CN105073726B - 抗病毒***衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式I的化合物：其中式I中的变量如本文所定义。还公开了包含该化合物的药物组合物以及将式I化合物用于预防或治疗HCV感染的方法。

Description

抗病毒***衍生物
发明领域
本发明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒(HCV)的抑制剂、用作HCV感染的抑制剂，以及用于预防和治疗丙型肝炎感染。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个重要的健康问题，其在世界范围内影响1.7亿人，在美国影响3-4百万人(Armstrong,G.L.等人,Ann.Intern.Med.2006,144:705-714；Lauer,G.M.等人,N.Eng.J.Med.2001,345:41-52)。HCV感染在相当数量的感染个体中导致慢性肝病、诸如肝硬化和肝细胞癌。在美国与肝硬化和肝细胞癌相关的慢性HCV感染也是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治疗方法包括组合使用聚乙二醇干扰素-α与核苷类似物利巴韦林的免疫疗法。聚乙二醇干扰素-α与利巴韦林及两种最新批准的HCV NS3蛋白酶抑制剂Incivek或Victrelis之一的组合是用于基因型1HCV感染的患者(最难治疗的患者群)的治疗的现行护理标准。然而，目前的HCV治疗受限于欠佳的持续病毒学应答率，且伴有严重的副作用以及对蛋白酶抑制剂的抗性。因此，对于具有更好的功效、安全性和抗性性质的改善的抗病毒药有明确的需求。
HCV对人肝细胞的感染、也称为丙型肝炎病毒进入，是由病毒编码的包膜糖蛋白E1和E2与宿主细胞共受体的功能性相互作用介导的，随后是受体介导的细胞吞噬过程。该丙型肝炎病毒进入步骤是治疗性干预的公认靶点。许多病毒编码的酶也是治疗性干预的公认靶点，包括金属蛋白酶(NS2-3)、丝氨酸蛋白酶(NS3、氨基酸残基1-180)、解旋酶(NS3，全长)、NS3蛋白酶辅助因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、锌金属蛋白质(NS5A)和RNA-依赖型RNA聚合酶(NS5B)。
已经开发了用来研究HCV进入宿主细胞的生物学的***。已经开发了其中E1和E2糖蛋白被用于功能性替代逆转录病毒的糖蛋白的假型化***(Bartosch,B.,Dubuisson,J.和Cosset,F.-L.J.Exp.Med.2003,197:633-642；Hsu,M.等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100:7271-7276)。这些***产生HCV假颗粒，其以据信是类似于天然病毒的方式结合于并进入宿主细胞，由此使得它们成为研究病毒进入步骤以及鉴别阻止该过程的抑制剂的方便工具。
对于开发用于治疗HCV感染的有效治疗剂有明确和长期的需求。特别是，需要开发选择性抑制HCV病毒进入和复制的和可用于治疗HCV感染患者和防止肝脏移植患者HCV再感染的化合物。本申请公开了在预防HCV感染中有效的新化合物。此外，所公开的化合物在例如它们的作用机制、结合、感染的预防、抑制功效和靶点选择性方面提供了药物应用的优点。
发明概述
本申请提供了式I化合物或其可药用盐
其中:
R1是H或低级烷基；
各R2独立地是卤素或低级卤代烷基；
n是0、1或2；
R3是低级卤代烷基、氰基、低级烷氧基、C(＝O)OCH3或S(＝O)2CH3；
p是0或1；
X1是S、S(＝O)2、O、S(＝O)、NH或OCH2；并且
X2是CH或N。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。
发明详述
定义
本文所用的短语“一种”实体是指一个或多个该类实体；例如，一种化合物是指一种或多种化合物或至少一种化合物。就此而言，术语“一种”、“一种或多种”和“至少一种”在本文中可互换使用。
如本说明书中所用的那样，不管是在连接短语中还是在权利要求中，术语“包含/包括”应被解释为具有一种开放的含义。即，该术语应被解释为与“至少具有”或“至少包括”同义。当用于一种方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包括所列举的步骤，但也可以包括另外的步骤。当用于化合物或组合物的上下文中时，术语“包括”意指该化合物或组合物至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括其他特征或组分。
除非另外清楚说明，否则本文所用的措辞“或”是以“和/或”的“非排他性”含义而非“之一/或”的“排他性”含义进行应用的。
本文所用的术语“独立地”是指一个变量可用于任何一种情形而不考虑在相同的化合物中是否存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R"出现两次并且被定义为“独立地是碳或氮”的化合物中，两个R"可以均是碳、两个R"可以均是氮，或者一个R"可以是碳且另一个是氮。
当任何变量在描绘和描述本发明所用的或所要求保护的化合物的任何部分或结构式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其每次在其它时候出现时的定义是独立的。此外，只有当该化合物产生稳定的化合物时，取代基和/或变量的组合才是允许的。
在键的末端的符号“*”或穿过键的符号“------”各自是指官能团或其它化学部分与包含其作为一部分的分子的其余部分的连接点。因此，例如：
MeC(＝O)OR4其中或
画到环系内的键(与连接到明确的顶点的键不同)表示该键可以连接在任何适宜的环原子上。
本文中使用的术语“任选的”或“任选地”表示随后所述的事件或情况可以但不是必需发生，并且该表述包括其中事件或情况发生的情形和其中它们不发生的情形。例如，“任选的被取代的”表示任选被取代的部分可以掺入氢原子或取代基。
如果取代基被指定为“不存在”，则该取代基不存在。
本文所用的术语“约”用来表示近似地、在一定区域内、大约或左右。当术语“约”与数值范围一起使用时，其通过使边界值由所给出的数值向上和或向下扩展来对该范围进行修饰。通常，本文所用的术语“约”在数值上以20％的偏离值向上和向下修饰所述的数值。
某些化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或多种可相互转化的物质的形式存在。质子移变互变异构体源于两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于分子内的化学特征。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。常见的质子移变互变异构体包括酮/烯醇酰胺/亚胺酸和脒互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中特别常见，本发明包含化合物的所有互变异构形式。
除非另外定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有本发明所属领域技术人员通常所理解的含义。可以参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。解释药理学基本原理的标准参考著作包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第10版,McGraw Hill Companies Inc.,纽约(2001)。可以用本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法来实施本发明。然而，对优选的材料和方法进行了描述。除非特别说明，否则在以下描述和实施例中所提到的材料、试剂等可以得自商业来源。
可对本文所述的定义进行附加从而形成化学相关的组合，如“杂烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”是指具有一至两个苯基取代基的烷基，因此包括苄基、苯基乙基和联苯基。“烷基氨基烷基”是具有一至两个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基”包括2-羟基乙基、2-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、2,3-二羟基丁基、2-(羟基甲基)、3-羟基丙基等。因此，如本文所用的那样，用术语“羟基烷基”来定义下面所定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未被取代的烷基或芳烷基。术语(杂)芳基是指芳基或杂芳基。
本文所用的术语“羰基”或“酰基”是指式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“酯”表示式-C(＝O)OR的基团，其中R是本文所定义的低级烷基。
本文所用的术语“烷基”表示包含1至10个碳原子的、无支链或有支链的饱和单价烃基。术语“低级烷基”表示包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。本文所用的“C1-10烷基”是指由1至10个碳组成的烷基。烷基的实例非限制性地包括低级烷基，包括甲基、乙基、丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基或戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
当术语“烷基”在另一个术语后用作后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中，其意指被一至两个选自具体指明的其它基团的取代基取代的如上面所定义的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示基团R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定义的亚烷基，应当清楚的是，该苯基烷基的连接点将位于亚烷基上。芳基烷基的实例非限制性地包括苄基、苯基乙基、3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或“芳烷基”具有类似解释，只是R'是芳基。术语“(杂)芳基烷基”或“(杂)芳烷基”具有类似解释，只是R'任选地是芳基或杂芳基。
术语“卤代烷基”或“卤代低级烷基”或“低级卤代烷基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的包含1至6个碳原子的直链或支链烃基。
除非特别说明，否则本文所用的术语“亚烷基”表示一种1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如，(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如，-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)。除亚甲基外，亚烷基的开放价键不连接在同一个原子上。亚烷基的实例非限制性地包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、1,1-二甲基-亚乙基、亚丁基、2-乙基亚丁基。
本文所用的术语“烷氧基”意指其中烷基如上面所定义的-O-烷基，如甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它们的异构体。本文所用的“低级烷氧基”表示具有如前面所定义的“低级烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”是指其中烷基是C1-10的-O-烷基。
术语“卤代烷氧基”或“卤代低级烷氧基”或“低级卤代烷氧基”是指其中一个或多个碳原子被一个或多个卤素原子取代的低级烷氧基。
本文所用的术语“羟基烷基”表示其中一至三个位于不同碳原子上的氢原子被羟基替代的如本文所定义的烷基。
本文所用的术语“亚磺酰基”表示-SO-基团。
本文所用的术语“磺酰基”表示-SO2-基团。
本文所用的术语“烷基磺酰基”和“芳基磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定义。本文所用的术语“杂烷基磺酰基”表示其中R是本文所定义的“杂烷基”的式-S(＝O)2R的基团。
本文所用的术语“低级烷基磺酰氨基”是指式-S(＝O)2NR2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。
本文所用的术语“三氟甲基磺酰基”是指式-S(＝O)2CF3的基团。
本文所用的术语“三氟甲基亚磺酰基”是指式-S(＝O)CF3的基团。
本文所用的术语“三氟甲硫基”是指式-SCF3的基团。
本文所用的术语“硝基”是指式–N+(＝O)O-的基团。
本文所用的术语“羧基”是指式-C(＝O)R2的基团，其中R各自独立地是氢或C1-3烷基，且低级烷基如本文所定义。
术语“环烷基”是指3至10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。在具体的实施方案中，环烷基是指3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环意指由两个共有一个或多个碳原子的饱和的碳环组成。具体的环烷基为单环。单环环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例为二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。
本文所用的术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。或者，R’和R”与它们所连接的氮原子一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”是指其中R’和R”均是氢的基团。术语“仲氨基”是指其中R’是氢且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”是指其中R’和R”均不是氢的基团。具体的仲胺和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。
本文所用的术语“酰氨基”表示式–C(＝O)NR’R”或–NR’C(＝O)R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
术语“杂芳基”是指5至12个环原子的一价的芳族杂环单-或二环环系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、***基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并***基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
术语“杂环烷基”是指3至9个环原子的一价的饱和或部分不饱和的单-或二环环***，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。在具体的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价的饱和单环环***，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，剩余的环原子是碳。单环饱和的杂环烷基的实例是氮杂环丙基、氧杂环丙基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。二环饱和的杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和的杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。
丙型肝炎病毒进入的抑制剂
本申请提供了式I的化合物或其可药用盐
其中:
R1是H或低级烷基；
各R2独立地是卤素或低级卤代烷基；
n是0、1或2；
R3是低级卤代烷基、氰基、低级烷氧基、C(＝O)OCH3或S(＝O)2CH3；
p是0或1；
X1是S、S(＝O)2、O、S(＝O)、NH或OCH2；并且
X2是CH或N。
本申请提供了式I的化合物，其中X2是CH且R1是H。
本申请提供了式I的化合物，其中X1是S或O。
本申请提供了式I的化合物，其中X1是S(＝O)2或S(＝O)。
本申请提供了式I的化合物，其中X1是S或O、X2是CH且R1是H。
本申请提供了式I的化合物，其中X1是S(＝O)2或S(＝O)、X2是CH且R1是H。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中n是1。
本申请提供了如上式I的化合物，其中R1是Cl。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中n是2。
本申请提供了如上式I的化合物，其中两个R1都是Cl。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中p是0。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中p是1。
本申请提供了以上式I的化合物中的任何一种，其中R3是S(＝O)2CH3、氰基或CF3。
本申请提供了选自下列的化合物:
N5-(3-氟-4-苯硫基-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯基氨基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(4-苯亚磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(4-苯亚磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(3-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯硫基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯亚磺酰基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯磺酰基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯硫基]-苯甲酸甲酯；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(4-苯磺酰基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯硫基-苯基)-N3-甲基-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；和
N3-[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫***抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用抑制HCV复制的抗病毒剂的组合。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫***调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
本申请提供了包含式I的化合物和可药用赋形剂的组合物。
本申请提供了式I的化合物在制备用于预防HCV的药物中的应用。
本申请提供了式I的化合物在制备用于治疗HCV的药物中的应用。
本申请提供了如本文所述的任何化合物、组合物、方法或应用。
化合物
在下表中提供了本发明所包括的并在本发明范围内的代表性化合物的实例。以下所提供的这些实施例和制备例使得本领域技术人员能够更清楚地理解和实施本发明。不应将它们理解为对本发明范围的限制，它们仅仅是本发明的说明性和代表性的实例。
本申请所用的命名法通常是基于AUTONOMTM 4.0版，一种用于生成IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化***。如果所画的结构和对结构给出的命名存在不一致时，所画结构所占的权重更大。此外，如果结构式或结构式的一部分的立体化学未用例如粗线或虚线指明，则结构式或结构式的一部分应理解为包括其所有的立体异构体。
表I描述了通式I的化合物的一些实例。
表I
合成
一般流程
以下流程描述了得到式I化合物的一般方法。
方法1
方法2
方法3
剂量和给药:
本发明化合物可以配制在多种口服给药剂型和载体中。口服给药可以是片剂、包衣片、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂、糖浆或混悬液的形式。本发明化合物在通过其它给药途径给药时也是有效的，包括连续(静脉内滴注)、局部、胃肠外、肌内、静脉内、皮下、经皮(可以含有渗透增强剂)、颊、鼻、吸入和栓剂给药。优选的给药方式通常是采用方便的日给药方案的口服方式，其可以根据疾病程度和患者对活性成分的响应来调节。
