CN105111417A - 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提出了一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，所述制备方法包括原料预处理步骤，预缩聚步骤以及缩聚步骤；其中，所述原料预处理步骤包括将羟基乙酸水溶液和羟基丙酸水溶液进行超声波处理和过滤的步骤。所述预缩聚步骤将预处理后的混合溶液进行低温低压缩聚获得预缩聚中间产物。所述缩聚步骤将预缩聚中间产物加入钛酸丁酯和亚磷酸三苯酯进行缩聚反应。本发明通过改进的原料组分和优化的制备工艺，使得制备的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物具有稳定的质量，聚合转换率高、聚合物分子量大、特性黏度大，特别适用于制造医疗中采用的生物可降解高分子结构器件，例如可生物降解的医疗结扎夹、胃肠道吻合器等。

Description

一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种生物可降解高分子材料的制备方法，尤其涉及一种羟基乙酸-羟基丙酸直接缩合聚合制备羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的方法。

背景技术

羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物中，单体羟基乙酸和单体羟基丙酸在大分子链上无规排列，两单体在主链上呈随机分布，破坏了链的对称性和规整性，从而可以获得良好的降解性能。羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物，是一种生物医用和环境友好高分子聚合物，具有很好的生物相容和生物降解性能，由于其独特的性能，在生物医用和生物可降解材料领域越来越受到人们的重视。

现有羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法一般分为两种途径，一种为交酯开环聚合，即通过乙交酯(羟基乙酸的二聚体)和丙交酯(羟基丙酸的二聚体)经聚合反应制备而成。

例如CN100462108C中公开的可吸收牙周再生片及其制备方法中所用到的生物可降解材料就是乙交酯和丙交酯按照75-90:25-10的重量比例共聚而成的。再比如，《医用生物材料——聚乙丙交酯PGLA(90/10)的研究》(《合成纤维》，2005年09期，徐纪刚，陈功林)采用的同样是交酯开环聚合，其将乙交酯和丙交酯按照90：10的摩尔配比在氮气环境下升温至最大230摄氏度共聚反应制备而成，该现有技术反应120分钟能够获得单体转化率97.7％、特性黏度最大为1.0dL/g的聚合物。但是交酯开环聚合途径存在路线步骤繁琐，要求交酯有很高的纯度，提纯交酯工艺复杂、得率低、对设备要求高、投资大、生产成本高的缺点。

另一种制备羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的途径是直接缩合聚合法，即直接采用羟基乙酸和羟基丙酸为原料聚合得到高分子聚合物。直接缩合聚合法最大的优点是生产成本低，缺点是生成的聚合物的分子量较小，很难获得高特性黏度的聚合物。研究发现，直接缩合聚合法较难获得高体系粘度聚合物的主要原因是单体的纯度不够，作为共聚原料的羟基乙酸和羟基丙酸水溶液中含有少量的其他有机酸，缩合聚合对官能团的比例要求很高，要想得到高体系粘度的聚合物，羧基和羟基必须相等。对于相等摩尔量的羟基乙酸和羟基丙酸来说其羟基和羧基的官能团数是相等的，但是在羟基乙酸和羟基丙酸水溶液中还有其它杂酸，造成羧基偏高，从而无法获得高体系粘度的聚合物。其次是羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的分解温度和熔融温度非常接近，在聚合后期，分子链增长的同时会伴随着大分子链的交换、链的断裂和高温氧化降解(在前面提及的《医用生物材料——聚乙丙交酯PGLA(90/10)的研究》中也记载在聚合过程中存在分解残留丙交酯单体的情况)，从而导致直接缩合聚合法的转化率过低，残留单体缺陷较大，聚合物产品的产品质量稳定性较差。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，以减少或避免前面所提到的问题。具体来说，本发明提供了一种工艺简单、生产成本低的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明提出了一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，所述制备方法包括原料预处理步骤，预缩聚步骤以及缩聚步骤；其中，

所述原料预处理步骤包括：将质量浓度为95％的羟基乙酸水溶液和质量浓度为95％的羟基丙酸水溶液分别经过球状活性炭过滤柱，循环过滤6小时；量取过滤后的所述羟基乙酸水溶液和羟基丙酸水溶液，按照羟基乙酸与羟基丙酸摩尔比为30：70的用量进行混合，利用超声波清洗器对混合溶液进行超声波处理1小时；最后将超声波处理过的所述混合溶液经过球状活性炭过滤柱，循环过滤5小时。

所述预缩聚步骤包括：将预处理后的混合溶液转移到带有温控***、减压***的预缩聚反应器中；使温度升高到170℃、压力降低到130Pa，减压脱水8小时；然后使温度升高到190℃，压力降低到100Pa预缩聚6小时获得预缩聚中间产物。

