CN105078932A - 一种提高药物制剂中细粒子比例的方法及其制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及提高药物制剂中细粒子比例的方法及由此方法获得的阿地溴铵干粉吸入剂。通过对原料药有效的粉碎和粒度控制，对载体乳糖不同规格配比的选择，来提高制剂的细粒子比例；并通过此方法获得的阿地溴铵干粉吸入剂；按照本方法制得的原料药制成组合物后，使用安德森粒子撞击器ACI测定粒度分布，细粒子比例可高达35％～45％；粒度更加均匀。本方法简单易行，成本低廉，质量易于控制，适于工业化生产。

Description

一种提高药物制剂中细粒子比例的方法及其制剂

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及提高药物制剂中细粒子比例的方法及由此方法获得的阿地溴铵干粉吸入剂。

背景技术

肺部吸入给药是防治哮喘、慢性阻塞性肺病等呼吸***疾病的首选给药方式。常见的吸入给药制剂包括定量吸入气雾剂、干粉吸入剂(DryPowderInhaler，DPI)和雾化吸入剂，所用药物主要为受体激动剂、抗胆碱药物、吸入性糖皮质激素及复方药物等。

干粉吸入剂药物粉末进入体内的动力来源于患者的自助吸气或由患者吸气而启动装置递送药物(如机械动力、电力等)，故消除了协同困难。此特点使得干粉吸入剂受到欢迎和普及(临床药物治疗杂志，2014，3，Vol.12，No.2)。

干粉吸入剂中，原料药的粒度控制是获得较高细粒子比例的关键。原料药可以使用激光粒度仪测定其粒度，吸入制剂组合物一般使用粒子撞击器来考察其空气动力学粒度分布。粒子撞击器可以模拟不同空气动力学直径的药物颗粒在不同呼吸道部位的沉积情况；微粒的空气动力学粒径与光学直径近似1.2倍的关系，一般认为空气动力学粒径在1～7μm的粒子可以在肺部有效沉积，在肺部沉积的粒子称为细粒子(FineParticle)。

大于5μm的颗粒主要在口腔和食道沉积，无疗效；小于5μm的颗粒一般沉积在外周气道和肺泡，具有部分疗效；1～5μm的微粒主要在中央气路沉积，是主要发挥疗效的部分，即细粒子。因此，为了提高药物的细粒子比例，须将原料药粉碎到理想的粒度(1～5μm)。

在干粉吸入剂中，乳糖作为载体，其粒度的大小和表面性质可影响产品的细粒子比例，小粒度的乳糖可以提高组合物的细粒子比例，大粒度乳糖则降低细粒子比例。

阿地溴铵(aclidiniumbromide)为(3R)-(2-羟基-2，2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷溴化物，是西班牙Almirall制药公司和美国Forest实验室共同研发的一种长效M受体阻断药，于2012年7月获得FDA批准上市，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。它是继异丙托溴铵和噻托溴铵后第三个上市的抗胆碱能支气管扩张药，其作用机制与目前临床广泛运用的长效吸入性抗胆碱能药物噻托溴铵相似，是一种高效、长效的选择性M受体拮抗剂。噻托溴铵的起效时间相对较缓慢，在吸入后30分钟起效，120分钟达到最大效应，药效持续时间超过24小时，因此，极大提高了患者用药的依从性。而阿地溴铵的支气管扩张作用的起效时间更快，约为用药后的15分钟，达峰时间为2-3小时。研究表明其进入体内后可与M2和M3受体结构，但与M3受体结合的能力更强，半衰期是M2受体的6倍，因而其不良反应如心动过速等则相对较少(阿地溴铵治疗慢性阻塞性肺疾病的研究，医学美学美容：中旬刊；2014,4)。

临床随机对照实验数据证明，相对于噻托溴铵，阿地溴铵对COPD患者肺功能及生存质量具有明显的改善，能使患者FEV1(肺功能)显著提高，减少患者COPD急性发作频率，更大程度减少患者呼吸困难和夜间发作症状，而且采用每日两次吸入剂量能使患者更加耐受，并降低治疗费用，减轻患者经济负担(阿地溴铵对COPD患者肺功能及生存质量的相关性研究，中国实用医药，2014年9月，Vol9，No.25)。因此，临床应用前景广泛，与其他抗胆碱能药物相比具有潜在的优势。