本发明化合物以及它们的可药用盐与一种或多种常规赋形剂、载体或稀释剂一起可以被制成药物组合物和单位剂量的形式。该药物组合物和单位剂量形式可以包含常规比例的常规成分，可以含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂量形式可以含有任何适宜的与所采用的预期日剂量范围相称的有效量的活性成分。该药物组合物可以以如下形式应用：用于口服使用的固体，如片剂或填充胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂，或液体，例如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊；或者供直肠或***给药的栓剂；或者供胃肠外使用的无菌可注射溶液。典型的制剂含有约5％至约95％的活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂，本领域技术人员可以理解，根据靶器官或组织和所需的剂量以及药代动力学参数，活性成分可以存在于不同的制剂中。
本文所用的术语“赋形剂”是指可用于制备药物组合物的化合物，其通常是安全无毒的，既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的赋形剂。本发明的化合物可以单独给药，但是通常与一种或多种根据预期给药途径和标准药学实践选择的适宜药用赋形剂、稀释剂或载体一起给药。
“可药用的”是指可以用于制备药用组合物的物质，它们通常是安全、无毒的并且既非生物学也非其它方面所不期望的，并且包括对于兽用和人类药用可接受的物质。
活性成分的“可药用盐”形式还可以赋予活性成分其非盐形式所不存在的所需药代动力学性质，并且甚至可以就其体内治疗活性而言积极地影响活性成分的药效学。措辞化合物的“可药用盐”表示可药用的、并且具备母体化合物的所需药理活性的盐。此类盐包括：(1)与无机酸或有机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时形成的盐；或者当与有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡糖胺等配位时形成的盐。
固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还可以作为稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料的物质。在粉剂中，载体通常为细分的固体，其是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有所需粘合能力的载体按适宜比例混合并被压制成所需的形状和大小。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。除活性组分外，固体形式的制剂还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
液体制剂也适宜于口服给药，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液。它们包括意欲在临用前转化为液体形式制剂的固体形式制剂。乳剂可以在溶液(例如丙二醇水溶液)中制备，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或***胶。水溶液可以通过将活性组分溶于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细分的活性组分分散在具有粘性材料的水中来制备，所述粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂。
本发明化合物可以被制成胃肠外给药(例如通过注射，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以在安瓿、预填充注射器、小体积输液或添加有防腐剂的多剂量容器中的单位剂量形式存在。该组合物可以采取诸如位于油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳剂的形式，例如位于含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且可含有制剂用物质，如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以为通过无菌分装被灭菌的固体或者通过将溶液冷冻干燥而得的、用于在临用前用适宜的载体如无菌无热原的水进行复溶的粉末形式。
本发明化合物可以制备成局部给药于表皮的形式如软膏、霜剂或洗剂或者经皮贴剂。软膏和霜剂可以例如采用加有适当的增稠剂和/或凝胶剂的水性或油性基质配制。洗剂可以采用水性或油性基质制备，并且通常还包含一或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适用于在口腔内局部给药的制剂包括在矫味基质(通常为蔗糖和***胶或西黄蓍胶)中含有活性成分的锭剂；在惰性基质(如明胶和甘油或蔗糖和***胶)中含有活性成分的软锭剂；在适当的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可被制备成以栓剂形式进行给药。首先，将低熔点蜡(如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂)熔化并将活性成分通过例如搅拌均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜大小的模具中，冷却并固化。
本发明的化合物可以制备成用于***给药的形式。除活性成分以外还含有本领域已知的载体的***栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是适宜的。
本发明化合物可以制成鼻腔给药的形式。溶液剂或混悬液可以通过常规方法直接应用于鼻腔，例如，采用滴管、吸管或喷雾的形式。该制剂可以是单剂量或多剂量形式。在滴管或吸管的情况下，可以通过给予患者适当的、预定体积的溶液或混悬液来实现。在喷雾的情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明化合物可以制备为气雾剂给药的形式，特别是应用于呼吸道，包括鼻腔内给药。该化合物通常具有较小的粒度，例如5微米或更小的粒度。该粒度可以用本领域已知的方法获得，例如用微粉化获得。活性成分可以在含有适当抛射剂的加压容器中提供，所述抛射剂如氯氟烃类(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以用计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适当的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素)和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如位于例如明胶胶囊或药筒或者泡罩包装中，粉末可以从其中通过吸入器进行给药。
当需要时，可以采用适用于活性成分缓释或控释给药的肠包衣材料制备制剂。例如，可以将本发明化合物配制到经皮或皮下药物传递装置中。当需要化合物缓释并且患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些传递***是有利的。经皮传递***中的化合物通常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。也可以将感兴趣的化合物与渗透促进剂例如氮酮(1-十二基氮杂环庚烷-2-酮)合用。可以通过手术或注射将缓释传递***皮下***到皮下层。皮下植入物将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995.E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中对适宜的制剂以及药物载体、稀释剂和赋形剂进行了描述。制剂领域技术人员可以在说明书的教导范围内改变制剂，从而提供大量用于特定给药途径且不会使得本发明的组合物不稳定或者损害它们的治疗活性的制剂。
为了使本发明化合物在水或其它载体中具有更大的溶解性而对其进行的修饰可以容易地通过较小的修饰(成盐、酯化等)来完成，这些完全在本领域的普通技能范围内。同样完全在本领域普通技能范围内的是改变特定化合物的给药途径和剂量方案以便控制本发明化合物的药代动力学，从而在患者中达到最大的有益效果。
本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻个体疾病症状所需的量。剂量在各具体病例中可以根据个体需要进行调节。该剂量可以在较宽范围内根据各种因素进行改变，例如所治疗疾病的严重性、患者的年龄与一般健康状况、正用于治疗患者的其它药物、给药途径和形式以及参与的医务人员的偏爱与经验。就口服给药而言，在单一疗法和/或在组合疗法中，约0.01至约1000mg/kg体重/天的日剂量应当是适当的。优选的日剂量为约0.1至约500mg/kg体重/天，更优选为0.1至约100mg/kg体重/天，最优选1.0至约10mg/kg体重/天。因而，对于70kg的人的给药而言，剂量范围将为约7mg至0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或者分剂量形式进行给药，通常每天1至5次剂量。一般而言，以低于化合物的最佳剂量的较小剂量开始治疗。然后，以较小增量逐渐增加剂量，直至达到个体患者的最佳效果。普通技术人员在治疗本文所述疾病时，无需过多的实验，根据个人的知识、经验以及本申请的公开内容即能够确定本发明化合物对于特定疾病和患者而言的治疗有效量。
药物制剂优选为单位剂型。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量活性组分的单位剂量。该单位剂型可以是进行了包装的制剂、包含离散数量制剂的包装如进行了包装的片剂、胶囊和位于小瓶或安瓿中的粉剂。单位剂型也可以是胶囊、片剂、扁囊或锭剂本身，或者其可以是适宜数量的包装形式的这些形式中的任何一种。
适应症和治疗方法
适应症
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫***抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫***调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
联合治疗
本发明的化合物及其异构形式和可药用盐可单独或者与靶向于HCV生命周期中涉及的病毒或细胞元素的其它化合物联合用于治疗和预防HCV感染。可用于本发明的化合物类别非限制性地包括所有类别的HCV抗病毒剂。
对于联合治疗而言，可用于与本发明化合物联合使用的活性剂的机理类型包括例如HCV聚合酶的核苷和非-核苷抑制剂、蛋白酶抑制剂、解旋酶抑制剂、NS4B抑制剂、NS5A抑制剂和功能性抑制内部核糖体进入位点(IRES)的药学活性剂以及抑制HCV细胞附着或病毒进入、HCV RNA翻译、HCV RNA转录、复制或HCV成熟、装配或病毒释放的其它药物。这些类别中的可用于本发明的具体化合物非限制性地包括大环、杂环和线型HCV蛋白酶抑制剂如特拉普韦(VX-950)、波西普韦(SCH-503034)、纳拉普韦(narlaprevir)(SCH-900518)、ITMN-191(R-7227)、TMC-435350(a.k.a.TMC-435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061(西鲁普韦(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095(HCV NS4A蛋白酶辅因子抑制剂)、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、ABT-450EP-013420(和同类物质)和VBY-376；可用于本发明的核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括R7128、PSI-7851、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938和PSI-879以及各种其它核苷和核苷类似物和HCV抑制剂，包括(但不限于)以2'-C-甲基修饰的核苷(酸)、4'-氮杂修饰的核苷(酸)和7'-去氮杂修饰的核苷(酸)形式衍生出来的那些物质。可用于本发明的非核苷类HCV聚合酶(复制酶)抑制剂非限制性地包括HCV-796、HCV-371、VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728和GL-60667。
此外，本发明化合物还可以与下列物质联合：环菲林(cyclophyllin)和亲免素(immunophyllin)拮抗剂(例如但不限于，DEBIO化合物、NM-811以及环孢菌素及其衍生物)、激酶抑制剂、热休克蛋白抑制剂(例如，HSP90和HSP70)、其它免疫调节剂，非限制性地包括干扰素(-α、-β、-ω、-γ、-λ或合成的)如Intron A、Roferon-A、Canferon-A300、Advaferon、Infergen、Humoferon、Sumiferon MP、Alfaferone、IFN-β、Feron等；聚乙二醇衍生的(PEG化)干扰素化合物，如PEG干扰素-α-2a(Pegasys)、PEG干扰素-α-2b(PEGIntron)、PEG化IFN-α-con1等；干扰素化合物的长效制剂和衍生物如白蛋白-融合的干扰素、Albuferon、Locteron,等；使用各类受控传递***的干扰素(例如，ITCA-638，由DUROS皮下传递***传递的ω-干扰素)；刺激细胞中干扰素合成的化合物，如雷西莫特等；白介素类；增强1型辅助T细胞响应的化合物，如SCV-07等；TOLL-样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、isotorabine、ANA773等；胸腺素α-1；ANA-245和ANA-246；组胺二盐酸盐；丙帕锗(propagermanium)；Tetrachlorodecaoxide；安普利近；IMP-321；KRN-7000；抗体,如civacir、XTL-6865等以及预防和治疗性疫苗如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。此外，可通过施用有效量TNF-α拮抗剂来增强涉及施用NS5A抑制剂、I型干扰素受体激动剂(例如，IFN-α)和II型干扰素受体激动剂(例如，IFN-γ)的上述方法中的任何一种。适用于该类联合治疗的非限制的TNF-α拮抗剂的例子包括ENBREL、REMICADE和HUMIRA。
此外，本发明化合物也可与抗原虫药和认为可有效治疗HCV感染的其它抗病毒剂、例如但不限于前药硝唑尼特联用。硝唑尼特可以以与本发明化合物联合的活性剂以及与用于治疗HCV感染的其它活性剂如peg干扰素α-2a和利巴韦林联合的活性剂的形式进行应用。
本发明化合物还可以与下列物质一起使用：干扰素和PEG化干扰素的其它形式、利巴韦林或其类似物(例如，tarabavarin、levoviron)、microRNA、小干扰RNA化合物(例如，SIRPLEX-140-N等)、核苷酸或核苷类似物、免疫球蛋白、肝脏保护剂、抗炎剂和其它NS5A抑制剂。HCV生命周期的其它靶点的抑制剂包括NS3解旋酶抑制剂；NS4A辅因子抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂,如ISIS-14803、AVI-4065等；载体编码的短发卡RNA(shRNA)；HCV特异性核糖酶如heptazyme、RPI、13919等；进入抑制剂如HepeX-C、HuMax-HepC等；α葡糖苷酶抑制剂如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002和BIVN 401以及IMPDH抑制剂。其它示例性HCV抑制剂化合物包括在下面公开物中公开的那些化合物:US专利号5,807,876；6,498,178；6,344,465和6,054,472；PCT专利申请公开号WO97/40028；WO98/40381；WO00/56331,WO02/04425；WO03/007945；WO03/010141；WO03/000254；WO01/32153；WO00/06529；WO00/18231；WO00/10573；WO00/13708；WO01/85172；WO03/037893；WO03/037894；WO03/037895；WO02/100851；WO02/100846；WO99/01582；WO00/09543；WO02/18369；WO98/17679,WO00/056331；WO98/22496；WO99/07734；WO05/073216、WO05/073195和WO08/021927。
此外，例如利巴韦林和干扰素的组合可以以与至少一种本发明化合物一起使用的多重联合治疗的形式进行施用。本发明并不限于上述类型的化合物，而是考虑已知的和新化合物以及生物活性剂的组合。本发明的联合治疗还包括本发明化合物与本发明其它化合物或除本发明化合物外的其它化合物的任何化学可相容的组合，只要该组合不会消除本发明化合物的抗病毒活性或该药物组合物本身的抗病毒活性即可。
组合治疗可以是顺序进行的，即首先用一种活性剂来进行治疗，然后使用第二种活性剂来进行治疗(例如，在各治疗包含不同本发明化合物的情况中，或者在一种治疗包含本发明化合物而另一种治疗包含一种或多种生物学活性剂的情况中)，或者，可以同时用两种活性剂来进行治疗(同时的)。顺序治疗在第一种治疗结束后、第二种治疗开始前，可以包括一段合理的时间。用两种活性剂同时进行治疗可以以相同的日剂量或分开的剂量进行。联合治疗不限于两种活性剂，可以包括三种或更多种活性剂。用于同时或顺序联合治疗的剂量都将取决于联合治疗组分的吸收、分布、代谢和***速率以及本领域技术人员已知的其它因素。剂量值还将根据所缓解情况的严重程度来变化。应进一步理解的是，对于任何特定个体而言，可以根据个体的需要和施用该联合治疗或监督该联合治疗的施用的本领域技术人员的判断，随着时间的进行调整具体的剂量方案和时间表。
本申请提供了预防丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法，其还包括向有需要的患者施用治疗有效量的免疫***抑制剂。
本申请提供了治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I的化合物。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合。
本申请提供了以上方法，其中免疫***调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
本申请提供了以上方法中的任何一种，其还包括施用免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或其组合，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
实施例
缩写
