CN105037488A - 一种美拉诺坦ii的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种美拉诺坦II的纯化方法，主要解决强碱性导致色谱柱损坏的技术问题。纯化方法包括如下步骤：1）将美拉诺坦II粗品溶液以0.45μm滤膜过滤后待用，以聚合物为基质的填料色谱柱，流动相为三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集一次目的峰值的肽溶液；2）将一次收集的肽溶液以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，流动相：三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集目的峰值的肽溶液；3）利用HPLC转盐法交换转成醋酸盐；4）将最终的高纯度肽溶液减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得粉末状成品肽。本发明的方法提供了一种美拉诺坦II的纯化方法，纯度好，收率高，又充分保护色谱柱，降低成本，便于工业化实施。
Description
技术领域
本发明属于HPLC技术领域，尤其是涉及一种纯化美拉诺坦II的方法。
背景技术
***功能障碍（erectiledysfunction,ED）是男性的常见病、多发病，据马萨诸塞州男性老年化研究(MMAS)资料显示，在40～70的男性中发病率高达52%，全球有数亿男性患不同程度的ED，极大的影响着人类家庭生活的幸福。
由美国亚利桑那大学医学院研究开发的一种促黑素细胞激素的新类似物美拉诺坦II，其序列为Ac-Nle-(Cyclo)Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys-NH2，可在不受任何刺激的情况下，调节中枢神经***，诱发***，作用时间持续长达4h，治疗ED效果很明显。美拉诺坦II使用方便，可口服或者鼻喷，不仅仅使用男性，对于女性也有促进***的作用。其副作用小，仅表现为恶心和打哈欠，将是伟哥的理想替代品，有望成为治疗ED的新一代药物。随着科技水平的发展，人类对健康的要求也越来越高，追求高质量的生活品质，在目前优质ED治疗药物匮乏的情况下，美拉诺坦II将会有广阔的市场前景。
在已发表的文献和专利中很少涉及美拉诺坦II纯化的工艺，由于合成工艺的限制对纯化也提出了新的要求，单一的方法已经无法满足生产需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一条适于大规模工业化生产美拉诺坦II的纯化工艺方法。一般报道的分离纯化方法都是使用反相硅胶填料，存在技术问题是：美拉诺坦II的粗品成环后在DMF溶液中，其pH为强碱性。常规色谱柱pH适用范围是2.5-8.5，如果直接分离会对色谱填料造成很大的伤害。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种纯化美拉诺坦II的方法，包括如下步骤：
1）将美拉诺坦II粗品溶液以0.45μm滤膜过滤后待用，以聚合物为基质的填料色谱柱，流动相为三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集一次目的峰值的肽溶液；
2)将一次收集的肽溶液以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，流动相：三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集二次目的峰值的肽溶液；
3）利用HPLC转盐法交换转成醋酸盐；
4）将最终的高纯度肽溶液减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得粉末状成品肽。
更为优选的方案是：所述聚合物填料粒径为10-30μm。
更为优选的方案是：所述B相为体积百分浓度0.05-0.1%三氟乙酸乙腈溶液。
更为优选的方案是：所述梯度洗脱纯化，流动相B一次纯化梯度为20-60%，二次纯化梯度为30-50%，检测波长为220nm。
更为优选的方案是：所述的流动相A三氟乙酸的体积百分浓度为0.05-0.1%。
更为优选的方案是：所述的HPLC转盐法，体积百分浓度0.2-0.5%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇的两相溶液，色谱柱为四烷基硅烷键合硅胶或十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱。
本发明的有益效果是：本发明提出的一条适于产业化美拉诺坦II的纯化工艺方法，使用聚合物填料一次分离美拉诺坦II粗品溶液，在HPLC法纯化过程中以乙腈作为有机溶剂流动相，聚合物填料可以耐强酸强碱，这样既可以更好的保护色谱柱，又能去除部分杂质。再次使用反相高效液相色谱法二次纯化美拉诺坦II，并用HPLC转盐法交换转盐，不仅能得到HPLC纯度大于98.0%的精肽，而且可以有效降生产过程中色谱柱的损坏，生产成本低，工艺简单，环境污染低，收率高，有效的保护色谱柱，便于工业化实施。
具体实施方式
实施例1
1.样品处理：将美拉诺坦II粗品溶液中加入一定量的醋酸超声搅拌后用孔径为0.45μm滤膜过滤后收集滤液备用。
2.一次纯化
纯化条件：色谱柱：以聚合物为基质的填料色谱柱，孔径为10μm，柱子直径和长度为：5cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：80ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：20-60%，60min。进样量为5g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为5g。梯度洗脱60min，收集纯度大于95%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至25mg/ml留作二次使用。
3.二次纯化
纯化条件：色谱柱：以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，柱子直径和长度为：5cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：80ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：30-50%，50min。进样量为4g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为4g。梯度洗脱50min，收集纯度大于98%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至30mg/ml留作换盐使用。
4．转盐：用体积百分浓度60%以上的去离子水冲洗固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，冲洗至流出液为中性后再以体积百分浓度0.5%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇两相溶液平衡色谱柱，待色谱柱平衡彻底后开始上样转盐，上样量为已经收集好的目的肽溶液，线性梯度洗脱：10-60min体积百分浓度90-95%的醋酸水溶液后再60-90min体积百分浓度30-90%的甲醇溶液，收集大于98%的目标峰。
5．将转盐后所得的溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的美拉诺坦II，纯化收率78.2%。
实施例2
1.样品处理：将美拉诺坦II粗品溶液中加入一定量的醋酸超声搅拌后用孔径为0.45μm滤膜过滤后收集滤液备用。
2.一次纯化
纯化条件：色谱柱：以聚合物为基质的填料色谱柱，孔径为20μm，柱子直径和长度为：5cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸乙腈溶液。流速：80ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：20-60%，60min。进样量为6.5g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为6.5g。梯度洗脱60min，收集纯度大于95%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至25mg/ml留作二次使用。
3.二次纯化
纯化条件：色谱柱：以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，柱子直径和长度为：5cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸乙腈溶液。流速：80ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：30-50%，50min。进样量为4.5g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为4.5g。梯度洗脱50min，收集纯度大于98%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至30mg/ml留作换盐使用。