关于阿地溴铵干粉吸入剂的制备方法，目前还没有具体有效的工艺方法；中国专利CN102083417A公开了阿地溴铵干粉吸入剂的制备方法，专利中公开了阿地溴铵的粒度通常为1～10μm，较佳为2～5μm，并未明确表示如何将粒度控制在2～5μm，也未提及如何提高细粒子百分比的方法。中国专利CN102083416A中提出了对乳糖的粒度要求，要求乳糖颗粒的D₁₀为90～160μm，D₅₀为170～270μm，而D₉₀则为290～400μm，但未明确各种粒径下的乳糖所占比例，而且范围较宽，无法有效控制药品的质量，尤其是细粒子的比例。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种提高药物制剂中细粒子比例的方法，及由此方法获得的具有较好细粒子比例的阿地溴铵干粉吸入剂，用于广大的慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)患者的治疗。通过对阿地溴铵原料药有效的粉碎和粒度控制，对载体乳糖不同规格配比的选择，来提高阿地溴铵干粉吸入剂的细粒子比例。

实际工业生产中，若将所有的药物颗粒的粒径都控制在1～5μm是非常困难的，为了使粉碎后物料的粒度更加均匀和避免堵塞气流粉碎机，粉碎前的粒度控制非常必要。将筛分后的原料药经过多次气流粉碎，粉碎次数可以是1～3次，优选2次，尽量提高粒度在1～5μm的药物粒子；为了减小因静电排斥带来的物料损失，对粉碎后的物料进行除静电处理非常重要；再将粉碎后的原料按一定比例制成干粉吸入剂，实现更高的细粒子百分比。按照本方法制得的原料药制成药物组合物后，用安德森粒子撞击器(Andersoncascadeimpactor，ACI)测定粒度分布，细粒子比例可高达35％～45％；显著提高了干粉吸入剂中细粒子的比例，降低了成本，提高了原料药的回收率。

为实现上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：

本发明提供了一种提高药物制剂中细粒子比例的方法，该方法包括如下步骤：

步骤1、一次气流粉碎：选择粒度分布范围符合D₉₀为30～80μm，D₅₀为15～50μm，D₁₀为5～25μm的原料药进行一次气流粉碎，气流压力为0.6～0.8Mpa，进气温度为0～15℃，对一次粉碎后的颗粒使用激光粒度仪测定粒度，粒度范围符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为2～4μm，D₁₀为0.5～1.0μm；

步骤2、除静电处理：将步骤1获得的物料使用离子风枪吹扫，将物料表面静电控制在±5K_V以下，再在空气相对湿度为30％～50％RH的环境中放置，放置时间为0～72小时，以消除静电干扰；

步骤3、多次气流粉碎：将步骤2的物料进行二次粉碎，粉碎压力为0.5～0.7Mpa，进气温度为0～15℃；对二次粉碎后的物料使用激光粒度仪测定粒度，粒度范围符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为2～4μm，D₁₀为0.5～1.0μm；

步骤4、加入不同规格的吸入乳糖，制成药物制剂：取二次粉碎后的物料，按步骤2除静电处理后，按配方比例加入不同型号的吸入乳糖，灌装3#专用胶囊，保存备用；

步骤5、粒度检测：将胶囊置于吸入器，使用安德森粒子撞击器(ACI)检测粒度分布；用液相色谱仪测定含量，计算各采样级上的药物量，与整个剂量比较，计算得到细粒子比例的数据，细粒子比例高达35％～45％。