常用的缩写包括:乙酰基(Ac)、偶氮二异丁腈(AIBN)、大气压(Atm)、9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)、2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP)、叔-丁氧基羰基(Boc)、二-叔-丁基焦碳酸酯或boc酐(BOC2O)、苄基(Bn)、丁基(Bu)、化学文摘登记号(CASRN)、苄氧基羰基(CBZ或Z)、羰基二咪唑(CDI)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三氟化二乙基氨基硫(DAST)、二亚苄基丙酮(dba)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1,2-二氯乙烷(DCE)、二氯甲烷(DCM)、2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、氢化二-异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)、二-异丙基乙基胺(DIPEA)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、4-N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,1'-二-(二苯基膦基)乙烷(dppe)、1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙醇(EtOH)、2-乙氧基-2H-喹啉-1-甲酸乙酯(EEDQ)、***(Et2O)、乙基异丙基醚(EtOiPr)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐乙酸(HATU)、乙酸(HOAc)、1-N-羟基苯并***(HOBt)、高压液相色谱法(HPLC)、异丙醇(IPA)、异丙基氯化镁(iPrMgCl)、六甲基二硅烷胺(HMDS)、液相色谱-质谱(LCMS)、六甲基二硅烷胺化锂(LiHMDS)、间-氯过氧苯甲酸(m-CPBA)、甲醇(MeOH)、熔点(mp)、MeSO2-(甲磺酰基或Ms)、甲基(Me)、乙腈(MeCN)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、质谱(ms)、甲基叔-丁基醚(MTBE)、甲基四氢呋喃(MeTHF)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、正-丁基锂(nBuLi)、N-羧基酐(NCA)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、N-甲基吗啉(NMM)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶氯铬酸盐(PCC)、二氯-((双-二苯基膦基)二茂铁基)钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)、吡啶重铬酸盐(PDC)、苯基(Ph)、丙基(Pr)、异-丙基(i-Pr)、磅/平方英寸(psi)、吡啶(pyr)、1,2,3,4,5-五苯基-1'-(二-叔-丁基膦基)二茂铁(Q-Phos)、室温(环境温度、rt或RT)、仲-丁基锂(sBuLi)、叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-BuMe2Si(TBDMS)、氟化四正丁基铵(TBAF)、三乙胺(TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)、三氟甲磺酸盐或CF3SO2-(Tf)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-二-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮(TMHD)、O-苯并***-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟磷酸盐(TBTU)、薄层色谱法(TLC)、四氢呋喃(THF)、三甲基甲硅烷基或Me3Si(TMS)、对-甲苯磺酸单水合物(TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)和N-尿烷-N-羧基酐(UNCA)。当与烷基部分一起使用时，包括前缀正(n)、异(i-)、仲(sec-)、叔(tert-)和新(neo)在内的常规命名法具有其常规含义。(J.Rigaudy和D.P.Klesney,有机化学命名法(Nomenclature in OrganicChemistry),IUPAC 1979Pergamon Press,牛津大学)。
一般条件
本发明化合物可以用下面实施例部分所述的说明性合成反应中所述的多种方法来进行制备。
在制备这些化合物时所用的起始材料和试剂通常可容易地从供应商如AldrichChemical Co.获得，或者按照文献中所述的操作用本领域技术人员已知的方法来进行制备，所述文献如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:纽约,1991,第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier SciencePublishers,1989,第1-5卷和增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:纽约,1991,第1-40卷。应当意识到，在实施例部分所示的合成反应流程仅是可由其合成本发明化合物的一些方法的示例，可以对这些合成反应流程进行各种修改，参阅本申请包含的公开内容的本领域技术人员将能意识到这些修改。
如果需要，可以用常规技术对合成反应流程的起始材料和中间体进行分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用包括物理常数和光谱数据在内的常规手段对该类物质进行定性。
除非特别作出相反说明，否则本文所述的反应通常是在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃，通常约0℃至约125℃，更通常和方便地在约室温(或环境温度)，例如约20℃的反应温度下进行的。
本发明化合物上的各种取代基可以存在于起始化合物中、被加入到任何一种中间体上或者在终产物形成后用已知的取代方法或转化反应加入。如果取代基本身有反应性，则可以用本领域已知的技术对取代基本身进行保护。各种保护基团是现有技术中已知的，且都可以被使用。在“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，Green等,John Wiley和Sons,1999中可以找到许多可能基团的实例。例如，可以通过硝化来引入硝基，并且硝基可被转换成其它基团，例如通过还原被转换成氨基，通过氨基的重氮化和用卤素替代重氮基来引入卤素。可以通过Friedel-Crafts酰化来引入酰基。然后，可以用各种方法将酰基转换成相应的烷基，所述方法包括Wolff-Kishner还原和Clemmenson还原。可以将氨基烷基化从而形成单-和二-烷基氨基；可以将巯基和羟基烷基化，从而形成相应的醚。可以用本领域已知的氧化剂对伯醇进行氧化从而形成羧酸或醛，并且可以将仲醇氧化形成酮。因此，可以用取代或变更反应来在包括分离产物在内的起始材料、中间体或终产物分子中提供各种取代基。
制备实施例
中间体1
方法1
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-***-3,5-二胺(中间体3)
2-溴-1-氟-5-异硫氰酸根-3-三氟甲基苯
将4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯胺(4.22g,16.4mmol,Eq:1.00)和碳酸钙(3.44g,1.17ml,34.3mmol,Eq:2.1)悬浮于50％水二氯甲烷(20ml)混合物中。将粘稠的悬浮液在0℃下剧烈搅拌。将硫光气(2.07g,1.38ml,18.0mmol,Eq:1.1)缓慢滴加到混合物中。加入后将混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜。将固体过滤并将滤液用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到4.71g(96％)浅棕色固体状所需产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.84(s,1H)7.96(dd,J＝9.06,2.27Hz,1H)
(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4硫基(sulfanylidene))-甲基-氨腈
将2-溴-1-氟-5-异硫氰酸根-3-三氟甲基苯(4.71g,15.7mmol,Eq:1.00)溶于无水甲醇(30ml)。加入氰胺一钠(1.00g,15.7mmol,Eq:1)并将反应液在室温下搅拌1小时。滴加碘甲烷(4.46g,1.96ml,31.4mmol,Eq:2)并将反应液在室温下搅拌过夜。将浅棕色悬浮液过滤得到1.91g(34％)粉红色固体状所需产物。
MS+m/z:357.7.(M+1)
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(s,3H)7.87(s,1H)7.97(dd,J＝1.00Hz,1H)10.38(br.s,1H)
N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-***-3,5-二胺(中间体1)的制备
将肼(1.71g,53.4mmol,Eq:10)加入到搅拌中的(4-溴-3-氟-5-三氟甲基-苯基氨基)-(甲基-λ4硫基)-甲基-氨腈(1.9g,5.34mmol,Eq:1.00)的乙醇(30ml)悬浮液中。将混合物在70℃下加热1小时。将反应混合物浓缩至约5ml并在搅拌下滴加水(～10ml)。将悬浮液搅拌30分钟。将沉淀物过滤并用水(～50ml)洗涤，然后在70℃下高真空干燥2小时得到1.73g(95％)浅粉色固体状所需产物。
MS+m/z:339.9.(M+1)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.03(s,2H)7.81(s,1H)7.86(d,J＝12.13Hz,1H)9.52(s,1H)11.40(s,1H)
实施例1
N5-(3-氟-4-苯硫基-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-***-3,5-二胺(化合物1)
将N5-(4-溴-3-氟-5-三氟甲基苯基)-1H-[1,2,4]-***-3,5-二胺(中间体1)(66mg,194μmol,Eq:1.00)、1,1’-双(二异丙基膦)二茂铁(12.2mg,29.1μmol,Eq:0.15)和叔丁醇钠(24.2mg,252μmol,Eq:1.3)悬浮于二恶烷(1.25ml)。在氩气氛下加入Pd(OAc)2(6.54mg,29.1μmol,Eq:0.15)和苯硫酚(22.5mg,20.8μl,204μmol,Eq:1.05)。将反应混合物在130℃下在微波中加热2小时。加入1,1’-双(二异丙基膦)二茂铁(24.4mg,58.2μmol,Eq:0.30)和Pd(OAc)2(13mg,58.2μmol,Eq:0.30)并将反应混合物在130℃下加热1小时。将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将水相用二氯甲烷萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化(0-10％甲醇的二氯甲烷溶液)得到棕色固体。将产物通过制备型HPLC(20％ACN:0.3％TFA的水溶液至100％ACN)再次纯化得到4mg(4％)白色固体状的所需产物。
MS+m/z:369.9.(M+1)
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm 7.09-7.30(m,5H)7.70-7.79(m,2H)
N*3*-(3-氯-4-苯基氨基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物2)
2-氯-4-硝基-N-苯基苯胺
将氢化钠(688.6mg,17.2mmol,Eq:1.48)在用氩气净化的同时加入到250-mL圆底烧瓶中。加入N,N’-二甲基甲酰胺(60mL)并将混合物在冰浴中冷却。加入苯胺(1.02g,1.00mL,11.0mmol,Eq:0.944)并在冰浴中搅拌～10分钟；然后将2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.04g,11.6mmol,Eq:1.00)一次性加入到冷反应混合物中。通过HPLC监测反应:在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌17小时，然后将反应液在65℃下加热过夜。将反应混合物在冰浴中冷却。用1N盐酸溶液将反应液缓慢终止反应。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取(3x)。将有机层合并并用水和饱和氯化钠洗涤。用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到2.94g粗产物。将其重新溶于二氯甲烷并浓缩到二氧化硅上。用220g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；以88mL/min收集28mL的级分；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱3分钟；在45分钟内从0增至50％二氯甲烷/己烷；在50％二氯甲烷/己烷下保持9分钟。得到700mg(20.3％)不纯的2-氯-4-硝基-N-苯基苯胺(84％纯度)，为黄色固体。
2-氯-N1-苯基苯-1,4-二胺
向含有2-氯-4-硝基-N-苯基苯胺(700mg,2.82mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中加入甲醇(10mL)和水(5mL)，然后加入铁(786mg,14.1mmol,Eq:5.0)和氯化铵(1.51g,28.2mmol,Eq:10.0)，均在用氩气净化的同时进行。将混合物加热8小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液，然后将残余物溶于乙酸乙酯并加入水。加入固体碳酸氢钠至中性。分层并将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到630mg(82％收率，80％纯度)粗品2-氯-N1-苯基苯-1,4-二胺，为棕褐色油。直接使用。
2-氯-4-异硫氰酸根-N-苯基苯胺
将含有2-氯-N1-苯基苯-1,4-二胺(630mg,2.88mmol,Eq:1.00)的50-mL圆底烧瓶用氩气净化。加入二氯甲烷(30mL)并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。一次性加入1,1'-硫代羰基二咪唑(770mg,4.32mmol,Eq:1.5)，然后除去冰浴，使反应混合物升温至室温。搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并浓缩到二氧化硅上。用120g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱3分钟；在15分钟内从0增至25％二氯甲烷/己烷；在25％二氯甲烷/己烷下保持2分钟。得到528.6mg(59％收率，84％纯度)2-氯-4-异硫氰酸根-N-苯基苯胺，为黄色固体。
(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基氨基)苯基-N'-氰基异硫脲
将氨腈(101mg,2.4mmol,Eq:1.51)加入到50-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(5.0mL,2.5mmol,Eq:1.57)，然后搅拌15分钟。同时用氮气净化含有2-氯-4-异硫氰酸根-N-苯基苯胺(520mg,1.6mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶并加入甲醇(10mL)，开始搅拌。将氨腈混合物通过注射器在室温下转移到原料混合物中。短时间的搅拌之后固体溶解。搅拌共1小时，然后加入碘甲烷(431mg,0.19mL,3.04mmol,Eq:1.9)并在室温下搅拌过夜。通过HPLC监测反应。将反应混合物用二氯甲烷和甲醇稀释，然后浓缩到硅胶上。用80g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集55mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在22分钟内从0增至50％乙酸乙酯/己烷；在50％乙酸乙酯/己烷下保持15分钟。得到302mg(57％收率，95％纯度)(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基氨基)苯基-N'-氰基异硫脲，为浅棕色固体。
N*3*-(3-氯-4-苯基氨基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物2)
将配备有Vigroux柱的、含有原料(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基氨基)苯基-N'-氰基异硫脲(302mg,953μmol,Eq:1.00)的2-颈100-mL圆底烧瓶用氩气净化。加入乙醇(15mL)和肼(306mg,0.30mL,9.56mmol,Eq:10.0)。在65℃下加热约30分钟，然后取样进行HPLC:无原料剩余。冷却反应液并真空除去溶剂。得到油状物，随后将其重新溶于二氯甲烷/甲醇(1:1)并浓缩到硅胶上。用40g硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷，含1％氢氧化铵)预先纯化。通过制备型-HPLC纯化。得到205mg(71.5％)N*3*-(3-氯-4-苯基氨基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为浅粉色固体。MS C14H13ClN6[(M+H)+]计算值301.1，实测值300.8。
N*3*-(3-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物3)
2-氯-4-硝基-1-苯氧基苯
在250-mL圆底烧瓶中，将2-氯-1-氟-4-硝基苯(2.0g,11.4mmol,Eq:1.00)、苯酚(1.07g,11.4mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(3.15g,22.8mmol,Eq:2.0)与N,N-二甲基甲酰胺(22.8mL)相混合。将反应混合物在100℃下加热过夜。第二天早上，将反应混合物倒在冰水上，然后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到棕褐色油状的3.07g(108％)2-氯-4-硝基-1-苯氧基苯。1H NMR显示存在一些过量的N,N-二甲基甲酰胺。
3-氯-4-苯氧基苯胺
在250-mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-硝基-1-苯氧基苯(3.07g,12.3mmol,Eq:1.00)、铁(3.43g,61.5mmol,Eq:5.0)和氯化铵(6.58g,123mmol,Eq:10)与甲醇(32.8ml)相混合得到浅棕色悬浮液。铁粘附到磁力搅拌棒上。加入水(16.4mL)，然后反应混合物变成乳白色-白色悬浮液。将反应混合物回流6小时。20分钟后，反应混合物呈铁锈色。回流6小时后，反相HPLC显示原料完全转化成极性更强的产物。将反应混合物过滤，然后浓缩以除去大部分甲醇。将形成的粗品悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，然后浓缩得到2.5g(92.5％)浅棕褐色油状的3-氯-4-苯氧基苯胺。
2-氯-4-异硫氰酸根-1-苯氧基苯
用氩气净化含有3-氯-4-苯氧基苯胺(2.5g,11.4mmol,Eq:1.00)的1-L圆底烧瓶。加入二氯甲烷(120mL)并将混合物在冰浴中冷却至0℃。一次性加入1,1'-硫代羰基二咪唑(2.43g,13.7mmol,Eq:1.2)，然后除去冰浴并将反应混合物升温至室温。1小时后，HPLC显示反应完成。将反应混合物用二氯甲烷稀释并浓缩到二氧化硅上。用330g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集86mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱5分钟；在30分钟内从0增至25％二氯甲烷/己烷。得到1.69g(56.7％)2-氯-4-异硫氰酸根-1-苯氧基苯，为澄清的无色油。
(Z)-甲基N-3-氯-4-苯氧基苯基-N'-氰基异硫脲
在氩气净化下将氨腈(350.6mg,8.34mmol,Eq:1.29)加入到50-mL圆底烧瓶中。在室温下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(15.5mL,7.75mmol,Eq:1.2)，然后搅拌15分钟。同时用氮气净化含有2-氯-4-异硫氰酸根-1-苯氧基苯(1.69g,6.46mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶并加入甲醇(25mL)，然后开始搅拌。在室温下通过注射器将氨腈混合物转移到原料混合物中。混合物在短时间的搅拌后变均匀。搅拌共1小时，然后加入碘甲烷(1.38g,0.606mL,9.69mmol,Eq:1.5)并在室温下搅拌过夜。21小时后，HPLC显示反应完成。用二氯甲烷和甲醇稀释并浓缩到硅胶上。用120g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集80mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2.5分钟；在27.5分钟内从0增至50％乙酸乙酯/己烷；在50％下保持10分钟。得到1.34g(65％收率)(Z)-甲基N-3-氯-4-苯氧基苯基-N'-氰基异硫脲，为浅黄色固体。
