9小时；短的达到稳态水平的时间，40小时；低分布体积，0.4L/kg；和在酸性pH(许多急性炎性疾病状态与酸性低生理pH相关)下，提高的受体亲和力，为第一代美吡拉敏的5倍。左西替利嗪具有约75％的24小时受体占据率，这是市售抗组胺药中最高的。第二代抗组胺药的受体占据率表现为在皮肤疹块和红斑研究中与药效活性相关联，并且在变应原激发室研究中具有效力。美国批准左西替利嗪在小至6个月龄中治疗常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹。
通过组胺诱导的疹块和红斑数据，已经客观地将左西替利嗪确定为5种当代抗组胺药中最强效的。例如，每天5mg的左西替利嗪比每天180mg的美国常规处方剂量的非索那定更有效。在欧洲，成人剂量为每天120mg。与非索那定相比，左西替利嗪具有更低分布体积，发炎状态(低pH)下的更大的组胺受体亲和力，以及生理剂量下更大的24小时受体占据率。
表I中示出了相应数值。
表I
非索那定和左西替利嗪的比较
非索那定 左西替利嗪
Vd-L/kg 5.6L/kg 0.4L/kg
酸性pH下的受体亲和力 提高2倍 提高5倍
24小时组胺受体占据率 约25％ 约75％
稳态水平 3天 40小时
在体外，左西替利嗪使人鼻病毒滴度减少log-2。不受具体理论的约束，提出的细胞作用机理是降低细胞内蛋白复合物NF-κB(核因子κB)的激活，这继而导致I-CAM-1减少。跨膜蛋白I-CAM-1被认为是人鼻病毒进入细胞的入口。鼻病毒可发现于约50％的急性哮喘病例中，并且造成“普通感冒”中30-50％的病例。已经独立地确定，病毒滴度1个log的减少与症状改善相关。此外，已经表明左西替利嗪降低嗜酸性粒细胞的迁移，并且减少炎性介体IL-4、IL-6和IL-8。信号传导蛋白IL-6部分地调节：发烧，身体对创伤的响应，以及***反应的急性(立即)期。
白三烯受体拮抗剂孟鲁司特通过高亲和力且选择性地结合CysLT1受体以抑制白三烯LTD4的生理作用而起作用。白三烯是脂肪信号传导分子，其影响包括气道水肿、平滑肌收缩和与炎性过程相关的改变的细胞活动。白三烯的过量产生是哮喘和变应性鼻炎中炎症的主要原因。半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代谢的产物。这些白三烯由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞的多种细胞释放。白三烯与人气道中的受体结合并结合在其他促炎细胞(包括酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)上。已经将半胱氨酰白三烯与哮喘和变应性鼻炎的病理生理学联系了起来。
在收缩气道平滑肌中，白三烯D4是最强效的半胱氨酰白三烯。白三烯受体(如CysLT1)被发现遍布于身体的呼吸树细胞(包括气道平滑肌细胞和气道巨噬细胞)和其他促炎细胞上，特别是嗜酸性粒细胞和某些骨髓干细胞。白三烯还有促进嗜酸性粒细胞、树突细胞和T细胞之募集的功能。一些权威人士将嗜酸性粒细胞浸润当作炎症标志。
FDA批准在美国将孟鲁司特用于治疗常年性变应性鼻炎、哮喘、季节性变应性鼻炎和锻炼诱发的支气管痉挛。已经表明孟鲁司特对于改善哮喘控制或实验性鼻病毒感染引起的感冒症状评分无效。参见KloepferKM等，Effectsofmontelukastinpatientswithasthmaafterexperimentalinoculationwithhumanrhinovirus16.AnnalsAllergyAsthmaImmunology.2011；106：252-257。与左西替利嗪不同，在用孟鲁司特治疗的鼻病毒感染个体中未观察到病毒释放减少，并且报道的感冒症状评分与安慰剂治疗个体相比没有显著差异。继发性结果的分析表明，孟鲁司特可保护免于普通感冒感染引起的肺功能降低和痰中嗜酸性粒细胞增加。在恢复期中，安慰剂组中痰嗜酸性粒细胞的百分比升高，而孟鲁司特组保持在基线水平。此外，在孟鲁司特治疗的患者中，呼气流量峰值未降低。另一些研究表明孟鲁司特治疗对患有急性呼吸道合胞病毒细支气管炎的患者的呼吸症状没有影响。参见Bisgaard，H.等，Studyofmontelukastforthetreatmentofrespiratorysymptomsofpost-respiratorysyncitialvirusbronchiolitisinchildren，Am.J.Respir.Crit.CareMed.，2008；178：854-860；和Proesmans，M.，等，MontelukastdoesnotpreventreactiveairwaydiseaseinyoungchildrenhospitalizedforRSVbronchiolitis，ActaPaediatr.2009；98：1830-34。但是，一些研究指出，当在上呼吸道疾病最初征兆时给予的情况下，孟鲁司特的治疗减少了患有轻度变应性哮喘的儿童中具有恶化哮喘症状和计划外医生出诊的天数，并导致适度降低了患有反复哮鸣的儿童的症状。参见Sears，M.R.和Johnston，N.W.，UnderstandingtheSeptemberasthmaepidemic.J.AllergyClin.Immunol.2007；120：526-29；Bacharier，L.B.，等，Episodicuseofaninhaledcorticosteroidorleukotrienereceptorantagonistinpreschoolchildrenwithmoderate-to-severeintermittentwheezing.J.AllergyClin.Immunol.2008；122：1127-35。
与第二代抗组胺药左西替利嗪一样，孟鲁司特在不到两天内达到稳态水平。与其他当前可用的白三烯调节剂弃白通和扎鲁司特不同，不需要肝功能测试的常规监测。与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或强的松没有药物相互作用。