所述缩聚步骤包括：将所述预缩聚中间产物置于带有温控***、减压***的缩聚反应器中，分别加入所述预缩聚中间产物质量0.03％的钛酸丁酯和0.01％的亚磷酸三苯酯，在温度为200℃、压力为20Pa的条件下缩聚4小时后结束反应。

优选地，所述缩聚步骤进一步包括结束反应之后，在氮气保护下出料、冷却、造粒的步骤。

优选地，所述预缩聚步骤进一步包括将预缩聚中间产物在氮气保护下出料、冷却、造粒、干燥储存的步骤。

优选地，所述预缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述预缩聚步骤包括进一步包括在全程预缩聚过程中进行搅拌的步骤。

优选地，所述缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述聚步骤包括进一步包括在全程缩聚过程中进行搅拌的步骤。

优选地，所述预缩聚反应器和所述缩聚反应器为同一个反应器。

优选地，所述原料预处理步骤中，所述超声波清洗器的超声波频率设为100Hz，控制所述混合溶液在超声波处理过程中的温度为30-40℃。

优选地，在超声波处理过程中通过水浴控制所述混合溶液的温度。

优选地，所述原料预处理步骤进一步包括在超声波处理过程中进行通风处理的步骤。

本发明通过改进的原料组分和优化的制备工艺，使得制备的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物具有稳定的质量，聚合转换率高、聚合物分子量大、特性黏度大，特别适用于制造医疗中采用的生物可降解高分子结构器件，例如可生物降解的医疗结扎夹、胃肠道吻合器等。

其中，本发明特别采用了依照时间先后相关关联的原料预处理步骤，预缩聚步骤和缩聚步骤，原料预处理步骤选择特定频率的超声波在特定温度下对混合溶液进行超声波处理，提高了原料组分均一度，去除了杂质，提高了后续共聚物的特性黏度。并且，本发明还将直接缩合聚合法改进为两阶段缩聚过程，预缩聚步骤获得第分子量中间产物，可以适用于制备更高分子量的共聚物，且避免直接生产出来的高分子量缩聚物自然分解不利于长期储存，以中间产物的方式储存可以随时用于生产后续产品，提高了生产效率，降低了成本，简化了工艺。

总之，本发明克服了目前羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备工艺复杂，生产成本高的缺点，获得了以羟基乙酸、羟基丙酸为原料，通过直接缩聚合得到的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物，该共聚物具备优良的生物可降解性能以及形状记忆功能，特别适用于制备要求具备形状记忆功能的可生物降解的医疗结扎夹等医疗器具。

具体实施方式

为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对本发明的具体实施方式进行详细说明。

正如前述，本发明提供了一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，以解决现有直接缩合聚合法获得的聚合物分子量小、特性黏度低、转化率低、残留单体缺陷大、产品质量稳定性差的缺陷。本发明通过改进的原料组分和优化的制备工艺，使得制备的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物具有稳定的质量，聚合转换率高、聚合物分子量大、特性黏度大，特别适用于制造医疗中采用的生物可降解高分子结构器件，例如可生物降解的医疗结扎夹、胃肠道吻合器等。

1.制备

具体来说，本发明提供了一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，所述制备方法包括原料预处理步骤，预缩聚步骤以及缩聚步骤；其中，

所述原料预处理步骤包括：将质量浓度为95％的羟基乙酸水溶液和质量浓度为95％的羟基丙酸水溶液分别经过球状活性炭过滤柱，循环过滤6小时；量取过滤后的所述羟基乙酸水溶液和羟基丙酸水溶液，按照羟基乙酸与羟基丙酸摩尔比为30：70的用量进行混合，利用超声波清洗器对混合溶液进行超声波处理1小时；最后将超声波处理过的所述混合溶液经过球状活性炭过滤柱，循环过滤5小时。在一个具体实施例中，原料预处理步骤中，超声波清洗器的超声波频率设为100Hz，控制所述混合溶液在超声波处理过程中的温度为30-40℃，在另一个具体实施例中，可以选择在超声波处理过程中通过水浴控制所述混合溶液的温度。

所述预缩聚步骤包括：将预处理后的混合溶液转移到带有温控***、减压***的预缩聚反应器中；使温度升高到170℃、压力降低到130Pa，减压脱水8小时；然后使温度升高到190℃，压力降低到100Pa预缩聚6小时获得预缩聚中间产物。在一个具体实施例中，所述预缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述预缩聚步骤包括进一步包括在全程预缩聚过程中进行搅拌的步骤。

所述缩聚步骤包括：将所述预缩聚中间产物置于带有温控***、减压***的缩聚反应器中，分别加入所述预缩聚中间产物质量0.03％的钛酸丁酯和0.01％的亚磷酸三苯酯，在温度为200℃、压力为20Pa的条件下缩聚4小时后结束反应。在一个具体实施例中，还可以进一步包括结束反应之后，在氮气保护下出料、冷却、造粒的步骤。在另一个具体实施例中，所述缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述聚步骤包括进一步包括在全程缩聚过程中进行搅拌的步骤。