N*3*-(3-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物3)
用氮气净化配备有Vigroux柱、含有(Z)-甲基N-3-氯-4-苯氧基苯基-N'-氰基异硫脲(1.33g,4.19mmol,Eq:1.00)的3-颈250-mL圆底烧瓶。加入乙醇(50mL)和肼(1.34g,1.31mL,41.9mmol,Eq:10.0)。在65℃下加热～30分钟，然后取样进行HPLC:无原料剩余。将反应液冷却并真空除去溶剂。得到泡沫状物，随后将其重新溶于二氯甲烷/甲醇(1:1)混合物并浓缩到硅胶上。用80g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用含有1％氢氧化铵的二氯甲烷平衡；干法上样；用含有1％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱2分钟；从0增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％下保持2分钟。得到1.1165g(88.4％)N*3*-(3-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为白色固体。MSC14H12ClN5O[(M+H)+]计算值：302.1,实测值302.3。
N*3*-(3,5-二氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物4)
(2,6-二氯-4-硝基苯基)(苯基)硫烷
在500-mL圆底烧瓶中，将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(4.0g,19.0mmol,Eq:1.00)、碳酸钾(6.6g,47.8mmol,Eq:2.51)和苯硫酚(2.9g,2.7ml,26.3mmol,Eq:1.38)与N,N-二甲基甲酰胺(40ml)相混合得到白色悬浮液。将该混合物在100℃下搅拌8小时。此时的反相HPLC显示原料完全转化成单一的新产物。将反应混合物与冰水相混合，得到黄色悬浮液。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色油。粗产物的1H NMR与新产物相一致，但是似乎还存在过量的N,N-二甲基甲酰胺和苯硫酚。将粗产物直接上样到210g Analogix柱上。进行快速色谱(100％己烷)得到纯化的产物。得到5.53g(96.7％)(2,6-二氯-4-硝基苯基)(苯基)硫烷，为油状黄色固体。
3,5-二氯-4-(苯硫基)苯胺
向含有(2,6-二氯-4-硝基苯基)(苯基)硫烷(2.09g,6.96mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中加入铁(1.94g,34.8mmol,Eq:5.0)、氯化铵(3.72g,69.6mmol,Eq:10.0)、甲醇(42mL)和水(21mL)。加热至回流。1.5小时后，取样进行HPLC:原料已消耗。将反应混合物冷却并通过硅藻土床过滤，用大量甲醇冲洗。浓缩滤液，然后加入乙酸乙酯并搅拌1小时。滤出固体并浓缩滤液。得到1.846g(82％收率，84％纯度)3,5-二氯-4-(苯硫基)苯胺，为浅棕色固体。
1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-苯硫基苯
向含有3,5-二氯-4-(苯硫基)苯胺(1.846g,6.83mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中加入1,1'-硫代羰基二咪唑(1.58g,8.88mmol,Eq:1.3)和二氯甲烷(40mL)。在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷稀释并浓缩到硅藻土上。用80g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集36mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样到硅藻土上；用己烷洗脱3分钟；在30分钟内从0增至10％二氯甲烷/己烷。得到1.64g(77％)1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-苯硫基苯，为橙色固体。
(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(苯硫基)苯基)异硫脲
将氨腈(676mg,16.1mmol,Eq:3.08)加入到50-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(16mL,8.00mmol,Eq:1.53)。同时将甲醇(30mL)和甲苯(10mL)加入到含有1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-苯硫基苯(1.63g,5.22mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。将氨腈混合物搅拌25分钟后，将氨腈混合物用注射器转移到异硫氰酸酯混合物中。在室温下搅拌1小时，然后取样:HPLC显示无原料剩余。向反应混合物中加入碘甲烷(1.14g,0.5mL,8.00mmol,Eq:1.53)并在室温下搅拌过夜。16小时后，LC/MS显示反应完成。将反应混合物稀释并浓缩到硅藻土上。用150g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集76mL/min下的28mL级分的峰；用10％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用10％乙酸乙酯/己烷洗脱3分钟；在36分钟内从10增至50％乙酸乙酯/己烷；在50％下保持10分钟。得到1.646g(75％收率，88％纯度)(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(苯硫基)苯基)异硫脲，为白色固体。
N*3*-(3,5-二氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物4)
将乙醇(40mL)和肼(1.43g,1.4mL,44.6mmol,Eq:10.0)加入到含有(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(苯硫基)苯基)异硫脲(1.64g,4.45mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。加热回流4小时；HPLC显示无原料剩余。冷却至室温。浓缩到硅藻土上。用120g硅胶柱在Intelliflash 280上部分纯化；仅收集76mL/min下的28mL级分的峰；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱4分钟；在24分钟内从5增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)。得到1.33g(76.3％收率，90％纯度)黄色泡沫状不纯的产物。取出94mg产物并通过制备型HPLC纯化。得到35.8mg(38％回收率)N*3*-(3,5-二氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)位移:11.41(br.s.,1H),9.53(br.s.,1H),7.81(s,2H),6.91-7.38(m,5H),6.07(br.s.,2H)。MS C14H11Cl2N5S[(M+H)+]计算值352.0,实测值351.8。
N*3*-(4-苯亚磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物5)
将N3-(3,5-二氯-4-(苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物4)(500mg,1.42mmol,Eq:1.00)加入到100-mL圆底烧瓶中并加入甲醇(32mL)。向混合物中加入臭氧(2.62g,4.26mmol,Eq:3.0)的水(16mL)溶液。在室温下搅拌20小时。HPLC显示亚砜和砜的混合物；所有原料已被消耗。继续搅拌24小时。HPLC显示亚砜与砜的比率是～1:1。将另一50mg规模的反应液加入到反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯稀释并加入水。分层，但是胶状的橙色固体不溶于任一层。将有机层用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到橙色残余物。试图将残余物溶于乙酸乙酯和丙酮，但需要加入甲醇以全部溶解所有物质。将混合物浓缩到硅藻土上。用23g Spherical硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min(～1min/CV)下的9mL级分的峰；用2％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用2％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在16分钟内从2增至8％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在8％下保持7分钟。得到31.4mg(5.7％)N*3*-(4-苯亚磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为橙色固体。MS C14H11Cl2N5OS[(M+H)+]计算值368.0,实测值367.8。
N*3*-(4-苯磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物6)
将N3-(3,5-二氯-4-(苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物4)(300mg,852μmol,Eq:1.00)加入到2-颈100-mL圆底烧瓶中。加入甲醇(24mL)并开始搅拌。同时将臭氧(2.62g,4.26mmol,Eq:5.0)溶于水(12mL)。将臭氧溶液通过注射器加入到原料溶液中。白色固体立即粉碎。在45℃下搅拌过夜。21小时后进行HPLC，无原料剩余并且砜峰是主要峰。冷却至室温。将反应混合物用大量乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分层并用饱和氯化钠洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。重新溶于少量甲醇并用丙酮稀释，然后浓缩到硅藻土上。用50gSpherical硅胶柱在Intellilflash 280上纯化；仅收集40mL/min(～2min/CV)下的9mL级分的峰；用1％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用1％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱4分钟；在38分钟内从1增至5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；以5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)保持8分钟，然后在10分钟内增至6％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在6％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)保持6分钟。得到66mg(20％)N*3*-(4-苯磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为橙色固体。MS C14H11Cl2N5O2S[(M+H)+]计算值384.0,实测值384.0。
N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物7)
(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)硫烷
在250-mL圆底烧瓶中，将4-(三氟甲基)苯硫酚(1g,5.61mmol,Eq:1.00)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.18g,5.61mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(900mg,6.51mmol,Eq:1.16)与N,N-二甲基甲酰胺(22mL)相混合得到黄色悬浮液。将该混合物在100℃下加热过夜。第二天早上，TLC显示存在新的主要产物。TLC还显示苯硫酚完全消耗并仅剩余痕量氟苯。将反应混合物倒在冰上。产物以油状形式析出，得到浅黄色悬浮液。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩得到棕色油。将该产物直接上样到120g SiliCycle柱上。进行快速色谱(5％乙酸乙酯-己烷增加至10％乙酸乙酯-己烷)得到1.13g(47.7％)高纯度的(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)硫烷，为黄色油。
3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯胺
在250-mL圆底烧瓶中，将(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-(三氟甲基)苯基)硫烷(1.13g,3.07mmol,Eq:1.00)、铁(857mg,15.3mmol,Eq:5)和氯化铵(1.64g,30.7mmol,Eq:10)与甲醇(8mL)相混合得到黄色悬浮液。加入水(4.0mL)。将反应混合物在85℃下回流2小时。此时的TLC显示原料完全转化成主要的新产物点。将反应混合物冷却至室温，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。得到1.04g(定量)3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)-苯硫基)苯胺，为黄色结晶。
1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-三氟甲基苯硫基)苯
在1L圆底烧瓶中，将3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯胺(1.04g,3.08mmol,Eq:1.00)和1,1'-硫代羰基二咪唑(600mg,3.37mmol,Eq:1.09)与二氯甲烷(22mL)相混合得到浅棕色溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。此时的TLC与新产物的形成相一致(100％己烷)。将反应混合物浓缩到硅胶上。进行快速色谱(100％己烷)，用80克SiliCycle柱纯化产物。得到462mg(39.5％)1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-三氟甲基苯硫基)苯，为黄色油。
甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-异硫脲
将氨腈(112mg,2.67mmol,Eq:2.2)加入到5-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(2.8mL,1.4mmol,Eq:1.15)并在室温下搅拌20分钟。同时用氩气净化含有1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-三氟甲基苯硫基)苯(462mg,1.22mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶，然后加入甲苯(5mL)和甲醇(10mL)。将氨腈混合物通过注射器转移到异硫氰酸酯混合物中。在室温下搅拌75分钟，然后加入碘甲烷(345mg,152μL,2.43mmol,Eq:2.0)。在室温下搅拌过夜。第二天早上，没有固体沉淀析出。TLC显示多个点。浓缩到硅藻土上并用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的9mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在28分钟内从0增至50％乙酸乙酯/己烷；在50％下保持5分钟。得到509.5mg(93％)甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)异硫脲，为白色固体。
N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物7)
将乙醇(25mL)和肼(204mg,200μL,6.37mmol,Eq:5.46)加入到含有甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)异硫脲(509.5mg,1.17mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。在烧瓶上配备冷凝器并加热回流2小时。冷却至室温；HPLC显示无原料剩余。真空除去溶剂。得到白色固体，其在接触空气时变成浅红色。将产物进行HPLC分析:存在10％杂质。将粗产物溶于甲醇并浓缩到硅藻土上。用24g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；仅收集32mL/min下的28mL级分的峰；用2％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样到硅藻土上；用2％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在13分钟内从2增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)下保持6.25分钟。得到353mg(72％)N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺，为白色固体。MS C15H10Cl2F3N5S[(M+H)+]计算值420.0,实测值419.8。
N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯基亚磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物8)
将N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物7)(127mg,302μmol,Eq:1.00)加入到25-mL圆底烧瓶中并加入甲醇(5mL)和臭氧(187.2mg,305μmol,Eq:1.01)。通过HPLC监测反应:24小时后，反应大部分完成。将反应混合物用水稀释并滤出固体。风干～1小时，然后将固体溶于乙酸乙酯，但未全部溶解。将剩余固体溶于甲醇/二氯甲烷混合物。将乙酸乙酯和甲醇/二氯甲烷混合物合并在一起并浓缩到硅藻土上。用23g Spherical硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min下的9mL级分的峰；用4％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用4％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在15分钟内从4增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)下保持10分钟。得到76.8mg(58％)N3-(3,5-二氯-4-(4-(三氟甲基)苯基亚磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺，为黄色固体。MSC15H10Cl2F3N5OS[(M+H)+]计算值436.0,实测值435.8。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物9)
(2,6-二氯-4-硝基苯基)(3-(三氟甲基)苯基)硫烷
