CN105131313B - 一种羟丙基甲基纤维素纳米微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种羟丙基甲基纤维素纳米微球的制备方法，所述方法为以天然可降解聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC)为原料，以水、油两相混合所得的复合溶剂作反应介质，采用玻璃膜(SPG)快速膜乳化‑梯度变温交联法制备粒径单分散HPMC纳米微球，微球的平均粒径在100nm～1000nm之间。本发明的HPMC单分散纳米微球粒径均一可控，具有可生物降解性能，对酸、碱均较稳定，可应用于医药载体。该方法具有步骤简单、易于操控、反应时间短、粒径均一可控等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)纳米微球的制备方法。该方法采用玻璃膜(SPG)快速膜乳化-梯度变温交联法快速制备粒径均一的HPMC纳米微球。
背景技术
在当今社会资源短缺的背景下，作为一种可持续发展的资源，天然高分子材料因其来源丰富受到人们的普遍重视。众所周知，纤维素属于产量最大的天然高分子材料之一。HPMC系纤维素与其他化学物质反应得到的高分子材料，不仅价格低廉、可再生、可生物降解和安全无毒，而且还具有良好的分散性、pH稳定性和代谢惰性等优点，符合生物医药等领域对新材料的要求。以天然可降解的HPMC为原料制备的微球，特别是纳米级的HPMC微球，具有稳定、无毒和可降解等优点，因而广泛应用于食品、生物医药等领域。目前，常见报道的微球制备方法有喷雾干燥法(参考文献：肖侠，喷雾干燥法制备微/纳米结构高吸油树脂中空微球，湖南大学，材料学，2009)、乳化-溶剂蒸发法(参见文献：田丰,刘长军,李钒,赵永亮，复乳化-溶剂蒸发法聚3-羟基丁酸酯成球行为的研究，2006年全国高分子材料科学与工程研讨会论文集，2006，106-111)和单凝聚法(De Kruif C G,Weinbreck F,De Vries R.CurrOpin Colloid & Interf Sci,2004,9:340-349)等。这些制备方法时间冗长，所需时间普遍在30h以上，另外其制得的微球粒径一般在微米范围且粒径分散，无法高效生产性能良好的微球特别是纳米级HPMC微球。
近20年来，一种新型乳化技术—SPG膜乳化技术逐渐发展起来(参见文献：Joscelyne SM,Tragardh G.J Memb Sci,2000,169:107～117)。日本学者Nakashima等人首次在日本年度化学工程大会上提出了SPG膜乳化技术(参见文献：Nakashima T,Shimizu M,Kukizaki M.Key EngMatr,1992,62:513-516)，该法是在一定的压力下,使分散相通过微孔膜分散至连续相内，它的特点为乳状液液滴大小主要被微孔膜孔径所控制从而呈单分散性。同常规乳状液制备方法相比，膜乳化技术具有制备的乳液粒径均一可控、乳液稳定、条件温和、重现性良好、设备和工艺简单易行且能耗低等优点，可实现规模化生产。Omi、马光辉等人将该技术应用于微球和乳液的制备，有效改善了传统乳化法制备的微球不均一、单分散性差等问题(参见文献：Ma G H,Nagai M,Omi S.J Colloid Interface Sci,1999,219(1):110-128)。作为膜乳化法的一种技术，快速膜乳化技术的制备过程是：首先通过常规的乳化方式如机械搅拌、均质等方法制备所需的初始乳液，然后使初始乳液在一定压力下迅速压过膜孔形成最终乳液滴(参见文献：吕丕平.SPG膜乳化法制备均一硅油乳液及壳聚糖纳微球研究.北京化工大学硕士学位论文,2009)。因此通过快速膜乳化法可制得粒径更小的微球，但是，目前通过SPG快速膜乳化技术制备单分散HPMC纳米级微球的尚未见报道。由于缺乏一种快速制备粒径均一的尤其是纳米级的HPMC微球的方法，使其在生物医药领域中的发展与应用受到严重的限制。
发明内容
本发明的目的在于通过改进现有的微球制备方法，提供一种粒径均一可控的HPMC纳米微球的快速制备方法，用于克服现有技术缺陷。该SPG快速膜乳化-梯度变温交联制备HPMC微球的方法，因变温范围控制恰当及能通过加快交联反应的速率等而显著缩短制备微球的时间，所以不仅可制得粒径均一可控的纳米级HPMC微球，且制备时间较短，只占现有技术所需时间的1/3～2/3左右。本发明所提供的方法有效地提高了HPMC微球的制备效率，对推动相关行业特别是医药制剂行业的快速发展具有重要意义。
一种HPMC纳米微球的制备方法，其包括以下步骤：
1)以HPMC溶液为水相(W)，有机溶剂与表面活性剂的混合液为油相(O)，将W、O以一定体积比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中搅拌即得到W/O预乳液；所述的HPMC溶液的质量体积浓度为0.002g/mL～0.006g/mL，所述的质量体积浓度是指HPMC的质量与HPMC溶液体积的比例；
2)把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在较高的跨膜压力下快速压过SPG膜，反复过膜得到均一乳液；
3)将上述过膜得到的均一乳液加入到容器中，缓慢加入交联剂溶液并搅拌，采用梯度变温法交联反应。交联反应结束后洗涤，离心，冷冻干燥得到单分散HPMC纳米微球。
步骤1)中，所述的HPMC溶液可以通过将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL溶剂得到；所述的溶剂可用本领域中该操作的常规溶剂，优选氢氧化钠水溶液，进一步优选0.2mol/L氢氧化钠水溶液。