如上所述，本发明的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法与现有技术的显著区别就在于，为了获得稳定的产品质量，本发明特别对于一般的直接缩合聚合法的工艺进行了优化，优化的同时对原料组分进行了特别的选择和处理。

例如，上述制备方法采用了依照时间先后相关关联的三个步骤，即原料预处理步骤，预缩聚步骤和缩聚步骤，其中时间顺序靠前的步骤对后续步骤均会带来直接的影响，本领域技术人员并不能依照若干毫无关联的现有技术拼凑出本发明的依照时间先后关联的三个步骤，因而是非显而易见的。

再比如，原料预处理步骤中的超声波处理步骤可以采用现有的超声波清洗器进行处理，有利于两种原料组分的均匀融合。特别的，本发明得以解决本发明的技术问题的一个特别的条件就是选择特定频率的超声波在特定温度下对混合溶液进行超声波处理，用以提高原料组分的均一度，同时使得原料溶液中含有的少量的其他有机酸在超声波的空泡作用下，通过一定的温度和时间的配合使其挥发去除，以降低混合溶液中的羟基数量，从而可以提高后续共聚物的特性黏度。即，在一个优选实施例中，可以在超声波处理过程中进行通风处理，用以去除经超声波处理后挥发出来的物质，避免易溶于水的各种有机物质重新溶解，提高预处理效率。

超声处理频率、超声水浴温度和超声处理时间，这三个参数相互关联，对于混合溶液中杂质的去除存在一定影响，是影响后续产品质量稳定性的重要因素。当然，对于化学反应来说，超声波处理到底对哪些因素或杂质产生了影响的原理并不是十分确切，只是通过处理之后的对比结果来看，选择超声波清洗器的工作频率100Hz为最佳超声处理频率。超声处理过程中能量的产生十分迅速，导致温度变化很大，水浴温度过低，有机物质的挥发度较低，不利于杂质去除。过高的水浴温度会促进有机物质的挥发或分解，但是也会对原料溶液造成损失；此外，超声处理过程中，超声振动也会带来一定的热能，因此，根据实验结果，选取30-40℃为最佳起始水浴温度。超声处理时间过短时，杂质去除效果不够；而超声处理时间过长时，超声振动产生热能，导致水浴温度升高，导致有机活性物质的挥发或分解过多，容易产生新的杂质，且后续反应步骤中原料组分的具体含量较难控制，需要增加测量标定程序，增加了成本，因此，选择1小时的超声处理时间较为适宜。亦即本发明设定了最优的超声波频率、水浴温度和超声处理时间，这是发明人经过创造性劳动优化的结果，是非显而易见的。

另外，本发明的制备方法包含有预缩聚步骤和缩聚步骤两个阶段的缩聚处理，这也是对现有的直接缩合聚合法的工艺进行的一个重大改进。其中，预缩聚步骤首先在低压下通过较低温度的减压脱水，提高混合溶液的浓度，然后升温减压进行低分子量缩聚反应。获得预缩聚中间产物后，可以直接在预缩聚反应器中进行下一步的缩聚步骤，亦即预缩聚反应器和缩聚反应器可以为同一个反应器。或者，在一个具体实施例中，预缩聚步骤获得预缩聚中间产物后，可以进一步包括将预缩聚中间产物在氮气保护下出料、冷却、造粒、干燥储存的步骤，从而可以等到需要的时候再取出预缩聚中间产物放置到缩聚反应器中进行聚合步骤，用以制备更高分子量的共聚物，这种设置的好处是，避免直接生产出来的高分子量缩聚物自然分解不利于长期储存，以中间产物的方式储存可以随时用于生产后续产品，提高了生产效率，降低了成本，简化了工艺。

最后的缩聚步骤用以获得更高分子量的共聚物，其采取的温度进一步升高，压力进一步降低。由于羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的分解温度和熔融温度非常接近，在聚合后期，分子链增长的同时会伴随着大分子链的交换、链的断裂和高温氧化降解，为降低聚合物在聚合后期的热降解效应，本发明中加入了一定量的亚磷酸三苯酯，以提高高分子量聚合物的热稳定性。特别的，选择加入的钛酸丁酯作为聚合反应的催化剂，其水解非常剧烈，添加的亚磷酸三苯酯一方面提高了高分子量聚合物的热稳定性，另一方面也用于减缓钛酸丁酯的水解速率，提高了反应效率和产品质量的稳定性，因此基于这两个方面的考虑，本发明所采用添加的亚磷酸三苯酯具备两个相关的作用，其添加的质量百分比需要与预缩聚中间产物和钛酸丁酯的用量相互关联，因而并非很容易就能想到就能随意获得其添加量的数值的，因而关于亚磷酸三苯酯和钛酸丁酯的数值限定也是非显而易见的。