在250-mL圆底烧瓶中，将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.0g,4.76mmol,Eq:1.00)、3-三氟甲基苯硫酚(848mg,4.76mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(658mg,4.76mmol,Eq:1.00)与N,N-二甲基甲酰胺相混合得到浅棕色悬浮液。将反应混合物在100℃下加热3小时。然后将反应混合物倒在冰上得到黄色悬浮液。将悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤，然后浓缩得到棕色油。通过将粗产物用最少量的二氯甲烷直接上样到120g SiliCylcle柱上进行纯化。用100％己烷至10％乙酸乙酯/己烷洗脱。得到1.62g(92.4％)不纯产物。将该产物利用80g柱在Intelliflash 280上再一次纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱4分钟；在20分钟内从0增至50％二氯甲烷/己烷。得到730mg(41.6％)纯的(2,6-二氯-4-硝基苯基)(3-(三氟甲基)苯基)硫烷，为黄色油。
3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯胺
将甲醇(15mL)加入到含有(2,6-二氯-4-硝基苯基)(3-(三氟甲基)苯基)硫烷(730mg,1.98mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。加入铁(565.6mg,10.1mmol,Eq:5.11)和氯化铵(1.06g,19.8mmol,Eq:10.0)的水(5mL)溶液。加热回流～1.5小时，然后进行HPLC，显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土床过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液并加入乙酸乙酯。滤出固体并浓缩滤液。得到578.8mg(84％)3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯胺，为黄色固体。
1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(3-三氟甲基苯硫基)苯
将1,1'-硫代羰基二咪唑(397mg,2.22mmol,Eq:1.3)和二氯甲烷(20mL)加入到含有3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯胺(578.8mg,1.71mmol,Eq:1.00)的圆底烧瓶中，同时用氩气净化。搅拌过周末。HPLC显示2个主要峰，但是没有原料。将反应混合物用二氯甲烷稀释并浓缩到硅藻土上。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在13分钟内从0增至25％二氯甲烷/己烷；在25％下保持3分钟。得到267.5mg(41％)1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(3-三氟甲基苯硫基)-苯，为橙色固体。
(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-异硫脲
将氨腈(67.2mg,1.6mmol,Eq:2.34)加入到10-mL圆底烧瓶中，同时用氮气净化。加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.8mL,900μmol,Eq:1.32)并在室温下搅拌20分钟。同时，将1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(3-三氟甲基苯硫基)苯(260mg,684μmol,Eq:1.00)溶于甲苯(2.5mL)，然后加入甲醇(5mL)，均用氩气净化。20分钟后，将氨腈混合物通过注射器加入到异硫氰酸酯混合物中。在室温下搅拌1.5小时，然后加入碘甲烷(194mg,85.5μL,1.37mmol,Eq:2.0)并在室温下搅拌过夜。20小时后HPLC显示反应完成。将混合物用甲醇和乙酸乙酯稀释。用加热枪加热至沸腾。一旦所有固体溶解，就停止加热并加入硅藻土。浓缩混合物。用25g SiliCycle HP硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min下的28mL级分的峰；用25％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用25％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；在15分钟内从25增至60％乙酸乙酯/己烷。得到194mg(64％)(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-异硫脲，为白色固体。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物9)
将乙醇(20mL)和肼(71.2mg,69.8μL,2.22mmol,Eq:5.00)加入到含有原料(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-异硫脲(194mg,445μmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。加热回流1.25小时，此时HPLC显示反应完成。冷却反应混合物，然后真空除去溶剂。在50℃真空烘箱中放置3天。得到175mg(92％)N*3*-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为米白色固体。1H NMR(DMSO-d6)位移:11.44(br.s.,1H),9.60(br.s.,1H),7.84(s,2H),7.42-7.61(m,2H),7.12-7.40(m,2H),6.08(s,2H)。MS C15H10Cl2F3N5S[(M+H)+]计算值420.0,实测值419.8。
N*3*-[3,5-二氯-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物10)
(2,6-二氯-4-硝基苯基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷
在250-mL圆底烧瓶中，将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.22g,5.81mmol,Eq:1.00)、2-(三氟甲基)苯硫酚(1.01g,5.67mmol,Eq:0.976)和碳酸钾(0.98g,7.09mmol,Eq:1.22)与N,N-二甲基甲酰胺(22mL)相混合得到浅棕色悬浮液。将反应混合物在100℃下加热3.5小时。然后将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到棕色油。将该粗产物溶于二氯甲烷，然后将混合物浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到120克硅胶柱上。进行快速色谱(100％己烷至5％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.76g(82.3％)(2,6-二氯-4-硝基苯基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷，为浅黄色固体。
3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯胺
将甲醇(40mL)、铁(1.33g,23.8mmol,Eq:5.0)、氯化铵(2.55g,47.7mmol,Eq:10)和水(20mL)加入到含有(2,6-二氯-4-硝基苯基)(2-(三氟甲基)苯基)硫烷(1.756g,4.77mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。在回流下搅拌1.5小时:HPLC显示反应完成。冷却反应混合物，然后通过硅藻土床过滤，用甲醇冲洗。浓缩并加入乙酸乙酯。滤出固体，用乙酸乙酯冲洗并浓缩滤液。得到1.425g(86％)3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯胺，为灰色固体。
1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(2-三氟甲基苯硫基)苯
将1,1'-硫代羰基二咪唑(1.0g,5.61mmol,Eq:1.33)和二氯甲烷(30mL)加入到含有3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯胺(1.425g,4.21mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温下搅拌过夜。第二天早上，HPLC显示不含原料。将混合物用二氯甲烷稀释并浓缩到硅藻土上。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟，然后在15分钟内从0增至25％二氯甲烷/己烷；在25％下保持3分钟。得到980mg(60％)1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(2-三氟甲基苯硫基)苯，为黄色固体。
(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯基)异硫脲
将氨腈(220.4mg,5.24mmol,Eq:2.04)加入到25-mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(6.7mL,3.35mmol,Eq:1.31)并开始搅拌。同时将异硫氰酸酯(975mg,2.56mmol,Eq:1.00)溶于甲苯(5mL)并加入甲醇(10mL)，所有的均同时用氩气净化。10分钟后，将氨腈混合物通过注射器加入到原料混合物中。在室温下搅拌2小时，然后加入碘甲烷(729mg,0.321mL,5.13mmol,Eq:2.00)并搅拌4天。将反应混合物在冰箱中放置2小时，然后滤出固体。将固体晾干并将滤液浓缩到硅藻土上。该固体为660mg产物。将滤液利用24g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min下的28mL级分的峰；用25％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用25％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；在15分钟内从25增至60％乙酸乙酯/己烷；在60％下保持5分钟。得到202mg产物。得到总共860mg(76％)(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯基)异硫脲，为白色固体。
N*3*-[3,5-二氯-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物10)
将乙醇(30mL)和肼(306mg,300μL,9.56mmol,Eq:4.91)加入到含有(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(2-(三氟甲基)苯硫基)苯基)异硫脲(850mg,1.95mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。加热回流。1.5小时后，HPLC显示反应完成。冷却反应液并真空浓缩。在50℃真空烘箱中放置3天。得到860mg粗产物。将固体溶于甲醇并浓缩到硅藻土上。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min(1min/CV)下的28mL级分的峰；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在12分钟内从5增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)。得到647mg(79％)N*3*-[3,5-二氯-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为米白色固体。MSC15H10Cl2F3N5S[(M+H)+]计算值420.0,实测值419.8。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物11)
将甲醇(10mL)和臭氧(843mg,1.37mmol,Eq:4.0)加入到含有N3-(3,5-二氯-4-(3-(三氟甲基)苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物9)(144mg,343μmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。将反应液在60℃下加热过夜。HPLC和LC/MS显示仅存在亚砜。将混合物冷却至室温。用水稀释并用乙酸乙酯萃取。分层并将有机物用饱和氯化钠洗涤。用硫酸钠干燥有机物，过滤并浓缩到硅藻土上。用24g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min(1min/CV)下的9mL级分的峰；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在12分钟内从5增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)下保持2分钟。得到42mg(26％)N*3*-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为黄色固体。MS C15H10Cl2F3N5OS[(M+H)+]计算值436.0,实测值435.8。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯硫基]-苄腈(化合物12)
4-(2,6-二氯-4-硝基苯硫基)苄腈
在250-mL圆底烧瓶中，将1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.5g,7.14mmol,Eq:1.00)、4-巯基苄腈(966mg,7.14mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(1.09g,7.86mmol,Eq:1.1)与N,N-二甲基甲酰胺(30mL)相混合得到浅棕色悬浮液。将反应混合物在100℃下加热3.5小时。然后将混合物倒入水中得到黄色悬浮液。将悬浮液用乙酸乙酯萃取并将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到黄色油状粗产物。将该产物溶于二氯甲烷并将形成的溶液浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到120克硅胶柱上。进行快速色谱(100％己烷至5％乙酸乙酯的己烷溶液)得到1.31g(56.4％)4-(2,6-二氯-4-硝基苯硫基)苄腈，为黄色固体。
4-(4-氨基-2,6-二氯苯硫基)苄腈
将氯化铵(2.37g,44.3mmol,Eq:10.0)、铁(1.24g,22.1mmol,Eq:5.0)、甲醇(30mL)和水(10mL)加入到含有4-(2,6-二氯-4-硝基苯硫基)苄腈(1.44g,4.43mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。加热回流。1.25小时后，HPLC显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，然后将混合物通过硅藻土床过滤，用大量甲醇冲洗。浓缩滤液，然后加入乙酸乙酯并滤出固体。将滤液浓缩并在50℃真空烘箱中干燥一个周末。得到567mg(40％)4-(4-氨基-2,6-二氯苯硫基)苄腈，为黄色固体。
4-(2,6-二氯-4-异硫氰酸根苯硫基)苄腈
将二氯甲烷(10mL)和1,1'-硫代羰基二咪唑(440mg,2.47mmol,Eq:1.3)加入到含有4-(4-氨基-2,6-二氯苯硫基)苄腈(560mg,1.9mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌过夜。在1:3乙酸乙酯/己烷中的TLC显示原料有剩余。补加1,1'-硫代羰基二咪唑(440mg,2.47mmol,Eq:1.3)并搅拌过夜。TLC再次显示较大的原料点，但HPLC和LC/MS显示其不是原料。将反应混合物浓缩到硅藻土上。用24g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集32mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在10分钟内从0增至15％二氯甲烷/己烷，但没有洗脱峰。在20分钟内从15增至50％二氯甲烷/己烷。得到351mg(52％)4-(2,6-二氯-4-异硫氰酸根苯硫基)苄腈，为白色固体。
(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-氰基苯硫基)苯基)-异硫脲
在氩气净化下，将氨腈(147mg,3.5mmol,Eq:3.42)加入到10mL圆底烧瓶中，然后加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(2.66mL,1.33mmol,Eq:1.3)。在室温下搅拌～15分钟。同时将4-(2,6-二氯-4-异硫氰酸根苯硫基)苄腈(345mg,1.02mmol,Eq:1.00)溶于甲苯(3mL)，然后加入甲醇(7mL)。将氨腈混合物通过注射器加入到异硫氰酸酯混合物中。在室温下搅拌1小时，然后取样用于HPLC:剩余非常少的原料。此时加入碘甲烷(295mg,0.130mL,2.08mmol,Eq:2.03)。搅拌一个周末。形成白色沉淀。将反应混合物在冰箱中放置4小时。滤出固体，用冷甲醇冲洗。晾干得到204mg白色固体，根据1H NMR、LC/MS和HPLC，其是纯产物。此外，将滤液浓缩到硅藻土上并用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的9mL级分的峰；用20％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用20％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；在15分钟内从20增至50％乙酸乙酯/己烷；在50％乙酸乙酯/己烷下保持3分钟。得到40mg产物。得到共240mg(59％收率)(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-氰基苯硫基)苯基)异硫脲，为白色固体。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯硫基]-苄腈(化合物12)
将乙醇(10mL)和肼(117mg,115μL,3.66mmol,Eq:6.0)加入到含有(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-氰基苯硫基)苯基)异硫脲(240mg,610μmol,Eq:1.00)的圆底烧瓶中。加热回流1小时。观察到在反应混合物中存在大量固体。取样并试图将固体在加热下溶于乙腈/甲醇混合物，但不是所有固体都溶解。将混合物冷却至室温。将反应混合物在冰箱中放置2小时。滤出固体，用冷乙醇冲洗。晾干过夜。得到196mg(85％)4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯硫基]-苄腈，为白色固体。MS C15H10Cl2N6S[(M+H)+]计算值377.0,实测值376.8。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯亚磺酰基]-苄腈(化合物13)
将4-(4-(5-氨基-1H-1,2,4-***-3-基氨基)-2,6-二氯苯硫基)苄腈(化合物12)(160mg,424μmol,Eq:1.00；Joe中间体G)加入到5-mL圆底烧瓶中，然后加入甲醇(10mL)和臭氧(1.3g,2.12mmol,Eq:5.0)。加热回流3天。冷却至室温并进行HPLC，无原料剩余。过滤，用甲醇冲洗并将滤液浓缩到硅藻土上。用25g小粒径硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集33mL/min(～1min/CV)下的9mL级分的峰；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在18分钟内从5增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)下保持4分钟。得到5.5mg(3％)4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯亚磺酰基]-苄腈，为棕色固体。MS C15H10Cl2N6OS[(M+H)+]计算值393.0,实测值392.8。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯亚磺酰基]-苄腈(化合物14)