步骤1)中，所述的有机溶剂优选正己烷、环己烷或苯，进一步优选正己烷或环己烷；所述的表面活性剂优选Tween-20、Tween-80、Span-60或Span-80，进一步优选Tween-20或Tween-80。
步骤1)中，所述的表面活性剂与HPMC质量比值优选0.1～0.3，进一步优0.15～0.25。
步骤1)中，所述的W、O体积比例优选1:2～1:10，进一步优选1:4～1:6。
步骤1)中，所述的搅拌速率优选350r/min～470r/min，进一步优选390r/min～430r/min；所述的搅拌时间优选1h～3h，进一步优选1.5h～2.5h。
步骤2)中，所述的跨膜压力优选100kPa～500kPa，进一步优选200kPa～300kPa。
步骤2)中，所述的SPG膜的孔径优选100nm～300nm。
步骤2)中，所述的过膜次数优选2～4次。
步骤3)中，所述的容器可以采用本领域中该类操作的常规容器，优选三口瓶。
步骤3)中，所述的交联剂溶液可以通过将0.0040g～0.0400g交联剂溶于8mL～12mL溶剂得到；所述的交联剂可用本领域中该操作的常规交联剂，优选N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAM)与二乙烯基砜(DVS)，进一步优选MBAAM；所述的交联剂与HPMC质量比值优选0.08～0.20；所述的溶剂可用本领域中该操作的常规溶剂，优选乙醇水溶液，进一步优选2％乙醇水溶液。
步骤3)中，所述的梯度变温范围中的最高温优选60℃，进一步优选55℃；所述的梯度变温过程优选1.5h之前在20℃～30℃下进行；1.5h后缓慢升温至40℃～50℃并反应至3h；3h后缓慢升温至50℃～60℃并反应至4.5h交联反应结束。进一步优选1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束。
步骤3)中，所述洗涤过程所用的洗涤剂可以采用本领域中该类操作的常规洗涤剂，优选丙酮和蒸馏水。
本发明中，所述的步骤1)优选以下步骤：将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以有机溶剂正己烷或环己烷与表面活性剂Tween-20或Tween-80混合液为油相(O)，将W、O以1:4～1:6比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以390r/min～430r/min的搅拌速率搅拌1.5h～2.5h即得到W/O预乳液。所述的表面活性剂，其与HPMC质量比值为0.15～0.25。
本发明中，所述的步骤2)优选采用以下步骤：把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在200kPa～300kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为100nm～300nm的SPG膜，反复过膜2～4次得到均一乳液；
本发明中，所述的步骤3)优选采用以下步骤：将上述过膜得到的均一乳液加入到三口瓶中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束，最后分别用丙酮和蒸馏水洗涤，离心，冷冻干燥得到单分散HPMC纳米微球。所述的交联剂MBAAM溶液可以通过将0.0040g～0.0400g MBAAM溶于8mL～12mL乙醇溶剂得到；所述的交联剂与HPMC质量比值优选0.08～0.20。
本发明所述的HPMC纳米微球的制备方法，进一步优选包括以下步骤：
1)将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以有机溶剂正己烷或环己烷与表面活性剂Tween-20或Tween-80混合液为油相(O)，将W、O以1:4～1:6比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以390r/min～430r/min的搅拌速率搅拌1.5h～2.5h即得到W/O预乳液。所述的表面活性剂，其与HPMC质量比值为0.15～0.25。
2)把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在200kPa～300kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为100nm～300nm的SPG膜，反复过膜2～4次得到均一乳液；
3)将上述过膜得到的均一乳液加入到三口瓶中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束，最后分别用丙酮和蒸馏水洗涤，离心，冷冻干燥得到单分散HPMC纳米微球。所述的交联剂MBAAM溶液可以通过将0.0040g～0.0400g MBAAM溶于8mL～12mL 2％乙醇溶剂得到；所述的交联剂与HPMC质量比值优选0.08～0.20。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的SPG快速膜乳化-梯度变温交联法，不仅可制得粒径均一可控的纳米级单分散HPMC微球，且制备时间极短，只占现有技术所需时间的1/3～2/3左右。本发明所提供的方法有效地提高了HPMC微球的制备效率，对推动相关行业特别是医药制剂行业的快速发展具有重要意义。
具体实施方式