其中，所述步骤1中一次气流粉碎的压力为0.7Mpa，进气温度为5℃；

其中，所述步骤2中的放置时间优选为12～18小时；

其中，所述步骤3中二次气流粉碎的压力为0.6Mpa，进气温度为5℃；

本发明同时提供了一种提高药物制剂中细粒子比例的方法，该方法还包括如下步骤：

该方法包括在所述的步骤2之后往物料中添加乳糖的步骤。

其中，所述的添加乳糖的步骤为：往物料中加入吸入乳糖，一起粉碎，乳糖的粒径是10～200μm，乳糖的比例是10％～90％。

其中，所述的吸入乳糖优选250目乳糖。

其中，所述吸入乳糖的比例优选30％～70％。

根据上述方法制成的药物制剂为干粉吸入剂。

本发明同时提供了一种经由上述方法获得的阿地溴铵干粉吸入剂，其中阿地溴铵含量为0.4mg，乳糖含量为11.6mg～24.6mg；其中，乳糖含量优选为24.6mg。

其中，所述阿地溴铵干粉吸入剂，最终粉碎后的阿地溴铵的粒度分布符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为1～5μm，D₁₀为0.3～1.0μm；优选D₉₀为3.0～6.0μm，D₅₀为1.5～3.0μm，D₁₀为0.5～0.8μm。

在本发明的一个优选的实施例中，设计了粉碎次数对阿地溴铵干粉吸入剂细粒子百分率的影响实验：通过对一次粉碎、二次粉碎和三次粉碎后原料药与相同配比的乳糖，平行制得3种阿地溴铵干粉吸入剂，在此基础上，使用安德森粒子撞击器进行粒度分布测定，选择2～5级的粒子所占百分比代表细粒子比例。结果粉碎一次的原料药制成制剂后，细粒子比例达18～24％；粉碎二次的原料药，细粒子比例达38～42％；粉碎三次后的原料药细粒子比例达37～44％。

由此说明，二次粉碎可以大幅度提高阿地溴铵干粉吸入剂的细粒子比例，而三次粉碎，可以在二次粉碎的基础上轻微提高，但就产业化和成本控制而言，弊大于利，因此粉碎次数优选2次。

在本发明的又一个优选的实施例中，设计了不同规格乳糖的配比，对阿地溴铵干粉吸入剂细粒子比例的影响。不同规格乳糖的配比(外因)对最终制剂的细粒子比例的影响，相对于内因(原料药的粒径)对最终制剂的细粒子比例的影响比较有限。

在本发明又一个优选的实施例中，提供了加入乳糖混合粉碎的方法对细粒子比例的影响实验，加入乳糖粉碎，细粒子比例变化不显著，但因为原料药阿地溴铵回收率高，因此可以节省大量物料，因此，可以节省生产成本。

本发明中使用的乳糖为美剂乐公司生产的吸入用乳糖：inhalac400(400目)、inhalac250(250目)和inhalac70(70目)。

本发明对阿地溴铵原料药的粒度进行严格控制，阿地溴铵原料药的粒度选择使用了丹东百特激光粒度仪进行湿法检测，具体仪器参数详见表1，原料药的粒度分布范围符合D₉₀为30～80μm，D₅₀为15～50μm，D₁₀为5～25μm；

表1、丹东百特激光粒度仪的仪器参数

仪器	Bettersize 2000
		扫描范围	0.02-2000μm
测定时间	2min
		吸光率	15％
分散介质	0.01％的吐温80溶液
		介质折射率	1.33
颗粒折射率	通用

阿地溴铵干粉吸入剂用安德森粒子撞击器(ACI)进行粒度分布测定；ACI具体仪器参数详见表2：

表2、安德森粒子撞击器(ACI)仪器参数

取各采样级上的药物溶解并用液相色谱仪测定含量，并计算各采样级上的药物量，与整个剂量相比较，计算得到细粒子比例的数据，细粒子比例高达35％～45％。阿地溴铵高效液相色谱仪检测条件详见表3：