将4-(4-(5-氨基-1H-1,2,4-***-3-基氨基)-2,6-二氯苯硫基)苄腈(化合物12)(160mg,424μmol,Eq:1.00)加入到5-mL圆底烧瓶中，然后加入甲醇(10mL)和臭氧(1.3g,2.12mmol,Eq:5.0)。加热回流3天。冷却至室温并进行HPLC，无原料剩余。过滤，用甲醇冲洗并将滤液浓缩到硅藻土上。用25g小粒径硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集33mL/min(～1min/CV)下的9mL级分的峰；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)平衡；干法上样；用5％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)洗脱2分钟；在18分钟内从5增至10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)；在10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)下保持4分钟。得到17.2mg(9.6％)4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯磺酰基]-苄腈，为棕色固体。MS C15H10Cl2N6O2S[(M+H)+]计算值409.0,实测值408.8。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯硫基]-苯甲酸甲酯(化合物15)
4-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸酯
在250-mL圆底烧瓶中，将1-氯-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.5g,6.16mmol,Eq:1.00)、4-巯基苯甲酸甲酯(1.1g,6.54mmol,Eq:1.06)和碳酸钾(851mg,6.16mmol,Eq:1.00)与N,N-二甲基甲酰胺(25mL)相混合得到浅棕色悬浮液。将反应混合物在100℃下加热7小时。然后将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤，然后浓缩。将粗产物(棕色油)直接上样到120克ISCO柱上。进行快速色谱得到5个产物带。1H NMR证实第二洗脱带是所需产物。得到1.0g(41.4％)4-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸酯，为黄色固体。
4-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯
在500-mL圆底烧瓶中，将4-(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯(1.0g,2.55mmol,Eq:1.00)、铁(713mg,12.8mmol,Eq:5)和氯化铵(1.37g,25.5mmol,Eq:10)与甲醇(8.5mL)混合得到黄色悬浮液。加入水。将反应混合物在100℃下加热2小时。此时反应混合物变成砖红色悬浮液。将反应混合物冷却至室温，然后过滤。蒸出约一半甲醇。将形成的溶液在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩得到0.790g(85.5％)4-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯，为黄色油状固体。该产物不经进一步纯化即可使用。
4-(2-氯-4-异硫氰酸根-6-三氟甲基苯硫基)苯甲酸甲酯
将二氯甲烷(30mL)和1,1'-硫代羰基二咪唑(0.57g,3.2mmol,Eq:1.45)加入到含有4-(4-氨基-2-氯-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯(800mg,2.21mmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌1小时；在1:3乙酸乙酯/己烷中进行TLC:似乎仅存在原料。继续搅拌2小时，进行TLC并将原料搅拌过夜(18小时)。企图回收原料。用二氯甲烷稀释并浓缩到硅藻土上。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用10％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用10％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；在8分钟内从10增至30％二氯甲烷/己烷；在30％下保持2分钟；在8分钟内从30增至50％。得到379.7mg(42％)4-(2-氯-4-异硫氰酸根-6-三氟甲基苯硫基)苯甲酸甲酯，为黄色粘稠油，其在过夜后部分固化；没有回收到原料，仅有产物。
4-(2-氯-4-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)苯硫基)-苯甲酸甲酯
将氨腈(1.6g,38.1mmol)加入到100-mL圆底烧瓶中；加入0.5M甲醇钠(37.5mL,17.75mmol)并在室温下搅拌30分钟。同时将甲苯(3.8mL)和甲醇(4mL)加入到含有4-(2-氯-4-异硫氰酸根-6-三氟甲基苯硫基)苯甲酸甲酯(380mg,941μmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。将氨腈混合物(2.45mL,1.22mmol,Eq:1.3)通过注射器加入到原料中。在室温下搅拌并通过TLC监测:1:3乙酸乙酯/己烷；2.5小时后，原料已消耗，加入碘甲烷(272mg,120μL,1.92mmol,Eq:2.04)并在室温下搅拌。1.5小时后进行TLC(100％乙酸乙酯):反应完成。将反应混合物转移到250-mL圆底烧瓶中并浓缩到硅藻土上。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集35mL/min下的28mL级分的峰；用50％乙酸乙酯/己烷平衡；干法上样；用50％乙酸乙酯/己烷洗脱2分钟；在20分钟内从50增至100％乙酸乙酯/己烷。得到197mg(45.5％)4-(2-氯-4-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯，为白色固体。
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯硫基]-苯甲酸甲酯(化合物15)
将乙醇(10mL)和肼(102mg,100μL,3.19mmol,Eq:7.44)加入到含有4-(2-氯-4-((氰基亚氨基)(甲硫基)甲基氨基)-6-(三氟甲基)苯硫基)苯甲酸甲酯(197mg,428μmol,Eq:1.00)的100-mL圆底烧瓶中。回流1小时；通过TLC(100％乙酸乙酯)和LC/MS确认反应完成。将反应混合物真空浓缩。在真空烘箱中在70℃下高真空干燥。得到184.5mg(97％)4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯硫基]-苯甲酸甲酯，为米白色固体。MS C17H13ClF3NO2S[(M+H)+]计算值444.0,实测值408.8。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物16)
(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷
在250-mL圆底烧瓶中，将4-甲氧基苯硫酚(1.00g,633μl,7.14mmol,Eq:1.00)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.5g,7.14mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(990mg,7.16mmol,Eq:1.00)与N,N-二甲基甲酰胺(20mL)相混合得到黄色悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上，TLC证实反应已完成。将反应混合物倒入水中得到黄色浑浊悬浮液。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到棕色油，将其直接上样到120克硅胶柱上。通过快速色谱(5-15％EtOAC的己烷溶液)纯化产物，然而，该纯化并不非常成功。将含产物的级分浓缩。1H NMR显示产物中仅含有少量杂质。得到2.2g(93.3％)(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷，为黄色油。
3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯胺
将铁(1.78g,31.8mmol,Eq:5.0)、氯化铵(3.4g,63.6mmol,Eq:10.0)和甲醇(80mL)加入到含有(2,6-二氯-4-硝基苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷(2.1g,6.36mmol,Eq:1.00)的500-mL圆底烧瓶中。加热回流；2小时后通过TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)和LC/MS监测反应完成。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土床过滤，用大量甲醇冲洗。将滤液真空浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中并滤出固体。浓缩滤液得到深棕色油状的1.87g(98％)3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯胺，其随着时间的过去而固化。
1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)苯
将二氯甲烷(50mL)和1,1'-硫代羰基二咪唑(1.44g,8.1mmol,Eq:1.3)加入到含有3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯胺(1.87g,6.23mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌。通过TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)监测反应。搅拌一个周末。将反应液用二氯甲烷稀释，加入硅藻土并浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash 280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在10分钟内从0增至25％二氯甲烷/己烷；在25％下保持5.5分钟；逐步升至40％二氯甲烷/己烷并保持5分钟。得到861mg(40％)1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)苯，为橙色油。
(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯基)异硫脲
将氨腈(440mg,10.5mmol)和0.5M甲醇钠(10.0mL,5.0mmol)相混合。然后将一些氨腈混合物(6.04mL,3.02mmol,Eq:1.2)加入到1,3-二氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)苯(861mg,2.52mmol,Eq:1.00)在甲醇(15mL)和甲苯(3mL)中的混合物中。在室温下搅拌。1小时后TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)显示原料已消耗。加入碘甲烷(714mg,315μL,5.03mmol,Eq:2.0)并搅拌过夜。在晚上固体沉淀析出。将反应混合物在冰箱中放置3小时。滤出固体，用冷甲醇冲洗并晾干2小时。得到729mg(73％)(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯基)异硫脲，为黄色固体。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物16)
将乙醇(15mL)和肼(292mg,0.286mL,9.11mmol,Eq:5.01)加入到含有(Z)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯基)异硫脲(725mg,1.82mmol,Eq:1.00)的50-mL圆底烧瓶中。加热回流30分钟(期间黄色固体溶解，然后白色固体消失):TLC(10％甲醇/二氯甲烷，含1％氢氧化铵)显示所有原料已消耗。冷却至室温。将反应混合物在冰箱中放置～2小时。滤出固体，用冷乙醇冲洗。在玻璃漏斗上晾干1小时。得到596mg(86％)N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为白色绒毛状固体。MSC15H13Cl2N5OS[(M+H)+]计算值382.0,实测值381.9。
N*3*-[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物17)
2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷
在250-mL圆底烧瓶中，将4-甲氧基苯硫酚(1.00g,633μl,7.14mmol,Eq:1.00)、1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(1.5g,7.14mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(990mg,7.16mmol,Eq:1.00)与N,N-二甲基甲酰胺(20mL)相混合得到黄色悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。第二天早上，TLC显示反应已完成。将反应混合物倒入水中得到黄色浑浊悬浮液。将该悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩得到棕色油，将其直接上样到120克硅胶柱上。通过快速色谱(5-15％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化产物，然而，该纯化并不非常成功。将含产物的级分浓缩。1H NMR显示该产物含有少量杂质。该产物足够纯净，可用于下一步的反应。得到1.87g(83.5％)2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷。
3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯胺
将铁(1.44g,25.7mmol,Eq:5.0)、氯化铵(2.75g,51.4mmol,Eq:10.0)和甲醇(80mL)加入到含有(2-氯-4-硝基-6-(三氟甲基)苯基)(4-甲氧基苯基)硫烷(1.87g,5.14mmol,Eq:1.00)的500-mL圆底烧瓶中。加热回流；2小时后，TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)和LC/MS显示反应完成。将混合物冷却至室温，然后通过硅藻土床过滤，用大量甲醇冲洗。将滤液真空浓缩。将乙酸乙酯加入到残余物中并滤出固体。浓缩滤液，得到3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.32g,3.95mmol,76.9％收率)，为红橙色固体。
氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)-3-三氟甲基苯
将二氯甲烷(50mL)和1,1'-硫代羰基二咪唑(916mg,5.14mmol,Eq:1.3)加入到含有3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯胺(1.32g,3.95mmol,Eq:1.00)的250-mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌。通过TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)监测反应，在室温下搅拌一个周末，TLC显示反应完成。将反应液用二氯甲烷稀释，加入硅藻土并浓缩。用40g硅胶柱在Intelliflash280上纯化；仅收集53mL/min下的28mL级分的峰；用己烷平衡；干法上样；用己烷洗脱2分钟；在18分钟内从0增至40％二氯甲烷/己烷。得到612mg(41％)1-氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)-3-三氟甲基苯，为橙色油。
(Z)-甲基N-3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基异硫脲
将氨腈(440mg,10.5mmol)和0.5M甲醇钠(10.0mL,5.0mmol)相混合。将氨腈混合物(3.91mL,1.95mmol,Eq:1.2)加入到1-氯-5-异硫氰酸根-2-(4-甲氧基苯硫基)-3-三氟甲基苯(612mg,1.63mmol,Eq:1.00)在甲醇(10mL)和甲苯(2mL)中的混合物中。在室温下搅拌。1小时后，TLC(1:3乙酸乙酯/己烷)显示原料已消耗。加入碘甲烷(462mg,204μL,3.26mmol,Eq:2.0)并搅拌过夜。在晚上固体沉淀析出。将反应混合物在冰箱中放置3小时。滤出固体，用冷甲醇冲洗并晾干2小时。得到412mg(59％)(Z)-甲基N-3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基异硫脲，为浅黄色固体。
N*3*-[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物17)
将乙醇(15mL)和肼(151mg,0.148mL,4.72mmol,Eq:5.00)加到含有(Z)-甲基N-3-氯-4-(4-甲氧基苯硫基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基异硫脲(407mg,942μmol,Eq:1.00)的50-mL圆底烧瓶中。在室温下搅拌40分钟，然后加热回流20分钟:TLC 10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)显示所有原料已消耗。冷却至室温。真空除去溶剂。得到367mg(94％)N*3*-[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为白色固体。MS C16H13ClF3N5OS[(M+H)+]计算值416.0,实测值415.9。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物18)
将N3-(3,5-二氯-4-(4-甲氧基苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物16)(150mg,392μmol,Eq:1.00)、臭氧(1.21g,1.96mmol,Eq:5.00)和甲醇(5mL)一起在25-mL圆底烧瓶中相混合。在室温下敞口搅拌过夜。TLC10％甲醇/二氯甲烷(含1％氢氧化铵)显示新的极性更强的点；LC/MS显示仅有亚砜和原料。将反应混合物转移到密封试管并在70℃下加热4小时。LC/MS显示亚砜和非常小的砜峰。在70℃下加热过夜。LC/MS显示稍微大一些的砜峰，但大多数仍然是亚砜。在90℃下加热3天:LC/MS显示成比例增加的砜。补加臭氧(605mg,98mmol,Eq:2.5)并在105℃下加热，仍然仅有少量的砜。进行后处理:滤出固体，用甲醇冲洗。将滤液浓缩并通过制备型HPLC纯化。得到9.5mg(6％)N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺，为蜡状黄色固体。MS C15H13Cl2N5O3S[(M+MeCN+H)+]计算值455.0,实测值454.8。