这两种分子是安全的，即，FDA批准其在美国用于小至六个月龄的***疾病。它们可被主要给予或与许多现有治疗方案结合用于治疗炎症，所述炎症包括但不限于流感、急性哮喘和普通感冒。两种药物均是妊娠B类(表II)。
表II
妊娠分类定义
现有的炎症治疗集中于潜在的病症和表现的性质。通常使用大量药剂，例如：苯海拉明()、氧、肾上腺素、类固醇、β-激动剂、非类固醇抗炎剂(non-steroidalanti-inflammatoryagents，NSAIDS)、解热药、抗生素、抗真菌剂和抗病毒剂。矛盾的是，常用的NSAIDS实际上增加白三烯的产生。
被广泛用于治疗炎症的类固醇具有显著的短期和长期副作用(表III)。对于与治疗鼻窦炎相关的炎症，鼻用类固醇具有其限制，特别是在老年人和遵医嘱使用阿司匹林、氯吡格雷或华法林以降低中风和心脏病风险的那些患者中。即使是在未摄取这些常规“血液稀释剂”的患者中，鼻用类固醇喷雾导致的自发性鼻出血的风险在4-22％之间。鼻出血风险是药物依赖的。在许多55岁或更年长患者中，鼻出血是重点考虑因素。
表III
类固醇副作用
对于成年人，左西替利嗪通常的每日剂量为5mg，并且左西替利嗪表现出以下有利特性：i)短的达到峰值血浆水平的时间-0.9小时；ii)短的达到稳态水平的时间-40小时；iii)低分布体积(直接到达靶受体)；iv)高的24小时受体占据率约75％；v)发炎组织中受体亲和力增加(酸性pH，高达第一代分子的5倍)；vi)妊娠B类；vii)FDA批准用于小至6个月的其他疾病状态，即常年性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹；viii)抗炎特性；以及ix)抗病毒特性。人类中的研究表明，多达30mg/天的左西替利嗪剂量可安全施用。
白三烯受体激动剂孟鲁司特同时起保护呼吸树和阻断炎症级联中的介体的作用。对于成年人，孟鲁司特通常的每日剂量为10mg，并且孟鲁司特表现出以下有利特性：i)孟鲁司特是选择性受体拮抗剂，在CysLT1受体处抑制LTD4的生理作用；ii)孟鲁司特高亲和力且选择性地结合CysLT1受体，而不产生任何激动剂活性；iii)孟鲁司特被迅速吸收；iv)孟鲁司特在3-4小时达到峰值血浆浓度；v)孟鲁司特的经口生物利用度和Cmax不受标准进餐的影响；vi)孟鲁司特在50mg前具有线性药代动力学；vii)成人中导致LTD4诱导的支气管收缩基本阻断的剂量低至5mg；viii)在安慰剂对照的交叉研究中，孟鲁司特使抗原激发导致的早期支气管收缩被抑制75％；ix)FDA批准孟鲁司特用于低至6个月的年龄；以及x)孟鲁司特与华法林、茶碱、地高辛、特非那定、口服避孕药或强的松没有药物相互作用。已经以多达200mg/天的剂量向成年患者施用孟鲁司特持续22周，以及在短期研究中以多达900mg/天的剂量向患者施用持续约1周，没有临床上重要的不良经验。
因此，在美国，左西替利嗪和孟鲁司特均是妊娠B类，并且被FDA批准在美国小至6个月的年龄中用于其他疾病过程。此外，两种药物均只需要每日给药一次，并且对于大部分临床表现，不需要常规血液监测工作。此外，两种药物均表现出最小的与其他药物的临床上相关的相互作用。如本文所述，经口施用时，左西替利嗪和孟鲁司特二者在两天内达到稳态水平以迅速产生协同和互补的抗炎作用。
施用孟鲁司特和第二代抗组胺药非索那定在治疗变应性鼻炎中具有协同作用。变应性鼻炎也被称为花粉病或枯草热，是在具有遗传上敏感之免疫***的个体(估计群体中大于20％)吸入过敏原(如花粉或粉尘)时发生的鼻气道的变应性炎症。过敏原引起产生抗体(血清特异性免疫球蛋白E(IgE))，其继而可与含有组胺的肥大细胞和嗜碱性细胞结合。在再次暴露于攻击性抗原后，组胺被释放并引起瘙痒、肿胀和粘液产生，其公知为季节性***反应遭遇。孟鲁司特和非索那定的组合降低了鼻塞，通过主观地使用患者日记和VAS评估，以及客观地使用鼻腔测压和体检二者，所述组合与单独非索那定或者非索那定和安慰剂相比具有统计学显著性。
但是，科学文献并没有明确指出抗组胺药加白三烯的组合是否通常提供超过单独每一种治疗时的优点。例如，在一种慢性炎性疾病状态(慢性特发性荨麻疹)中，孟鲁司特并不表现为提供超过第二代抗组胺药地氯雷他定的优点。参见DiLorenzoG等.Randomizedplacebo-controlledtrialcomparingdesloratadineandmontelukastincombinedtherapyforchronicidiopathicurticaria.JAllergyClinImmunol2004；114-：619-25。此外，FDA在2008年四月批准将同样是第二代抗组胺药的氯雷他定和孟鲁司特的组合用于治疗变应性鼻炎和哮喘，未发现组合药丸的益处。
在本文中，描述了组合的左西替利嗪和孟鲁司特的意料之外的协同作用。不希望受到具体理论的限制，细胞水平上对左西替利嗪药代动力学的详细检查说明了超出IgE介导的组胺释放的独特炎性特性。左西替利嗪表现出低分布体积(0.4L/kg)，酸性ph下延长的从H1受体分离的时间，作为西替利嗪的纯异构体具有增强的受体亲和力，以及任何目前可用抗组胺药中最高的24小时受体占据率。这些参数通过下调IL-4、IL-6、IL-8和细胞粘附分子赋予了炎性效果。细胞粘附分子是参与细胞-细胞粘附、细胞募集、归巢和愈合的可诱导免疫球蛋白、整合素和选择素的同源组。此外，已经表明左西替利嗪在体内减少ICAM-1、IL-6、IL-8、TLR3表达以及NF-κB激活，导致人鼻病毒滴度降低log-2。许多鼻病毒血清型共用识别ICAM-1的相同细胞受体作为进入细胞的入口。左西替利嗪抑制气道上皮细胞中鼻病毒诱导的ICAM-1和细胞因子表达以及病毒复制。病毒释放中一个log的减少导致HRV(人鼻病毒)感染患者中显著的临床益处。