表3、高效液相色谱仪检测条件

其中，粒径的目数与微米的对应关系详见表4。

表4、粒径的目数与微米对照表

目数	微米	目数	微米	目数	微米	目数	微米
								2.5	7925	12	1397	60	245	325	47
3	5880	14	1165	65	220	425	33
								4	4599	16	991	80	198	500	25
5	3962	20	833	100	165	625	20
								6	3327	24	701	110	150	800	15
7	2794	27	589	180	83	1250	10
								8	2362	32	495	200	74	2500	5
9	1981	35	417	250	61	3250	2
								10	1651	40	350	270	53	12500	1

其中，D₁₀是指：一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径.它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占10％。D₅₀是指：一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径；它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％,小于它的颗粒也占50％,D50也叫中位径或中值粒径，D₅₀常用来表示粉体的平均粒度。D₉₀是指：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径.它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％。

本发明的有益效果是：通过本发明的方法，提高了药物制剂中细粒子的比例，使粒度变得更加均匀，保证了药效；本发明在步骤2后增设的添加乳糖的步骤，显著提高了原料药的回收率，大大降低了生产成本。通过本方法制得的阿地溴铵干粉吸入剂，细粒子比例可高达35％～45％；显著提高了干粉吸入剂中细粒子的比例，提高了原料药的回收率，降低了生产成本。本方法简单易行，成本低廉，质量易于控制，适于工业生产。

附图说明

图1为原料药一次粉碎后的粒度分布图；

图2为原料药二次粉碎后的粒度分布图；

图3为原料药三次粉碎后的粒度分布图。

具体实施方式

本发明的实施方案通过下述具体实施例进行示例性说明。然而，应当理解，本发明的实施方案并不限于下述的特定细节，本发明的其他变化均属已知，可根据直接公开的内容和权利要求而容易得出的，对于本领域的技术人员而言，是显而易见的。因此，凡基于本发明的技术和原理所实现的手段或方式均包含在本发明的范围之内。本文所引用的参考文献及其全文通过引用并入本文。

下述具体实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。

实施例1：粉碎次数对阿地溴铵干粉吸入剂细粒子比例的影响

将60目筛下、150目筛上的原料药，进行气流粉碎，一次粉碎压力为0.7Mpa，进气温度5℃，留样备用；取一次粉碎后的阿地溴铵除静电处理后，二次粉碎，粉碎压力为0.6Mpa，进气温度为5℃，留样备用；取二次粉碎后的物料，除静电后进行三次粉碎，三次粉碎压力为0.6Mpa，进气温度为5℃。取各次粉碎物料进行粒度测定，测定结果如图1所示。从图1-图3中三次粉碎后的粒度分布图以及三次粉碎后含量数据(详见表5)可知，纵坐标Cumu(％)表示累积(cumulative)，Diff(％)表示分布(distribution)；随着粉碎次数的增加，粒度略有下降，D₉₀从4.838μm下降至4.42μm，再到4.099μm；D₅₀也略有下降，从2.362μm降至1.99μm，再至2.044μm；其中，第三次粉碎后D₅₀没有下降，反而上升的结果，是仪器的误差所致，该处误差在药典允许的范围内；经过多次粉碎后，阿地溴铵颗粒基本处在0.5～5μm之间，且粒度一次比一次更均匀；二次粉碎后含量同三次粉碎后含量比较，粒径在1-5μm的含量变化不显著，从节省工序角度考虑，优选二次粉碎。

表5、原料药三次粉碎后的含量结果

以1000粒为批量，分别称取一次粉碎、二次和三次粉碎后的阿地溴铵，按表6的处方比例称取三种规格乳糖，依次等比例递增混合，平行制备三批阿地溴铵干粉吸入剂：

表6、药物处方比例--Ⅰ

按表6处方比例混合完毕后罐装3#HPMC(HPMC，羟丙基甲基纤维素，Hydroxypropylmethylcellulose)胶囊，装量25mg。计一次粉碎物料制得的阿地溴铵干粉吸入剂为方案1，同理，二次和三次粉碎物料的为方案2和方案3。取方案1、2、3分别用安德森粒子撞击器测定粒度分布，取各采样级上的药物溶解并用液相色谱仪测定含量，并计算各极上的药物量，与整个剂量相比较，得到表7中的数据。