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物19)
1,3-二氯-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-苯
向搅拌着的1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(2.09g,10mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(2.06g,15mmol)和4-(甲基磺酰基)苯酚(1.72g,10mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。将反应液倒入水(100mL)中，用二***萃取(3x25mL)并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到3.48g(96％)所需产物，为米白色固体。
1,3-二氯-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-氨基-苯
将1,3-二氯-2-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-硝基苯(3.4g,9.39mmol)和10％Pd/C(0.5g,0.47mmol)的EtOAc(100mL)悬浮液在50PSI下在室温下氢化3小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到3.02g(97％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:331.9(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.19(s,3H)5.74(s,2H)6.56-7.22(m,4H)7.89(d,J＝8.67Hz,2H)。
(E)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)异硫脲
向1,3-二氯-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-氨基-苯(332mg,1mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入氰氨基二硫化碳酸二甲酯(146mg,1mmol)。将反应混合物加热回流3小时。通过蒸发除去溶剂并将残余物进行色谱纯化(二氯甲烷)得到242mg(56％)所需产物，为棕色固体。MS+m/z:429.8(M+H)+
N*3*-[3,5-二氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物19)
向(E)-甲基N'-氰基-N-(3,5-二氯-4-(4-甲基磺酰基)苯氧基)苯基)异硫脲(240mg,0.558mmol)的THF(4mL)和甲醇(2mL)溶液中加入肼(35.7mg,0.035uL,1.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂并将残余物在Combiflash仪器上进行色谱纯化(5％甲醇/二氯甲烷，然后5％甲醇/EtOAc)得到178mg(77％)所需产物，为白色固体。MS+m/z:413.8(M+H)+1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(s,3H)6.02(br.s.,2H)7.07(d,J＝8.85Hz,2H)7.67-8.00(m,4H)9.29(s,1H)11.32(s,1H)
N*3*-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物20)
氯-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-硝基-3-三氟甲基-苯
向搅拌着的1-氯-2-氟-3-三氟甲基-5-硝基苯(1.42g,5.81mmol)的DMF(20mL)溶液中加入K2CO3(2.06g,15mmol)和4-(甲基磺酰基)苯酚(1.0g,5.81mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3小时。将反应液倒入水(100mL)中并将混合物用甲苯萃取(3x25mL)并用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到1.82g(79％)米白色固体状所需产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.24(s,3H)7.23(d,J＝8.85Hz,2H)7.94(d,J＝8.85Hz,2H)8.60(d,J＝2.45Hz,1H)8.93(d,J＝2.45Hz,1H)
氯-2-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-氨基-3-三氟甲基-苯
将1-氯-2-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(1.8g,4.55mmol)和Pd/C(10％,120mg,0.115mmol)的乙酸乙酯(50mL)悬浮液在50PSI下氢化3小时。将反应混合物过滤并将滤液浓缩得到1.59g(96％)白色固体状所需产物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(s,3H)5.94(s,2H)6.91-7.10(m,4H)7.87(d,J＝8.85Hz,2H)
(E)-甲基N-3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基异硫脲
向搅拌着的3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯胺(182mg,0.50mmol)的THF(4mL)溶液中滴加1M叔丁醇钾的THF溶液(0.50mL,0.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰氨基二硫化碳酸二甲酯(73mg,0.50mmol)并将形成的混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂并将残余物进行色谱纯化(100％二氯甲烷梯度至5％甲醇/二氯甲烷)得到60mg(26％)橙色固体状所需产物。MS+m/z:463.63(M+H)+。
N*3*-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物20)
向搅拌着的(Z)-甲基N-3-氯-4-(4-(甲基磺酰基)苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基-N'-氰基异硫脲(60mg,0.129mmol)的甲醇(3mL)溶液中在室温下加入一水合肼(5mg,0.155mmol)。将反应混合物搅拌3小时，然后将溶剂减至1.5mL并通过膜过滤器过滤，然后上样到HPLC上。收集所需峰得到11mg(19％)白色固体状所需产物。MS+m/z:447.9(M+H)+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 3.20(s,12H)6.05(br.s.,2H)7.07(d,J＝8.67Hz,2H)7.88(d,J＝8.67Hz,2H)7.95-7.98(m,1H)8.10(s,1H)9.47(s,1H)11.38(br.s.,1H)。
N*5*-(3-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物21)
1-(苄氧基)-3-氯-5-异硫氰酸根苯
将3-(苄氧基)-5-氯苯胺(775mg,3.32mmol)和硫代羰基二咪唑(887mg,4.97mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液搅拌过夜。将1-(苄氧基)-3-氯-5-异硫氰酸根苯(870mg,95％)直接从反应混合物通过柱色谱纯化(8:1,己烷:EtOAc)，为棕色油。
(Z)-甲基3-(苄氧基)-5-氯-N-氰基苯甲亚胺酸酯(benzimidate)
将氰胺一钠(222mg,3.47mmol)加入到1-(苄氧基)-3-氯-5-异硫氰酸根苯(896mg,6.3mmol)的CH3OH(20mL)溶液中。搅拌1.5小时后，加入碘甲烷(395μL,6.31mmol))并将反应混合物搅拌60小时。减压除去所有挥发物并将(Z)-甲基3-(苄氧基)-5-氯-N-氰基苯甲亚胺酸酯(240mg,24％)通过柱色谱分离(4:1至1:1己烷:EtOAc)。
N*5*-(3-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物21)
将(Z)-甲基3-(苄氧基)-5-氯-N-氰基苯甲亚胺酸酯(85mg,0.28mmol)和肼(200μL,6.37mmol)的乙醇(2mL)溶液在85℃下加热16小时。冷却后，减压除去所有挥发物得到固体，通过柱色谱从其中分离得到白色固体状的N*5*-(3-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(33mg,37％)(10％CH3OH的CH2Cl2溶液)。MH+＝316.0。
N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物22)
2-氯-4-硝基-1-苯硫基-苯
在250mL圆底烧瓶中，将2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.0g,22.8mmol,Eq:1.00)、苯硫酚(2.34mL,22.8mmol,Eq:1.00)和碳酸钾(6.3g,45.6mmol,Eq:2.0)与DMF(45.6mL)相混合得到浅棕色悬浮液。将反应混合物在100℃下加热过夜。第二天早上，将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到棕色油。将粗产物溶于二氯甲烷并将该溶液浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到220克SiliCycle柱上。进行快速色谱(5-10％乙酸乙酯-己烷)得到2-氯-4-硝基-1-苯硫基-苯(7.5g,100％)。
3-氯-4-(苯硫基)苯胺
在250mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-硝基-1-苯硫基-苯(3.31g,12.5mmol,Eq:1.00)、铁(3.48g,55.85mmol,Eq:5.0)和氯化铵(6.66g,53.49mmol,Eq:10)与甲醇(33mL)相混合得到浅棕色悬浮液。加入水(16.6mL)，反应混合物变成乳白色-白色悬浮液。将反应混合物回流6小时。将反应混合物过滤并浓缩以除去大部分甲醇。将形成的粗悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到3-氯-4-(苯硫基)苯胺(2.47g,44％)，为浅棕色油。
(2-氯-4-异硫氰酸根苯基)(苯基)硫烷
在250mL圆底烧瓶中，将硫光气(884μL,11.5mmol,Eq:1.1)和碳酸钙(1.05g,10.5mmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(37.4mL)和水在0℃下混合得到黄色悬浮液。将反应混合物在0℃下在氩气下搅拌10分钟。将3-氯-4-(苯硫基)苯胺(2.47g,10.5mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(5mL)中的混合物通过注射器滴加到冷的悬浮液中。将反应混合物搅拌4小时，缓慢升温至室温。将反应混合物用1.0N HCl水溶液中和，并将形成的混合物用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到200g SiliCycle柱上。进行快速色谱(0％-5％乙酸乙酯-己烷)得到(2-氯-4-异硫氰酸根苯基)(苯基)硫烷(1.9g,65％)，为澄清油。
(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基异硫脲
将氨腈(150mg,3.56mmol,Eq:1.1)加入到50mL圆底烧瓶中，同时用氩气净化。在室温下加入0.5M甲醇钠的甲醇溶液(1.22mL,3.95mmol,Eq:1.2)。然后将反应混合物搅拌15分钟。单独地，将(2-氯-4-异硫氰酸根苯基)(苯基)硫烷(0.9g,3.24mmol,Eq:1.00)与甲醇(13mL)在搅拌下相混合。将氨腈混合物通过注射器转移到原料混合物中。将形成的混合物搅拌总共1小时，然后加入碘甲烷(0.304mL,4.86mmol,Eq:1.5)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用二氯甲烷和甲醇稀释。将形成的溶液浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到200g硅胶柱上。进行快速色谱(100％己烷)得到(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基异硫脲(240mg,22％)，为白色固体。
N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物22)
在250mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基异硫脲(240mg,719μmol,Eq:1.00)与乙醇(10mL)混合得到白色悬浮液。加入肼(226μL,7.19mmol,Eq:10)。将反应混合物加热回流1小时。将反应混合物浓缩，得到油状泡沫状物质。将该产物溶于15％甲醇-氯仿并将溶液通过小的过滤短柱过滤。将滤液浓缩得到N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺，为脆性固体。MS C14H12ClN5S[(M+H)+]:计算值318,实测值318.0。
N3-(3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物23)
(2-氯-4-硝基苯基)(苯基)砜
在250mL圆底烧瓶中，将2-氯-4-硝基-1-苯硫基-苯(4.126g,15.5mmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(100mL)混合得到黄色溶液。将该混合物在冰水浴中冷却至0℃。滴加间-氯过氧苯甲酸(10.7g,62.1mmol,Eq:4.0)。将反应混合物搅拌过夜并缓慢升温至室温。第二天早上，将反应混合物用饱和亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到白色固体。将粗产物上样到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到200gSilacycle柱上。进行快速色谱(40％-60％乙酸乙酯-己烷)得到白色结晶固体状的(2-氯-4-硝基苯基)(苯基)砜(2.03g,44％)。
3-氯-4-(苯基磺酰基)苯胺
在250mL圆底烧瓶中，将(2-氯-4-硝基苯基)(苯基)砜(2.03g,6.82mmol,Eq:1.00)、铁(1.9g,34.1mmol,Eq:5.0)和氯化铵(3.65g,98.2mmol,Eq:10)与甲醇(22.7mL)混合得到浅棕色悬浮液。加入水(11.4mL)，反应混合物变成乳白色-白色悬浮液。将反应混合物回流6小时。仅20分钟后，反应混合物就呈铁锈色。加热回流6小时后，将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤并浓缩以除去大部分甲醇。将形成的粗悬浮液用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到白色结晶固体状的3-氯-4-(苯基磺酰基)苯胺(1.8g,99％)。
2-氯-4-异硫氰酸根-1-)苯基磺酰基)苯
在250mL圆底烧瓶中，将硫光气(567μL,7.4mmol,Eq:1.1)和碳酸钙(0.673g,6.72mmol,Eq:1.00)与二氯甲烷(34mL)和水(24mL)在0℃下混合得到黄色悬浮液。将反应混合物在0℃下在氩气下搅拌10分钟。将3-氯-4-(苯基磺酰基)苯胺(1.8g,6.72mmol,Eq:1.00)在二氯甲烷(5mL)中的混合物通过注射器滴加到冷的悬浮液中。将反应混合物搅拌4小时，缓慢升温至室温。将反应混合物用1.0N HCl水溶液中和，然后用二氯甲烷萃取。将有机相用MgSO4干燥并浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到200g Silicylce柱上。进行快速色谱(15％-40％乙酸乙酯-己烷)得到2-氯-4-异硫氰酸根-1-)苯基磺酰基)苯(1.14g,55％)，为白色结晶状固体。
(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基-N'-氰基异硫脲
向50mL圆底烧瓶中加入氨腈(170mg,4.03mmol,Eq:1.1)和0.5M甲醇钠的甲醇溶液(8.1mL,4.05mmol,Eq:1.2)并将该溶液搅拌15分钟。单独地，将2-氯-4-异硫氰酸根-1-)苯基磺酰基)苯(1.136g,3.67mmol,Eq:1.00)和甲醇(14.7mL)相混合。将氨腈混合物通过注射器在室温下转移到原料混合物中。在短时间的搅拌之后混合物变均匀。在室温下搅拌1小时后加入碘甲烷(0.794g,0.350mL,5.6mmol,Eq:1.5)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物稀释并将溶液浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到120克硅胶柱上。进行快速色谱(25％-40％乙酸乙酯-己烷)以分离(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基-N'-氰基异硫脲(84mg,6.3％)，为白色固体。
N3-(3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物23)
在200mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基-N'-氰基异硫脲(84mg,230μmol,Eq:1.00)和肼(79μL,2.51mmol,Eq:11.0)与乙醇(3.5mL)相混合得到无色溶液。将反应混合物回流1小时。将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩。粗产物为浅黄色油，将其溶于4:1二氯甲烷-甲醇。将该溶液小心地过滤。将滤液干燥得到N3-(3-氯-4-(苯基磺酰基)苯基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺，为脆性的米白色粉末。MS C14H12ClN5O2S[(M+H)+]:计算值350,实测值349.9。
N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-N3-甲基-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物24)
(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基-N-甲基异硫脲
在50mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基异硫脲(53mg,159μmol,Eq:1.00)与DMF(1.59mL)相混合得到无色溶液。将该混合物冷却至0℃，然后加入氢化钠(60％的油悬浮液,6.98mg,175μmol,Eq:1.1)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(9.9μL,0.159μmol)。将反应混合物缓慢升温至室温，然后在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物溶于二氯甲烷，然后浓缩到硅胶上。将硅胶负载的粗产物上样到35克SiliCycle柱上。进行快速色谱(0％-15％乙酸乙酯的己烷溶液)得到澄清油状产物(27mg,50％)。
N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-N3-甲基-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(化合物24)