在2009年H1N1流行病时期，出现了未满足的临床需求。用于流感的首选药物奥塞他米韦并未表现出降低流感相关的下呼吸道并发症。对于神经氨酸酶抑制剂，疾病仅缩短半天至一天，这表明神经氨酸酶抑制剂并不预防感染或终止鼻病毒排出(excretion)，因此可作为流行病中干扰病毒传播的次优选(suboptimal)方式。此外，在这个时间范围，加利福尼亚报道了关于H1N1流感在妊娠和产后妇女中的严重性的令人担忧的数据，即，从2009年4月23日到8月11日，22％的妊娠或产后妇女需要用于治疗H1N1的加强护理，并且8％死亡。临床上证明左西替利嗪加孟鲁司特(加入后者以保护下呼吸道，二者均为妊娠B类)的组合可安全有效地用于改善/缩短流感的进程。
不希望受到具体理论的约束，类固醇模型表明左西替利嗪在NF-kB的水平以非IgE介导的能力起作用(参见图1)，而孟鲁司特作用于CysLT1受体以抑制LTD4的生理作用。已知两种分子均减少嗜酸性粒细胞的数量或其向炎症部位的迁移。此外，孟鲁司特还降低树突细胞和T细胞的募集。
左西替利嗪加上孟鲁司特的作用超过各自单独的生理机制，远超出了对变应性鼻炎和哮喘的治疗。至少部分地，左西替利嗪与核因子κB有关的抗病毒和抗炎特性以及孟鲁司特对LTD4作用的抑制(由左西替利嗪和孟鲁司特二者抑制嗜酸性粒细胞数量/迁移的能力显示)赋予了协同作用。这种协同作用反映在大量急性和慢性炎性疾病状态的显著改善的临床结果上。
本文所述实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治疗整个呼吸树的炎症，部分地包括称作鼻窦炎的鼻和副鼻窦的炎症。在时间轴上考虑，鼻窦炎可能是急性(持续不到6周(通常4-6周))、亚急性(持续6至12周)或慢性(持续大于或等于12周)。急性鼻窦炎可因多种因素造成，所述多种因素不限于化学刺激、创伤、变应性鼻炎或早期上呼吸道感染，其可以是细菌、病毒或(少数情况下为)真菌引起。细菌引起的急性鼻窦炎的最常见病原体是肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、其他链球菌物种、厌氧细菌以及少数情况下的革兰氏阴性细菌。细菌性鼻窦炎趋向于比病毒鼻窦炎(即，普通感冒，其通常持续7至10天)更顽固。
本文描述的若干实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治疗病毒或细菌感染引起的急性鼻窦炎。在一些实施方案中，预防性地服用孟鲁司特和左西替利嗪以防止病毒呼吸道感染逐步升级为急性(通常机会性的)继发性细菌性鼻窦炎、支气管炎和/或肺炎。在一些实施方案中，在暴露于病原体(病毒、细菌、真菌等)后立即、1小时、6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、22天、23天、24天、25天、26天、27天、28天、29天和/或30天施用孟鲁司特和左西替利嗪。若干实施方案涉及利用孟鲁司特和左西替利嗪治疗具有流感的临床表现的患者。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗缩短了流感的持续时间。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗降低了流感症状的严重程度。若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗具有普通感冒之临床表现的患者。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗缩短了感冒的持续时间。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗降低了感冒症状的严重程度。
慢性鼻窦炎是持续大于或等于12周的鼻和副鼻窦的炎性病症/疾病。症状部分地包括鼻塞、面部疼痛、头痛、咳嗽、哮喘症状增加、不适、流鼻涕(discharge)、面部紧固感(feelingoffacialtightness)、头晕和/或牙痛的任意组合。鼻窦炎通常可分为4类：(1)急性细菌性鼻窦炎(acutebacterialrhinosinusitis，ABRS)，(2)不具有鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitiswithoutnasalpolyposis，CRSsNP)，(3)具有鼻息肉的慢性鼻窦炎(chronicsinusitiswithnasalpolyposis，CRSwNP)，和(4)变应性真菌性鼻窦炎(allergicfungalrhinosinusitis，AFRS)。参见Meltzer，EO.Rhinosinusitis：Developingguidanceforclinicaltrials.JAllergyClinImmunol2006November；S20。鼻息肉是慢性鼻窦炎的子类，其中鼻的炎症与两种或更多种以下迹象和症状相关：鼻阻塞或鼻塞，流鼻涕，嗅觉减退或嗅觉丧失，面部疼痛和压力感，来自具有或不具有鼻道(meatus)水肿或粘膜堵塞的中鼻道息肉或脓性粘液流出的内窥镜证据，以及示出窦口鼻道复合体或副鼻窦的粘膜变化的CT图像。参见FokkensW，等.EAACIpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolypsexecutivesummary.Allergy，2005；60，583-601.，Fokkens，W，等.EuropeanPositionPaperonRhinosinusitisandNasalPolypsgroup(2007)Europeanpositionpaperonrhinosinusitisandnasalpolyps.Rhinology2007；20，1-136。慢性鼻窦炎的常规治疗通常包括功能性内窥镜鼻窦手术、抗生素、全身和局部的类固醇，并且极少数情况下包括抗组胺药或白三烯调节剂。尚未广泛研究在仅具有息肉的患者中使用抗组胺药。参见CasaleM等.NasalPolyposis：FromPathogenesistoTreatment，anUpdate.Inflammation&Allergy-DrugTargets2011，10，158-163。糠酸莫米松一水合物是一种局部用鼻类固醇喷雾，是FDA唯一批准的在美国用于治疗鼻息肉的药物。推荐剂量是每个鼻孔喷两下，每天两次。