表7、液相测定结果

采样级	切割粒径/μm	方案1	方案2	方案3
					0级/％	≥9.0	55.67	42.07	38.17
1级/％	5.8～9.0	23.32	19.12	18.68
					2级/％	4.7～5.8	8.10	11.87	10.65
3级/％	3.3～4.7	8.67	12.66	17.73
					4级/％	2.1～3.3	3.03	10.87	9.60
5级/％	1.1～2.1	0.80	3.14	4.86

6级/％	0.7～1.1	0.07	0.17	0.12
					7级/％	0.4～0.7	0.13	0.04	0.09
F级/％	≤0.4	0.23	0.05	0.09
					2～5级总和/％	1.1～5.8	20.59	38.54	42.84

可以将2～5级总和所占剂量百分比视作细粒子比例，由表7可知，二次粉碎对细粒子比例提升较大，三次粉碎有一定提升，但是提升不如第二次粉碎时显著。因此，优选二次粉碎。

实施例2：不同规格乳糖的配比对阿地溴铵干粉吸入剂细粒子比例的影响

以1000粒为批量，分别按表8处方称取粉碎一次的阿地溴铵，按照不同粒度的乳糖配比，阿地溴铵干粉吸入剂，制法和检测方法同实施例1。

表8、药物处方比例--Ⅱ

方案	阿地溴铵/g	Inhalac 400/g	Inhalac 250/g	Inhalac 70/g	装量/g
						4	0.4	12.50	——	12.1	0.025
5	0.4	6.25	——	18.35	0.025
						6	0.4	1.25	——	23.35	0.025
7	0.4	2.50	22.1	——	0.025
						8	0.4	2.50	12.5	9.6	0.025

按表8混合完毕后罐装3#HPMC胶囊，装量25mg，装入吸入器，测定药物的粒度分布。

表9、粒度测定结果

采样级	切割粒径/μm	方案4	方案5	方案6	方案7	方案8
							0级/％	≥9.0	49.04	52.11	64.80	53.72	57.00
1级/％	5.8～9.0	21.10	23.37	18.62	21.08	20.45
							2级/％	4.7～5.8	12.24	12.52	7.15	7.92	8.07
3级/％	3.3～4.7	10.83	7.76	5.85	10.23	9.63
							4级/％	2.1～3.3	4.26	3.15	2.52	5.73	3.61
5级/％	1.1～2.1	1.07	0.78	0.54	1.06	0.94
							6级/％	0.7～1.1	0.14	0.12	0.20	0.13	0.14
7级/％	0.4～0.7	1.13	0.09	0.23	0.10	0.09
							F级/％	≤0.4	0.19	0.10	0.09	0.03	0.07
2～5级总	1.1～5.8	28.40	24.21	16.07	24.94	22.25

和/％

从表9中数据说明，小粒度的乳糖有利于细粒子百分数的增加；反之，大粒度的乳糖起负面作用。不同规格乳糖的配比对最终制剂的细粒子比例的影响，相对于原料药的粒径对最终制剂的细粒子比例的影响更加有限。

小粒度乳糖(Inhalac70)比例过高，会导致产品吸湿，影响制剂的稳定性，不利于胶囊填充；随着大粒度乳糖(Inhalac70乳糖)的增加，细粒子比例降低，但流动性提高，吸湿性降低。

实施例3：原料药中加入乳糖一起粉碎对细粒子比例的影响

将一次粉碎后的阿地溴铵，分别与250目乳糖按重量比1:1；1:5混合均匀再进行二次粉碎。分别粉碎纯阿地溴铵40g，回收到约24g，粉碎40g1:1乳糖混合物，回收约33g；粉碎1:5乳糖混合物，回收约32g。以1000粒为批量，分别将二次粉碎后的阿地溴铵和二次粉碎后的两种混合物，按处方量制成阿地溴铵干粉吸入剂，测定其细粒子比例，记作方案9、10、11(详见表10)。