2.测定

2.1测定预缩聚中间产物的相关特性。

将制备获得的预缩聚中间产物在二氯乙烷和三氯甲烷(V:V＝1:1)混合溶剂溶解后经乌氏粘度计测定，羟基乙酸-羟基丙酸低聚物特性黏度为1.5dL/g，高于背景技术部分提及的现有技术《医用生物材料——聚乙丙交酯PGLA(90/10)的研究》中制备的共聚产物的特性黏度。测定其生物和化学性能符合医疗用品安全和性能要求。

2.2测定制备的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的相关特性。

将缩聚步骤获得的最终缩聚产物：羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物在二氯乙烷和三氯甲烷(V:V＝1:1)混合溶剂溶解后经乌氏粘度计测定，羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物特性黏度≥1.4dL/g。高于背景技术部分提及的现有技术《医用生物材料——聚乙丙交酯PGLA(90/10)的研究》中制备的共聚产物的特性黏度。测定其生物和化学性能符合医疗用品安全和性能要求。

另外，将羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物制成哑铃型样条，在水浴槽中加热到60℃后将其对折，并在保持此形状和外力的情况下放入冷水中快速冷却到室温(25℃)，保持5分钟后去掉外力，试样被固定为对折后的形状，将其重新放入60℃水浴槽中，可将试样迅速回复到初始的哑铃状。证明通过本发明的制备方法获得的羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物除了具备可生物降解性能之外，还具备良好的形状记忆功能，特别适用于制备要求具备形状记忆功能的可生物降解的医疗结扎夹等医疗器具。

本领域技术人员应当理解，虽然本发明是按照多个实施例的方式进行描述的，但是并非每个实施例仅包含一个独立的技术方案。说明书中如此叙述仅仅是为了清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体加以理解，并将各实施例中所涉及的技术方案看作是可以相互组合成不同实施例的方式来理解本发明的保护范围。

以上所述仅为本发明示意性的具体实施方式，并非用以限定本发明的范围。任何本领域的技术人员，在不脱离本发明的构思和原则的前提下所作的等同变化、修改与结合，均应属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括原料预处理步骤，预缩聚步骤以及缩聚步骤；其中，

所述原料预处理步骤包括：将质量浓度为95％的羟基乙酸水溶液和质量浓度为95％的羟基丙酸水溶液分别经过球状活性炭过滤柱，循环过滤6小时；量取过滤后的所述羟基乙酸水溶液和羟基丙酸水溶液，按照羟基乙酸与羟基丙酸摩尔比为30：70的用量进行混合，利用超声波清洗器对混合溶液进行超声波处理1小时；最后将超声波处理过的所述混合溶液经过球状活性炭过滤柱，循环过滤5小时。

所述预缩聚步骤包括：将预处理后的混合溶液转移到带有温控***、减压***的预缩聚反应器中；使温度升高到170℃、压力降低到130Pa，减压脱水8小时；然后使温度升高到190℃，压力降低到100Pa预缩聚6小时获得预缩聚中间产物。

所述缩聚步骤包括：将所述预缩聚中间产物置于带有温控***、减压***的缩聚反应器中，分别加入所述预缩聚中间产物质量0.03％的钛酸丁酯和0.01％的亚磷酸三苯酯，在温度为200℃、压力为20Pa的条件下缩聚4小时后结束反应。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩聚步骤进一步包括结束反应之后，在氮气保护下出料、冷却、造粒的步骤。

3.如权利要求1和2所述的制备方法，其特征在于，所述预缩聚步骤进一步包括将预缩聚中间产物在氮气保护下出料、冷却、造粒、干燥储存的步骤。

4.如权利要求1-3之一所述的制备方法，其特征在于，所述预缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述预缩聚步骤包括进一步包括在全程预缩聚过程中进行搅拌的步骤。

5.如权利要求1-4之一所述的制备方法，其特征在于，所述缩聚反应器进一步带有搅拌***，所述缩聚步骤包括进一步包括在全程缩聚过程中进行搅拌的步骤。

6.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于，所述预缩聚反应器和所述缩聚反应器为同一个反应器。

7.如权利要求1-5之一所述的制备方法，其特征在于，所述原料预处理步骤中，所述超声波清洗器的超声波频率设为100Hz，控制所述混合溶液在超声波处理过程中的温度为30-40℃。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在超声波处理过程中通过水浴控制所述混合溶液的温度。

9.如权利要求7-8所述的制备方法，其特征在于，所述原料预处理步骤进一步包括在超声波处理过程中进行通风处理的步骤。