本文中所述的一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。本文中所述的若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗鼻息肉。在一些实施方案中，孟鲁司特和左西替利嗪的治疗减小息肉的尺寸和/或数量。一些实施方案涉及在不存在类固醇、抗生素或外科治疗的情况下用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。在另一些实施方案中，当认为临床上适用时，将孟鲁司特和左西替利嗪与抗生素和/或类固醇和/或外科治疗联合施用。有或无其他治疗方式的慢性鼻窦炎治疗方案如下：
表IV
针对慢性鼻窦炎的治疗方案
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童：4mg经口/天
当临床上合适时，对在诊所可至少按季度地见到的患者进行鼻/副鼻窦的内窥镜检查。可进行鼻旁窦的治疗前CT扫描和在起始治疗后6个月至1年的跟踪CT扫描以提供基于其的客观数据来调整现有的医学治疗。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗鼻炎的方法。鼻炎(鼻道炎症)通常由病毒或细菌感染引起，包括普通感冒，普通感冒主要由鼻病毒和冠状病毒(Coronavirus)引起。参见EcclesR.UnderstandingtheSymptomsoftheCommonColdandInfluenza.LancetInfectiousDiseases2005；5(11)：718-725。鼻炎被分类为：(i)感染性鼻炎；(ii)非变应性鼻炎；和(iii)变应性鼻炎。若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗感染性鼻炎的方法。一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗非变应性鼻炎的方法。一些实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗变应性鼻炎的方法。
本文中所述的若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。一些实施方案涉及在不存在类固醇或抗生素治疗的情况下用孟鲁司特和左西替利嗪来治疗慢性鼻窦炎。在另一些实施方案中，将孟鲁司特和左西替利嗪与抗生素和/或类固醇联合施用。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗非基于IgE之炎症的方法。
若干实施方案涉及用孟鲁司特和左西替利嗪治疗IgE介导之炎症和非IgE介导之炎症的组合的方法。
下面的表V示出了治疗变应性疾病之剂量的现有国家指导方针。
表V
治疗变应性疾病之剂量的指导方针
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童：4mg经口/天
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗细菌感染的用途。可通过左西替利嗪和孟鲁司特之组合治疗的细菌感染的实例包括，但不限于，急性细菌性鼻窦炎(acutebacterialrhinosinusitis，ABRS)。在一些实施方案中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与抗生素(如通过局部表现所确定的)一起施用。
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗渗出性中耳炎(otitismediawitheffusion)以及相关耳病(例如慢性乳突炎和咽鼓管机能障碍(咽鼓管从鼻子后面引导到中耳))的用途。在一些实施方案中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与抗生素一起施用以治疗例如具有脓性中耳渗出的急性中耳炎。在一些实施方案中，可施用不含抗生素的左西替利嗪和孟鲁司特以治疗慢性中耳渗出，例如慢性中耳炎。在一些实施方案中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与其他治疗方式一起施用，例如但不限于类固醇和/或抗病毒剂。
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合治疗变应性真菌性鼻窦炎(allergicfungalrhinosinusitis，AFRS)的用途。在一些实施方案中，可将左西替利嗪和孟鲁司特与其他治疗方式一起施用，例如但不限于类固醇和/或抗真菌剂。
左西替利嗪和孟鲁司特的静脉内治疗(后者在美国目前正处于研究之中)可增强目前施用经口药物所观察到的单独和组合的临床响应。IV孟鲁司特血浆浓度的曲线下面积7mg与批准的10mg经口孟鲁司特片剂相当。已显示，当与安慰剂相比时，IV孟鲁司特在急性哮喘中在10分钟显著提高FEV1(1秒用力呼气量)。
因此，急性炎症的给药可每日如上文在相同背景下单独所述的，作为双层片剂和/或作为含有两种药物之用于10天治疗疗程的泡罩包装。对于中度至重度临床表现，在第一天的24小时内，可在时间零(5mg)、12小时(5mg)和24小时(5mg)时给予左西替利嗪成分以在不到40小时内达到该分子的稳态水平。以高达30mg/天进行左西替利嗪人给药安全性研究。在较高剂量下经历的主要副作用是镇静。独立研究已表明左西替利嗪单独可以以20mg/天给药以治疗特发性荨麻疹的严重病例。