具体制备步骤如下，并不意味着限制本专利的实用范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
1)将精密称取的0.0503g HPMC溶于25mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以0.0075g表面活性剂Tween-20加入100mL有机溶剂正己烷中作为油相(O)，将W、O以1:4的体积比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以390r/min的搅拌速率搅拌1.5h即得到W/O预乳液。
2)把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在200kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为300nm的SPG膜，反复过膜2次得到均一乳液；
3)把0.0040g MBAAM溶于8mL 2％乙醇溶剂得到交联剂溶液，将上述过膜得到的均一乳液加入到三口瓶中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束，最后分别用丙酮和蒸馏水洗涤，离心，冷冻干燥，经Melvin公司生产的Nano Sizer型粒度仪测试，得平均粒径为384.2nm,PDI为0.290，表明所制备HPMC微球为单分散纳米微球。
实施例2
1)将精密称取的0.1006g HPMC溶于30mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以0.0211g表面活性剂Tween-20加入150mL有机溶剂正己烷中作为油相(O)，将W、O以1:5的体积比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以410r/min的搅拌速率搅拌2h即得到W/O预乳液。
2)把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在220kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为300nm的SPG膜，反复过膜3次得到均一乳液；
3)把0.0101g MBAAM溶于10mL乙醇溶剂得到交联剂溶液，将上述过膜得到的均一乳液加入到三口瓶中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束，最后分别用丙酮和蒸馏水洗涤，离心，冷冻干燥，经Melvin公司生产的Nano Sizer型粒度仪测试，得平均粒径为376.6nm,PDI为0.280，表明所制备HPMC微球为单分散纳米微球。
实施例3
1)将精密称取的0.2002g HPMC溶于35mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以0.0501g表面活性剂Tween-80加入210mL有机溶剂正己烷中作为油相(O)，将W、O以1:6的体积比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以430r/min的搅拌速率搅拌2.5h即得到W/O预乳液。
2)把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在300kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为300nm的SPG膜，反复过膜4次得到均一乳液；
3)把0.0400g MBAAM溶于12mL 2％乙醇溶剂得到交联剂溶液，将上述过膜得到的均一乳液加入到三口瓶中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束，最后分别用丙酮和蒸馏水洗涤，离心，冷冻干燥，经Melvin公司生产的Nano Sizer型粒度仪测试，得平均粒径为378.5nm,PDI为0.300，表明所制备HPMC微球为单分散纳米微球。
Claims (9)
1.一种羟丙基甲基纤维素(HPMC)纳米微球的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：
1)：以HPMC溶液为水相(W)，有机溶剂与表面活性剂的混合液为油相(O)，将W、O以一定比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中搅拌即得到W/O预乳液；所述的HPMC溶液的质量体积浓度为0.002g/mL～0.006g/mL，所述的质量体积浓度是指HPMC的质量与HPMC溶液体积的比例；所述的表面活性剂与HPMC质量比值为0.1～0.3；所述的W、O体积比例为1:2～1:10；所述的搅拌速率为350r/min～470r/min；
2)：把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在较高的跨膜压力下快速压过SPG膜，反复过膜得到均一乳液；所述的跨膜压力为100kPa～500kPa；所述的SPG膜的孔径为100nm～300nm；所述的过膜次数为2～4次；
3)：将上述过膜得到的均一乳液加入到容器中，缓慢加入交联剂溶液并搅拌，采用梯度变温法交联反应；交联反应结束后洗涤，离心，冷冻干燥得到单分散HPMC纳米微球；所述的梯度变温范围中的最高温为60℃；所述的梯度变温过程为：1.5h之前在20℃～30℃下进行；1.5h后缓慢升温至40℃～50℃并反应至3h；3h后缓慢升温至50℃～60℃并反应至4.5h交联反应结束；所述的交联剂为N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAM)；所述的交联剂与HPMC质量比值为0.08～0.20；所述的溶剂为乙醇水溶液。