在50mL圆底烧瓶中，将(Z)-甲基N-3-氯-4-(苯硫基)苯基-N'-氰基-N-甲基异硫脲(27.6mg,79.3μmol,Eq:1.00)和肼(50μL,1.59mmol,Eq:20.1)与乙醇(2.5mL)相混合得到白色悬浮液。将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物浓缩。进行制备型反相LC纯化得到N3-(3-氯-4-(苯硫基)苯基)-N3-甲基-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(9mg,98％)。MSC15H14ClN5S[(M+H)+]:计算值332,实测值331.9。
实施例2,方法E
N*3*-(3-氯-5-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物25)
1-溴-3-氯-5-苯氧基苯
在250mL圆底烧瓶中，将3-溴-5-氯苯酚(2g,9.64mmol,Eq:1.00)、苯基硼酸(2.35g,19.3mmol,Eq:2.00)和三乙胺(9.76g,96.4mmol,Eq:10.00)与CH2Cl2(100ml)相混合得到无色溶液。加入粉末4A分子筛(200mg)和乙酸铜(II)(2.63g,14.5mmol,Eq:1.50)。将反应液在室温下搅拌3小时。滤出固体，将滤液真空蒸发。将化合物通过柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)得到产物550mg(20％)。
5-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-[1,2,4]***
在250mL圆底烧瓶中，将5-溴-3-硝基-1H-1,2,4-***(12g,62.2mmol,Eq:1.00)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(9.74g,62.2mmol,Eq:1)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.1g,124mmol,Eq:2)与乙腈(100ml)相混合得到浅黄色溶液。加入碘化钾(5.16g,31.1mmol,Eq:0.5)。将反应混合物加热回流2小时。将反应混合物冷却并用EtOAc(100mL)稀释，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物得到油状物，通过柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)从其中分离出产物7.8g(40％)。
二-(4-甲氧基-苄基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-2H-[1,2,4]***-3-基]-胺
在10mL密封试管中，将5-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1H-1,2,4-***(5.48g,17.5mmol,Eq:1.00)和二(4-甲氧基苄基)胺(4.5g,17.5mmol,Eq:1.00)相混合，将混合物在150℃下加热过夜。将反应液冷却，加入CH2Cl2(50mL)，用H2O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物得到粗产物8.3g(97％粗产物)。MH+490.3。
1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺
在100mL圆底瓶中将二-(4-甲氧基-苄基)-[2-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-2H-[1,2,4]***-3-基]-胺(530mg,1.08mmol,Eq:1.00)和锌(354mg,5.41mmol,Eq:5.00)与饱和NH4Cl水溶液/THF(1:1)的溶液(60.0ml)相混合，将混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体，将混合物用CH2Cl2萃取(50mLx2)，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物。将化合物通过柱色谱分离得到浅黄色固体420mg(84％)。MH+460.3。
N*3*-(3-氯-5-苯氧基-苯基)-1,N*5*,N*5*-三-(4-甲氧基-苄基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺
在25mL密封试管中，将2-甲基丙-2-醇钠(125mg,1.31mmol,Eq:1.20)、双(二亚苄基丙酮)钯(62.6mg,109μmol,Eq:0.1)和2-二-叔-丁基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(46.2mg,109μmol,Eq:0.1)与甲苯(4.00mL)相混合得到深棕色悬浮液。加入N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(500mg,1.09mmol,Eq:1.00)和1-溴-3-氯-5-苯氧基苯(309mg,1.09mmol,Eq:1)。将反应混合物用氩气脱气15分钟，然后在110℃下加热3小时。将反应混合物冷却并用EtOAc(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物得到油状物，通过柱色谱分离(己烷/EtOAc＝70/30)从其中分离化合物得到米白色固体150mg(21％)。MH+662.4。
N*3*-(3-氯-5-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物25)
在10mL圆底瓶中，将N3-(3-氯-5-苯氧基苯基)-N5,N5,1-三(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-***-3,5-二胺(150mg,227μmol,Eq:1.00)与TFA(5.00mL)相混合得到无色溶液。将形成的溶液在65℃下加热过夜，将反应混合物浓缩，然后用EtOAc(30mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3洗涤，将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物。将化合物通过制备型TLC分离得到米白色固体32mg(47％)。MH+302.0。
实施例3,方法A
N*3*-[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物26)
2-(2,6-二氯-4-硝基-苯氧基)-吡啶
在50mL圆底烧瓶中，将叔丁醇钾(3.53g,31.5mmol,Eq:1.50)和吡啶-2(1H)-酮(2g,21.0mmol,Eq:1.00)与DMF(25.0ml)在0℃下在氮气下相混合得到浅棕色悬浮液。加入1,3-二氯-2-氟-5-硝基苯(4.42g,21.0mmol,Eq:1.00)。将反应液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用CH2Cl2(50mL)稀释，用H2O(25mL)和盐水(25mL)洗涤。将有机层用无水MgSO4干燥，过滤并减压除去挥发物得到油状物，通过柱色谱(己烷/EtOAc＝70/30)从其中分离出化合物得到米白色固体2.4g(40％)。MH+284.9。
3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基胺
在100mL圆底瓶中，将2-(2,6-二氯-4-硝基苯氧基)吡啶(2.4g,8.42mmol,Eq:1.00)和锌(2.75g,42.1mmol,Eq:5.00)与饱和NH4Cl水溶液/THF(1:1)的溶液(50ml)相混合，将混合物搅拌过夜。滤出固体并用CH2Cl2萃取(50mLx2)，将有机层用无水Na2SO4干燥；将溶液真空浓缩得到粗产物2.0g(93％)。MH+254.9。
2-(2,6-二氯-4-异硫氰酸根-苯氧基)-吡啶
在100mL圆底烧瓶中，将二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(2.1g,11.8mmol,Eq:1.5)与CH2Cl2(30mL)相混合得到无色溶液。在0℃下滴加二(1H-咪唑-1-基)甲硫酮(2.1g,11.8mmol,Eq:1.5)的CH2Cl2(20mL)溶液。将反应液升温至室温并搅拌过夜。浓缩溶液并将化合物通过柱色谱分离(己烷/EtOAc＝80/20)得到产物2.1g(90％)。MH+298.0。
[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基氨基]-甲硫基-甲基-氨腈
在100mL圆底烧瓶中，向2-(2,6-二氯-4-异硫氰酸根苯氧基)吡啶(1.2g,4.04mmol,Eq:1.00)的MeOH(20mL)溶液中加入氰胺一钠(292mg,4.56mmol,Eq:1.13)。几分钟后悬浮液变澄清。将反应液在室温下搅拌1小时，加入碘甲烷(1.15g,8.08mmol,Eq:2)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩溶液，将化合物通过柱色谱分离(CH2Cl2/MeOH＝95/5)得到米白色固体1.2g(84％)。MH+352.9。
N*3*-[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺(化合物26)
在100mL圆底烧瓶中，在[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基氨基]-甲硫基-甲基-氨腈(600mg,1.69mmol,Eq:1.00)的EtOH(30mL)溶液中加入肼(541mg,16.9mmol,Eq:10.00)。将反应液在65℃下加热3小时。将反应混合物浓缩，将H2O(20mL)加入到残余物中，滤出固体并将固体用H2O(30mL)和CH2Cl2(10mL)洗涤，将固体晾干过夜得到米白色固体382mg(67％)。MH+336.9。
生物学实施例
使用假型HCV颗粒(HCVpp)报导分子试验测定化合物的HCV GT1b和GT1a进入抑制 活性。
用于生成假型病毒颗粒的哺乳动物表达质粒:
通过将编码HCV核心蛋白的最后60个氨基酸和HCV E1和E2蛋白所有氨基酸的核酸克隆至pcDNA3.1(+)载体中，构建表达GT1a H77株(Proc Natl Acad Sci USA 199794:8738-43)或GT1b Con1株(Science 1999285:110-3)的HCV E1和E2包膜蛋白的质粒。表达水疱性口炎病毒的糖蛋白G(VSV G)的质粒pVSV-G来自Clontech(目录号631530)。基于包膜缺陷的pNL.4.3.Luc-R-.E-载体(Virology 1995206:935-44)通过进一步删除HIV包膜蛋白的部分来修饰表达萤火虫萤光素酶报道分子基因的HIV包装构建体。
在瞬时转染的HEK-293T细胞中假型病毒颗粒的生成：
从瞬时转染的HEK-293T细胞(ATCC目录号CRL-573)生成假型HCV GT1a和GT1b颗粒(HCVpp)和假型VSV G颗粒(VSVpp)。为生成HCVpp，用等量的表达HCV包膜蛋白的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶(Polysciences目录号23966)作为转染试剂将HEK-293T细胞转染。为生成VSVpp，用等量的表达VSV G的质粒和HIV包装基因组通过使用聚氮丙啶将HEK-293T细胞转染。转染24小时后，用补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和2mM L-谷氨酰胺(Invitrogen目录号25030-081)的新鲜的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)替换含转染混合物的细胞培养基。转染后48小时收集上清液，并经无菌的0.45μm过滤器过滤。将上清液的等分试样冷冻，并在-80℃存储直至使用。
通过流式细胞仪使用FITC-标记的CD81抗体JS-81(BD Biosciences目录号561956)分选来富集具有高CD81表达水平的Huh7-高CD81细胞以允许更有效的HCV进入。将Huh7-高CD81细胞在杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I；Invitrogen目录号10569-010)中培养。该培养基补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)。将细胞保持在37℃、潮湿的的5％CO2气氛下。
在Huh7-高CD81细胞中化合物的HCVpp进入抑制活性的测定：
将Huh7-高CD81细胞以8000细胞/孔的细胞密度接种于96孔板(Perkin Elmer,目录号6005660)中。将细胞铺于100μl补充有10％胎牛血清(Invitrogen目录号10082-147)和1％青霉素/链霉素(Invitrogen目录号15070-063)的杜氏改良伊格尔培养基(DMEM-GlutamaxTM-I,Invitrogen目录号10569-010)中。使细胞在37℃和5％CO2下平衡24小时，在这时加入化合物和假型病毒。在试验当天，将HCVpp等分试样在37℃水浴中解冻，并保持在4℃直至使用。将化合物(或作为对照的介质)在具有2％DMSO和2％青霉素/链霉素的DMEM-GlutamaxTM-I中以3倍系列稀释进行稀释。将每个培养孔中的100μl铺板培养基除去，随后加入50μl化合物稀释液和50μl解冻的HCVpp。在化合物和HCVpp添加72小时后根据生厂商说明使用Steady-Glo萤光素酶检测***(Promega,目录号E2520)读取萤火虫萤光素酶报道分子信号。EC50值定义为，与没有化合物时的对照样品相比，观测到使萤火虫萤光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。
在Huh7-高CD81细胞中化合物选择性的测定：
以与HCVpp检测中的相同的模式，设置Huh7hCD81细胞检测板和化合物稀释液。细胞接种24小时后，将解冻的VSVpp在补充有10％胎牛血清的DMEM-GlutamaxTM-I中稀释800倍。在从培养孔中除去细胞铺板培养基后，将50μl化合物稀释液和50μl稀释的VSVpp加入各孔中。在化合物和HCVpp添加72小时后使用Steady-Glo萤光素酶检测***(Promega,目录号E2520)读取萤火虫萤光素酶报道分子信号。EC50值定义为与没有化合物时的对照样品相比，观测到使萤火虫萤光素酶报道分子的水平减少50％的化合物浓度，且通过化合物剂量响应数据的非线性拟合来测定。如果最大抑制百分比低于90％且高于70％，则EC50是近似值。
在下面的表II中可以找到代表性的试验数据:
表II
出于清楚和理解的目的，已经通过举例说明和实施例的方式对本发明进行了详细描述。对本领域技术人员而言显而易见的是，可以在所附权利要求所要求保护的范围内进行改变和变通。
因此，可以理解，上述说明是说明性的而非限制性的。本发明的范围因此不应当取决于上述说明，而应当由随后所附的权利要求以及这些权利要求的等同方式的全部范围来确定。
本申请所引用的所有专利、专利申请和出版物都被全部引入本文作为参考用于所有的目的，其程度如同每一篇专利、专利申请或出版物被单独指明引入本文作为参考一样。

Claims (20)

1.式I化合物或其可药用盐
其中:
R1是H或C1-6烷基；
各R2独立地是卤素或C1-6卤代烷基；
n是0、1或2；
R3是C1-6卤代烷基、氰基、C1-6烷氧基、C(＝O)OCH3或S(＝O)2CH3；
p是0或1；
X1是S、S(＝O)2、O、S(＝O)、NH或OCH2；并且
X2是CH或N；
条件是不包括如下化合物：
2.权利要求1的化合物，其中X2是CH且R1是H。
3.权利要求2的化合物，其中X1是S或O。
4.权利要求2的化合物，其中X1是S(＝O)2或S(＝O)。
5.权利要求1至4中的任一项的化合物，其中n是1。
6.权利要求1至4中的任一项的化合物，其中n是2。
7.权利要求5的化合物，其中R2是Cl。
8.权利要求6的化合物，其中R2都是Cl。
9.权利要求1至4中的任一项的化合物，其中p是0。
10.权利要求1至4中的任一项的化合物，其中p是1。
11.权利要求10的化合物，其中R3是S(＝O)2CH3、氰基或CF3。
12.选自下列的化合物:
N5-(3-氟-4-苯硫基-5-三氟甲基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯基氨基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3,5-二氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(4-苯亚磺酰基-3,5-二氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(3-三氟甲基-苯亚磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯硫基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯亚磺酰基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2,6-二氯-苯磺酰基]-苄腈；
4-[4-(5-氨基-1H-[1,2,4]***-3-基氨基)-2-氯-6-三氟甲基-苯硫基]-苯甲酸甲酯；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(4-甲氧基-苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3,5-二氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-[3-氯-4-(4-甲磺酰基-苯氧基)-5-三氟甲基-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-苄氧基-5-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯硫基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(4-苯磺酰基-3-氯-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-4-苯硫基-苯基)-N3-甲基-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；
N3-(3-氯-5-苯氧基-苯基)-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺；和
N3-[3,5-二氯-4-(吡啶-2-基氧基)-苯基]-1H-[1,2,4]***-3,5-二胺。
13.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
14.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于与免疫***抑制剂联合施用以预防丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
15.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
16.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于与抑制HCV复制的抗病毒剂的组合联合施用以治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
17.权利要求1-12中任意一项的化合物在制备用于与免疫***调节剂或抑制HCV复制的抗病毒剂或者其组合联合施用以预防或治疗丙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
18.权利要求17的用途，其中免疫***调节剂是干扰素或化学衍生化的干扰素。
19.权利要求17的用途，其中抗病毒剂选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂或其任何组合。
20.组合物，其包含权利要求1-12中任意一项的化合物和可药用赋形剂。
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