左西替利嗪和孟鲁司特之组合的应用包括，但不限于治疗、改善或预防下列症状。对于流感，所述组合可用于缩短季节性流感的过程和预防或最小化下呼吸道感染/并发症的发生，和/或可用于在下一次大流行病(例如相关死亡率为50％的H5N1)之前建立应对流感之改善的、安全的、世界范围的方案。对于上呼吸道感染(不限于鼻病毒)，所述组合可用于限制感染自身，和/或预防或降低继发性鼻窦炎、支气管炎和肺炎的潜在发生。所述组合可用于治疗埃-巴病毒，特别是，但不限于呼吸受累的那些患者。
对于急性哮喘，不限于由鼻病毒引起的加剧(约50％的病例)，所述组合可结合现有方案用于缩短该事件的过程、减少住院治疗和死亡。所述组合可用于预治疗需要抗微生物治疗但对一类或更多类抗生素具有变应性的患者。这些患者发生后续ALE(类似变应性事件(allergic-likeevent))的风险比一般群体高4至10倍。对于患有中度至重度威胁生命疾病并需要双联/三联抗生素的患者，所述组合可用于降低由主要治疗药物发生副作用的可能性。所述组合可用在放射治疗期间和之后以改善炎性应答。所述组合可用于需要类固醇来治疗炎症，而另一方面发生类固醇诱导之并发症的风险增加的患者。实例包括但不限于以下：i)具有感染的重度胰岛素依赖型糖尿病，例如面瘫；和ii)患有潜伏性结核病的患者。对于使用针对急性疾病之抗病毒药物的患者，所述组合可用于预防与所述药物相关的并发症以及与疾病进程本身有关的并发症。所述组合可在存在或不存在类固醇的情况下用于治疗血清病。对于进行免疫治疗之患者的预治疗，所述组合可用于预防或改善全身性反应的风险。具有发生威胁生命的全身性事件的潜力的高风险患者的实例包括但不限于重度哮喘、患有并发性呼吸道感染的那些患者和具有全身性反应前史的那些患者。对于这些进行化学治疗之患者的治疗前(pre-treatment)和治疗中(intra-treatment)，所述组合可用于改善与施用化学治疗药物有关的副作用。对于表现出输血反应的患者，所述组合可用于限制任何必需后续输血的初始反应期间和准备中的副作用/威胁生命的事件。
本领域技术人员将容易理解，左西替利嗪和孟鲁司特的可用体内施用剂量和具体的施用方式可根据患者的年龄、体重、医学病症、待治疗病症的严重程度、施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物和这些化合物所应用于的具体用途而不同。有效剂量水平(获得期望结果所必需的剂量水平)的确定可通过本领域技术人员采用常规的药理学方法来实现。通常来说，以较低的剂量水平开始产品的人临床施用，并提高剂量水平直至获得期望的效果。有利地，可以例如以单次日剂量施用本发明实施方案的化合物，或者可以以每日两次、三次或四次的分开剂量施用总的日剂量。
表VI
针对不限于流感和普通感冒的急性炎症的治疗方案
左西替利嗪-US
成人：5mg/天
儿童：年龄为6至11岁：2.5mg/天
儿童：6个月至5岁1.25mg/天
孟鲁司特-US
成人：10mg经口/天
年龄为6至14岁的儿童：5mg经口/天
年龄为6个月至5岁的儿童：4mg经口/天
根据急性过程的严重程度，可对表VI中的剂量进行改变。例如，可在时间零时(就诊时)给予年龄相称剂量的左西替利嗪，并在12小时时给予另外的年龄相称剂量。为了保护下气道，特别是当面临气管炎/肺炎时，可在时间零时(就诊时)给予一定剂量的孟鲁司特，并在12小时给予另外的年龄相称剂量的孟鲁司特。以这种方式，两种药物的稳态水平将接近24小时。与左西替利嗪类似，认为孟鲁司特是一种非常安全的分子。已将孟鲁司特以多达200mg/天(标准成人日剂量的的20倍)的剂量施用于成年患者22周，而在短期研究中，以多达900mg/天(标准成人日剂量的90倍)的剂量施用于患者约1周，而无临床上重要的不良事件。根据患者各自的疾病状态，给药持续时间可与普遍接受的方案并行。例如，急性感染性疾病过程的常规治疗通常施用5至14天。可以在相同的持续时间给予每日一次左西替利嗪加每日一次孟鲁司特的联合疗程。对于慢性炎性疾病状态的治疗，还可按照每日一次施用年龄相称剂量的每种药物。
过敏反应
若干实施方案涉及左西替利嗪和孟鲁司特的组合用于治疗过敏反应的用途。
过敏反应被定义为机制、临床表现和严重程度不同的急性的、威胁生命的全身性反应，其导致从肥大细胞和嗜碱性粒细胞突然释放介体。本文中使用的术语“过敏反应”包括以下：
(1)涉及IgE依赖性机制的急性全身性反应；(2)涉及其他免疫机制的急性全身性反应(之前称为过敏样反应)；(3)独立于任何免疫机制的因从肥大细胞和嗜碱性粒细胞直接释放组胺及其他介体(例如运动或者暴露于低温或紫外线或者摄取阿片样物质等后)而引起的急性全身性反应；(4)双相性过敏反应，其被定义为症状的复发，所述症状复发发生在初始过敏发作明显消退后并且未另外暴露于触发物；和(5)持久性过敏反应，其被定义为持续数小时数天或者在极端情况下甚至数周的过敏反应。
涉及其他免疫机制的急性全身性反应(之前称为过敏样反应)和独立于任何免疫机制发生的可与IgE介导之过敏反应表现出相同临床模式的急性全身性反应。因此，作为全身性事件，对其进行相同治疗。
已报道，在成人中多达23％的过敏发作中发生双相性反应，而在儿童中多达11％的发作中发生双相性反应；尽管已报道过初始症状消退后多达72小时的复发，但是双相性反应通常在初始症状消退后8至10小时内发生。
一些实施方案涉及用于治疗IgE介导的炎症、非IgE介导的炎症(其他免疫机制或独立于任何免疫机制由从肥大细胞直接释放组胺及其他介体引起)和/或合并的非IgE介导的和IgE介导的炎症之左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