2.如权利要求1所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的HPMC溶液通过将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL溶剂得到；所述的溶剂为氢氧化钠水溶液；
和/或，
步骤1)中，所述的有机溶剂为正己烷、环己烷或苯；
和/或，
步骤1)中，所述的表面活性剂为Tween-20、Tween-80、Span-60或Span-80；
和/或，
步骤1)中，所述的搅拌时间为1h～3h。
3.如权利要求2所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的溶剂为0.2mol/L氢氧化钠水溶液；所述的有机溶剂为正己烷或环己烷；所述的表面活性剂为Tween-20或Tween-80；
和/或，
步骤1)中，所述的表面活性剂与HPMC质量比值为0.15～0.25；
和/或，
步骤1)中，所述的W、O体积比例为1:4～1:6；
和/或，
步骤1)中，所述的搅拌速率为390r/min～430r/min；所述的搅拌时间为1.5h～2.5h。
4.如权利要求1所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：
步骤3)中，所述的交联剂溶液通过将0.0040g～0.0400g交联剂溶于8mL～12mL溶剂得到；
和/或，
步骤3)中，所述的梯度变温范围中的最高温为55℃；所述的梯度变温过程为：1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束。
5.如权利要求4所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的跨膜压力为200kPa～300kPa；
和/或，
步骤3)中，所述的交联剂为MBAAM；所述的溶剂为2％乙醇水溶液。
6.如权利要求1所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：所述的步骤1)采用以下步骤：将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以有机溶剂正己烷或环己烷与表面活性剂Tween-20或Tween-80混合液为油相(O)，将W、O以1:4～1:6比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中，以390r/min～430r/min的搅拌速率搅拌1.5h～2.5h即得到W/O预乳液；所述的表面活性剂，其与HPMC质量比值为0.15～0.25。
7.如权利要求1所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：所述的步骤2)采用以下步骤：把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在200kPa～300kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为100nm～300nm的SPG膜，反复过膜2～4次得到均一乳液。
8.如权利要求1所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：所述的步骤3)采用以下步骤：将上述过膜得到的均一乳液加入到容器中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束；最后洗涤，离心，冷冻干燥得到HPMC纳米微球；所述的交联剂MBAAM溶液可以通过将0.0040g～0.0400g MBAAM溶于8mL～12mL 2％乙醇溶剂得到；所述的交联剂与HPMC质量比值为0.08～0.20。
9.如权利要求1所述的HPMC纳米微球的制备方法，其特征在于：所述的一种HPMC纳米微球的制备方法，进一步包括以下步骤：
1)、将0.0500g～0.2000g HPMC溶于25mL～35mL 0.2mol/L氢氧化钠水溶液得到HPMC溶液作为水相(W)，以有机溶剂正己烷或环己烷与表面活性剂Tween-20或Tween-80混合液为油相(O)，将W、O以1:4～1:6比例加入到装有搅拌装置的三口瓶中以390r/min～430r/min的搅拌速率搅拌1.5h～2.5h即得到W/O预乳液；所述的表面活性剂，其与HPMC质量比值为0.15～0.25；
2)、把预乳液加入到快速膜乳化装置中，在200kPa～300kPa跨膜压力下快速压过膜孔径为100nm～300nm的SPG膜，反复过膜2～4次得到均一乳液；
3)、将上述过膜得到的均一乳液加入到容器中，缓慢加入交联剂MBAAM溶液并搅拌，所述的梯度变温过程为：1.5h之前在25℃下进行；1.5h后缓慢升温至45℃并反应至3h；3h后缓慢升温至55℃并反应至4.5h交联反应结束；最后洗涤，离心，冷冻干燥得到HPMC纳米微球；所述的交联剂MBAAM溶液可以通过将0.0040g～0.0400g MBAAM溶于8mL～12mL 2％乙醇溶剂得到；所述的交联剂与HPMC质量比值为0.08～0.2。
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