表10、药物处方比例--Ⅲ

按表10混合完毕后罐装3#HPMC胶囊，装量25mg，装入吸入器，测定药物的粒度分布。

表11、药物粒度分布结果

采样级	切割粒径/μm	方案9	方案10	方案11
					0级/％	≥9.0	49.52	50.07	51.96
1级/％	5.8～9.0	16.82	17.22	17.11
					2级/％	4.7～5.8	8.33	8.53	8.88
3级/％	3.3～4.7	13.42	11.01	10.62
					4级/％	2.1～3.3	8.97	8.63	6.88
5级/％	1.1～2.1	2.68	4.31	4.32
					6级/％	0.7～1.1	0.14	0.12	0.12
7级/％	0.4～0.7	0.08	0.07	0.07

F级/％	≤0.4	0.04	0.03	0.03
					2～5级总和/％	1.1～5.8	33.40	32.48	30.71

从表11数据可知，加入乳糖混合粉碎，细粒子比例变化不显著，但是可以大量节省物料，提高了原料药(ActivePharmaceuticalIngredient，API)的回收率，因此，可以大大节省生产成本。

Claims (10)

1.一种提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1、一次气流粉碎：选择粒度分布范围符合D₉₀为30～80μm，D₅₀为15～50μm，D₁₀为5～25μm的原料药进行一次气流粉碎，气流压力为0.6～0.8Mpa，进气温度为0～15℃，对一次粉碎后的颗粒使用激光粒度仪测定粒度，粒度范围符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为2～4μm和D₁₀为0.5～1.0μm；

步骤2、除静电处理：将步骤1获得的物料使用离子风枪吹扫，将物料表面静电控制在±5K_V以下，再在空气相对湿度为30％～50％RH的环境中放置，放置时间为0～72小时，以消除静电干扰；

步骤3、多次气流粉碎：将步骤2的物料进行二次粉碎，粉碎压力为0.5～0.7Mpa，进气温度为0～15℃；对二次粉碎后的物料使用激光粒度仪测定粒度，粒度范围符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为2～4μm和D₁₀为0.5～1.0μm；

步骤4、加入不同规格的吸入乳糖，制成药物制剂：取步骤3中二次粉碎后的物料，按步骤2进行除静电处理后，按药物配方比例加入不同型号的吸入乳糖，灌装3#专用胶囊，保存备用；

步骤5、粒度检测：将胶囊置于吸入器，使用安德森粒子撞击器检测粒度分布；用液相色谱仪测定含量，计算各采样级上的药物量，与整个剂量比较，计算得到细粒子比例的数据，细粒子比例高达35％～45％。

2.根据权利要求1所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，所述步骤1中一次气流粉碎的压力为0.7Mpa，进气温度为5℃。

3.根据权利要求1所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，所述步骤2中的放置时间为12～18小时。

4.根据权利要求1所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，所述步骤3中二次气流粉碎的压力为0.6Mpa，进气温度为5℃。

5.一种提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，该方法还包括在如权利要求1所述的步骤2之后增加往物料中添加乳糖的步骤。

6.根据权利要求5所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，所述的添加乳糖的步骤包括：往物料中加入吸入乳糖，一起粉碎，吸入乳糖的粒径是10～200μm，吸入乳糖的比例是10％～90％。

7.根据权利要求6所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，所述吸入乳糖的比例为30％～70％。

8.根据权利要求1或5所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法，其特征在于，通过所述的提高药物制剂中细粒子比例的方法制成的药物制剂为干粉吸入剂。

9.一种根据权利要求1或5所述的方法获得的阿地溴铵干粉吸入剂，其特征在于，阿地溴铵含量为0.4mg，乳糖含量为11.6mg～24.6mg；所述的乳糖优选24.6mg。

10.根据权利要求9所述的阿地溴铵干粉吸入剂，其特征在于，最终粉碎后的阿地溴铵的粒度分布符合D₉₀为3～7μm，D₅₀为1～5μm，D₁₀为0.3～1.0μm；优选D₉₀为3.0～6.0μm，D₅₀为1.5～3.0μm，D₁₀为0.5～0.8μm。