食物是最常见的门诊患者病因并且占过敏反应致死病例的30％。85％至95％的病例出现皮肤迹象和症状，其次是呼吸症状，即呼吸短促和哮鸣(45％至50％)、上气道血管性水肿(50％至60％)和鼻炎(15％至20％)。表VII列出了过敏反应的迹象和症状；数据是1865名患者的并发症并且改编自PhilipLieberman，MD，等，TheDiagnosisandManagementofAnaphylaxisPracticeParameter：2010更新.JAllergyClinImmunol；126(3)：480e1-42，其通过引用整体并入文本。
表VII
过敏反应的迹象和症状
当满足下列3个标准中的任一个时，极有可能诊断为过敏反应：
1.急性发作(数分钟至数小时)的疾病，累及皮肤、粘膜组织或两者的(例如，全身性荨麻疹、瘙痒或潮红、唇-舌-腭垂肿胀)以及下列中的至少一种：呼吸受损(例如，呼吸困难、哮鸣-支气管痉挛、喘鸣、年长儿童呼气流量峰值降低和成人低氧血)；和血压降低或终末器官(end-organ)机能障碍的相关症状(例如张力过低、虚脱、晕厥、失禁)；
2.在所述患者暴露于可能变应原后迅速发生下列中的一种或更多种(数分钟至数小时)：(1)皮肤粘膜组织受累(例如，全身性荨麻疹、痒-潮红、唇-舌-腭垂肿胀)；(2)呼吸受损(例如，呼吸困难、哮鸣、支气管痉挛、喘鸣、年长儿童的PEF降低和成人低氧血)；(3)血压降低或相关症状(例如，张力过低、虚脱、晕厥、失禁)；和(4)持久性胃肠症状(例如痉挛性腹痛、呕吐)；和
3.在已知所述患者暴露于已知变应原后血压降低(数分钟至数小时)。婴儿和儿童将具有低收缩压(年龄特异性的)或者收缩压降低超过30％。对于儿童而言，低收缩压被定义为1个月至1岁低于70mmHg；1岁至10岁低于70mmHg+(2X年龄)；和年龄为11岁至17岁时低于90mmHg。成人将具有低于90mmHg的收缩压或者其收缩压将从该个体的基线降低超过30％。
肾上腺素被认为是用于过敏反应治疗的一线药物(参见表VIII，改编自Simons，FE等，WorldAllergy，Organization(2010)，″WorldAllergyOrganizationsurveyonglobalavailabilityofessentialsfortheassessmentandmanagementofanaphylaxisbyallergy-immunologyspecialistsinhealthcaresettings，″AnnalsofAllergy，Asthma&Immunology：officialpublicationoftheAmericanCollegeofAllergy，Asthma，&Immunology104(5)：405-12，其通过引用整体并入文本)。然而，该药物在以建议剂量施用时还可引起苍白、震颤、焦虑、心悸、头晕和头痛；此外，肾上腺素过量用药后还可发生严重的副作用，例如室性心律失常、高血压危象、肺水肿。
表VIII
肾上腺素：用于过敏反应治疗的一线药物
在细胞水平对左西替利嗪之药代动力学的详细检测阐释了延伸至IgE介导的组胺释放之外的独特抗炎特性。最重要的是其低分布体积(0.4L/kg；理想药物≤0.6L/kg)，在酸性pH下从H1受体分离的时间延长，作为西替利嗪的纯异构体受体亲和力增强，最快发作-0.9小时，最快达到稳态，约40小时，以及任何当前可用的抗组胺药中在24小时的最高受体占有率(75％)。这些参数通过下调IL-4、IL-6、IL-8以及细胞粘附分子来赋予抗炎作用。后者是参与细胞-细胞粘附、细胞募集、归巢和愈合的诱导型免疫球蛋白、整合素和选择素的同源组。IL-6作为发热和急性期应答两者的信号蛋白是特别重要的。
半胱氨酰白三烯(LTC4、LTD4、LDE4)是花生四烯酸代谢的产物。他们促进几乎所有的白细胞亚群积聚在发炎部位并发挥功能。白三烯由包括肥大细胞和嗜酸性粒细胞的多种细胞释放。白三烯与人气道中的受体结合并结合在其他促炎细胞(包括酸性粒细胞和某些骨髓干细胞)上。已经将半胱氨酰白三烯与哮喘和变应性鼻炎的病理生理学联系了起来。
在收缩气道平滑肌中，白三烯C4的代谢物白三烯D4是最强效的半胱氨酰白三烯。其促进嗜酸性粒细胞、树突细胞(抗原呈递细胞)和T细胞的募集，即增加细胞募集以及活化并增加Th2炎性反应。特别地，孟鲁司特通过以高亲和力和选择性与CysLT1受体结合以抑制LTD4的生理作用来起作用。
不受特定理论的限制，左西替利嗪和孟鲁司特分别起阻断H1和白三烯受体的作用。因此，左西替利嗪和孟鲁司特迅速阻断组胺的释放以降低全身性肿胀并通过抑制白三烯的释放来改善肺功能。此外，左西替利嗪和孟鲁司特比原型抗组胺药苯海拉明新约60年，其组合在稳定气道和预防心血管性虚脱方面比其前身在科学上更有效。此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合协同地降低嗜酸性粒细胞(被认为是炎症标志的白细胞)的迁移和数量。已知，左西替利嗪单独阻断IL-6，IL-6是部分地负责急性期应答和发热的信号传导蛋白。然而，左西替利嗪和孟鲁司特的组合似乎在类固醇通路的分开的位置中工作(如图1中所示)，通过降低和/或阻断对上述过敏反应类型的急性期和后期应答(例如由IgE、其他免疫机制或直接释放组胺及其他炎症介体引起的全身性反应)来增强和加强类固醇的效应。左西替利嗪加孟鲁司特的组合可另外有效地治疗或增强双相性和难治性(持久性)过敏反应的治疗。
与当前的治疗范例相比，在过敏反应中利用白三烯调节剂孟鲁司特加第三代抗组胺药左西替利嗪(羟嗪-西替利嗪-左西替利嗪)的组合提供了优势。两者均为妊娠B类，即最安全的用于妊娠期并且两者均是经FDA批准的，用于小至6月龄的其他用途。不同于其他抗组胺药，组合施用左西替利嗪和孟鲁司特表现出协同作用并且意外地在治疗过敏反应方面表现出优异结果。
此外，左西替利嗪和孟鲁司特的组合可与现有的很多治疗方案一起安全地联合使用。例如，可将血管收缩药(例如肾上腺素或多巴胺)与左西替利嗪和孟鲁司特一起施用至患者。作为一个实例，可将组胺H2拮抗剂与左西替利嗪和孟鲁司特一起施用至患者，所述组胺H2拮抗剂包括但不限于雷尼替丁和西咪替丁。还可将其他活性剂与左西替利嗪和孟鲁司特一起施用至患者，所述其他活性剂包括但不限于β2激动剂(一个非限制性实例包括沙丁胺醇)、糖皮质激素(非限制性实例包括氢化可的松、甲基强的松龙、强的松或强的松龙)和H1抗组胺药(非限制性实例包括氯苯那敏、苯海拉明和西替利嗪)(表IX，改编自Simons)。
此外，如何改善现有过敏反应治疗方案的非限制性实例包括：肾上腺素、患者***(平躺并下肢升高，以保持循环中的流体，防止空腔静脉/空心室综合征，维持气道和降低误吸风险)、氧、静脉内盐水、左西替利嗪加孟鲁司特、H2受体拮抗剂和糖皮质激素。左西替利嗪和孟鲁司特的组合可作为辅助性治疗经口、皮下、肌内或静脉内施用。在一些实施方案中，可静脉内(IV)施用左西替利嗪和孟鲁司特的组合例如以作为应急组合快速递送该组合，从而在数分钟内中止肿胀和水肿，与单独的现在已70年久的苯海拉明相比远远更有效地补充肾上腺素和氧。
表IX
用于过敏反应治疗的示例性二线药物
本领域技术人员将容易理解，左西替利嗪和孟鲁司特的可用体内施用剂量和具体的施用方式可根据患者的年龄、体重、医学病症、待治疗病症的严重程度、施用途径、患者的肾功能和肝功能以及所治疗的哺乳动物物种、所采用的具体化合物和这些化合物所应用于的具体用途而不同。有效剂量水平(获得期望结果所必需的剂量水平)的确定可通过本领域技术人员采用常规的药理学方法来实现。通常来说，以较低的剂量水平开始产品的人临床施用，并提高剂量水平直至获得期望的效果。有利地，可以例如以单次日剂量施用本发明实施方案的化合物，或者可以以每日两次、三次或四次的分开剂量施用总日剂量。
定义
术语“有效量”包括为获得期望结果(在剂量和时间阶段上必须的)有效的量，例如足以治疗患者或对象中过敏反应和***反应的量。左西替利嗪和孟鲁司特的有效量可根据例如以下因素而改变：对象的疾病状态、年龄和体重以及左西替利嗪和孟鲁司特在该对象中引发期望应答的能力。可调整剂量方案以提供最佳的治疗应答。有效量还是其中左西替利嗪和孟鲁司特的治疗上有益的作用超过其任何毒性或不利作用(例如，副作用)的量。
“改善”、“提高”或类似词语指例如与在一个对象或至少少数对象中发生的与改善一致的可检测改善或可检测改变，例如为至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％或者在这些数值中任两个数值之间的范围内。与未经左西替利嗪和孟鲁司特治疗的对象相比，可在经治疗的对象中观察到这样的改善或改变，其中未经治疗的对象患有或者经受发生相同或类似的疾病、病症、症状等。可主观地或客观地确定疾病、病症、症状或测定参数的改善，例如对象的自我评价、通过临床医生的评价或通过进行合适的测定或测量，包括，例如生命质量评价，疾病或病症进程减慢，疾病或病症的严重程度降低，或对生物分子、细胞的水平或活性进行合适的测定，通过检测对象中的呼吸性或炎性疾病，和/或通过例如但不限于以下方式，照片、录像、数码成像和肺功能检查。改善可以是短暂的、持久的或永久的或者其可在将左西替利嗪和孟鲁司特施用于对象期间或之后的相关时间内变化或者用于本文中或引用的参考文献所述的测定或其他方法，例如在下文所述的时间框架内，或者施用或使用左西替利嗪和孟鲁司特后约1小时至对象已接受这样的治疗后约28天或1、3、6、9个月或更长。
“调节”例如症状、分子的水平或生物活性等指使例如症状或活性等可检测地提高或降低。与未经左西替利嗪和孟鲁司特治疗的对象相比，可在经治疗的对象中观察到这样的提高或降低，其中未经治疗的对象患有或者经受发生相同或相似的疾病、病症、症状等。这样的提高或降低可以是至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％、100％、150％、200％、250％、300％、400％、500％、1000％或更多，或者在这些数值中任意两个数值之间的任意范围内。调节可主观地或客观地确定，例如通过对象的自我评价、通过临床医生的评价或通过进行合适的测定或测量，包括，例如生命质量评价，对象中分子、细胞或细胞迁移之水平或活性的合适测定和/或通过例如但不限于以下方式，照片、录像、数码成像和肺功能检查。调节可以是短暂的、持久的或永久的或者其可在将左西替利嗪和孟鲁司特施用于对象期间或之后的相关时间内变化或者用于本文中或引用的参考文献所述的测定或其他方法，例如在下文所述的时间内，或者在施用或使用左西替利嗪和孟鲁司特后约1小时至对象已接受左西替利嗪和孟鲁司特后约3、6、9个月或更长。
本文中使用的术语“预防”及其变化形式指预防过敏反应和***反应的复发、发作或发生。预防包括保护免受上和/或下呼吸道感染的发生和恶化。
本文中使用的术语“预防有效量”指足以导致预防过敏反应和***反应的发生、复发或发作；或者增强或改善另一治疗之预防效果的治疗(例如，包含孟鲁司特和左西替利嗪的药物组合物)的量。
本文中使用的术语“对象”包括能够患有敏反应和***反应或通过孟鲁司特和左西替利嗪之组合可治疗的其他疾病或者可以以其他方式受益于本文所述的孟鲁司特和左西替利嗪之施用的生物，例如人和非人动物。优选的人动物包括人对象。术语“非人动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，例如啮齿目动物，例如小鼠；和非哺乳动物，例如非人灵长目动物，例如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
以下实施例是出于举例说明的目的提供，而不应认为是限制。
实施例
实施例1
预示性病例研究：在其妊娠的第三个月对(阿莫西林/克拉维酸)具有威胁生命的严重***反应的23岁女性。
时序：
由患者的医生来对患者进行观察和评价。报告包括面部疼痛、压力、鼓膜99.5°F的低等级温度(lowgradetemperature)和脓性鼻分泌物。在诊断为急性细菌性鼻窦炎后，为了方便患者，开出以下处方：(阿莫西林/克拉维酸)875mg，经口，每日两次，持续10天。之后患者离开办公室并随后开车去药房。在接受药物时，在患者用水服用第一颗药丸之前由药剂师再次确认该药物不会伤害她的胎儿。在过去，患者之前服用过(阿莫西林/克拉维酸)并且无任何副作用。
约20分钟后，患者经历呼吸短促和干咳。患者还注意到眼脸和面部有轻微的肿胀。患者的右前臂上出现微弱的荨麻疹性皮疹。患者立即在急诊室寻求医疗救助。医疗专业人员立即注意到患者的苍白和呼吸短促并迅速经由鼻套管以10升/分钟开始高流量氧，随后IV(静脉内)推注NaCl。
入院时的生命体征
B/P：88/60 RR 24
心率115和常规T：99.5°F
室内空气下的O2饱和度：92％
体重：165#/75kg
身高：67”
在急诊室内的药物包括以下：
肾上腺素(1∶10,000溶液)：0.25mg IV给予两次，相隔15分钟
左西替利嗪4mg+孟鲁司特7mg：IV以分别阻断H1和白三烯受体。
雷尼替丁：50mg IV以阻断H2受体-减少胃分泌物
患者在过敏反应发作后存活下来并且无并发症。6个月后，她分娩了一个健康的男婴。
实施例2
预示性病例研究：患有由包含坚果之果仁蜜饼引起的过敏反应的5岁男性[基于实际病例]。
体重为44磅/20kg的五岁男孩在圣诞节吃了一块由朋友带来的果仁蜜饼。在过去，他曾吃过果仁蜜饼以及其他含有坚果的甜食，并且没有发生事故。几分钟后，男孩的腹部和胃部开始出现微弱的皮疹。20分钟内，其经历唇肿胀、胃气胀、弥漫性且不断发展的斑丘疹以及干咳。男孩被急忙送到当地急诊室并立即被分诊到轮床。在这期间，皮疹已迅速发展到累及全部四肢、背部、胸部和腹部。
急诊室医生立即在左肘窝中开始IV并开始施用生理盐水推注，同时护士固定鼻套管，以8升/分钟递送高流量氧。入院的生命体征是：右耳的鼓膜温度98°F，血压68/40，呼吸速率24，脉搏110，室内空气下的O2饱和度88％。已在右大腿中部前外侧中施用IM肾上腺素。剂量是.01mg/kg或0.2mg/重量。此后，立即给予男孩2mg左西替利嗪IV加4mg孟鲁司特IV。15分钟后，给予另外剂量的肾上腺素以提供心血管支持，随后给予4mg***IV以阻断/减少对全身性***反应的晚期应答。左西替利嗪加孟鲁司特的协同作用不仅将阻断急性期应答并且将另外地补充***的作用；然而，需要至少4个小时以见证对***的临床应答。
患者得以稳定并在急诊室中观察5小时，随后出院回家，在晚上服用2.5mg左西替利嗪/5mg孟鲁司特的泡罩包装，持续7天，以预防潜在地跟随食物相关过敏反应的任何双相反应。在室内空气下，其入院时降至88％的氧饱和度已升高至98％。出院时，其皮疹已得到改善。
一个月后，后续的RAST(放射变应原吸附试验，用于***反应的血液试验)证明腰果为RASTV/V类，胡桃为I/V类并且美洲山核桃为I/V类。RAST被标度为I-V，其中V是最高的。在RASTV类的情况下，原因和结果之间具有99％的相关性。
在一些国家中，果仁蜜饼传统上由一种或更多种类型的坚果制成并且在本病例中含有腰果、杏仁和美洲山核桃。RAST试验证实了威胁生命的严重全身性反应的诊断为腰果。
用含有阻断全身性***反应之急性期应答和晚期应答两者的左西替利嗪加孟鲁司特的经改善方案成功地治疗食物相关的过敏反应。
考虑到问题的严重性，将(可注射型肾上腺素)和含有2.5mg左西替利嗪/5mg孟鲁司特的双层片剂)保存在学校、家里和两个家庭车辆的手套工作箱中以供立即使用。

Claims (20)

1.治疗有需要之患者的过敏反应的方法，其包括向所述患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
2.治疗有需要之患者的过敏反应之症状的方法，其包括向所述患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
3.减少有需要之患者的过敏反应之持续时间的方法，其包括向所述患者施用有效量的左西替利嗪和孟鲁司特的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合在症状开始时施用。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合以依次方式施用。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合以基本同时的方式施用。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括施用另外的活性剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述另外的活性剂是组胺H2受体拮抗剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述组胺H2拮抗剂是雷尼替丁。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述组胺H2拮抗剂是西咪替丁。
11.根据权利要求8所述的方法，其中所述另外的活性剂是β-2激动剂。
12.根据权利要求8所述的方法，其中所述另外的活性剂是氧。
13.根据权利要求8所述的方法，其中所述另外的活性剂是盐水。
14.根据权利要求8所述的方法，其中所述另外的活性剂是糖皮质激素。
15.根据权利要求8所述的方法，其中所述另外的活性剂是H1抗组胺药。
16.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其还包括施用血管活性剂。
17.根据权利要求14所述的方法，其中所述血管活性剂是肾上腺素。
18.根据权利要求14所述的方法，其中所述血管活性剂是多巴胺。
19.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述组合通过以下一种或更多种途径来向所述患者施用：经肠、静脉内、腹膜内、吸入、肌内、皮下和经口。
20.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述左西替利嗪和孟鲁司特通过相同的途径施用。
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