4．转盐：用体积百分浓度60%以上的去离子水冲洗固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，冲洗至流出液为中性后再以体积百分浓度0.3%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇两相溶液平衡色谱柱，待色谱柱平衡彻底后开始上样转盐，上样量为已经收集好的目的肽溶液，线性梯度洗脱：10-60min体积百分浓度90-95%的醋酸水溶液后再60-90min体积百分浓度30-90%的甲醇溶液，收集大于98%的目标峰。
5．将转盐后所得的溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的美拉诺坦II，纯化收率76.4%。
实施例3
1.样品处理：将美拉诺坦II粗品溶液中加入一定量的醋酸超声搅拌后用孔径为0.45μm滤膜过滤后收集滤液备用。
2.一次纯化
纯化条件：色谱柱：以聚合物为基质的填料色谱柱，孔径为10μm，柱子直径和长度为：10cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：200ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：20-60%，90min。进样量为25g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为25g。梯度洗脱90min，收集纯度大于95%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至25mg/ml留作二次使用。
3.二次纯化
纯化条件：色谱柱：以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，柱子直径和长度为：10cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：200ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：30-50%，120min。进样量为15g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为15g。梯度洗脱120min，收集纯度大于98%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至30mg/ml留作换盐使用。
4．转盐：用体积百分浓度60%以上的去离子水冲洗固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，冲洗至流出液为中性后再以体积百分浓度0.3%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇两相溶液平衡色谱柱，待色谱柱平衡彻底后开始上样转盐，上样量为已经收集好的目的肽溶液，线性梯度洗脱：10-60min体积百分浓度90-95%的醋酸水溶液后再60-90min体积百分浓度30-90%的甲醇溶液，收集大于98%的目标峰。
5．将转盐后所得的溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的美拉诺坦II，纯化收率79.1%。
实施例4
1.样品处理：将美拉诺坦II粗品溶液中加入一定量的醋酸超声搅拌后用孔径为0.45μm滤膜过滤后收集滤液备用。
2.一次纯化
纯化条件：色谱柱：以聚合物为基质的填料色谱柱，孔径为20μm，柱子直径和长度为：15cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.05%三氟乙酸乙腈溶液。流速：500ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：20-60%，90min。进样量为25g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为25g。梯度洗脱90min，收集纯度大于95%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至25mg/ml留作二次使用。
3.二次纯化
纯化条件：色谱柱：以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，柱子直径和长度为：15cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：500ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：30-50%，120min。进样量为15g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为15g。梯度洗脱120min，收集纯度大于98%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至30mg/ml留作换盐使用。
4．转盐：用体积百分浓度60%以上的去离子水冲洗固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，冲洗至流出液为中性后再以体积百分浓度0.2%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇两相溶液平衡色谱柱，待色谱柱平衡彻底后开始上样转盐，上样量为已经收集好的目的肽溶液，线性梯度洗脱：10-60min体积百分浓度90-95%的醋酸水溶液后再60-90min体积百分浓度30-90%的甲醇溶液，收集大于98%的目标峰。
5．将转盐后所得的溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的美拉诺坦II，纯化收率77.6%。
实施例5
1.样品处理：将美拉诺坦II粗品溶液中加入一定量的醋酸超声搅拌后用孔径为0.45μm滤膜过滤后收集滤液备用。
2.一次纯化
纯化条件：色谱柱：以聚合物为基质的填料色谱柱，孔径为30μm，柱子直径和长度为：20cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：800ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：20-60%，100min。进样量为50g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为50g。梯度洗脱100min，收集纯度大于95%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至25mg/ml留作二次使用。
3.二次纯化
纯化条件：色谱柱：以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，柱子直径和长度为：20cm×25cm.流动相：A相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸水溶液；B相：体积百分浓度0.1%三氟乙酸乙腈溶液。流速：800ml/min。检测波长：220nm。梯度：B%：30-50%，120min。进样量为35g。
纯化过程：将色谱柱用体积百分浓度90%三氟乙酸乙腈溶液冲洗干净后平衡好上样，上样量为35g。梯度洗脱120min，收集纯度大于98%馏分，馏分在不高于37℃条件下减压蒸馏至30mg/ml留作换盐使用。
4．转盐：用体积百分浓度60%以上的去离子水冲洗固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，冲洗至流出液为中性后再以体积百分浓度0.2%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇两相溶液平衡色谱柱，待色谱柱平衡彻底后开始上样转盐，上样量为已经收集好的肽溶液，线性梯度洗脱：10-60min体积百分浓度90-95%的醋酸水溶液后再60-90min体积百分浓度30-90%的甲醇溶液，收集大于98%的目标峰。
5．将转盐后所得的溶液，进行减压浓缩至1g/50ml，浓缩温度不超过37℃,然后冷冻干燥得纯度大于98.0%的美拉诺坦II，纯化收率78.8%。
Claims (4)
1.一种美拉诺坦II的纯化方法，采用高效液相色谱法，其特征是包括如下步骤：
1）将美拉诺坦II粗品溶液以0.45μm滤膜过滤后待用，以聚合物为基质的填料色谱柱，流动相为三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集一次目的峰值的肽溶液；
2)将一次收集的肽溶液以固定相为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱，流动相：三氟乙酸水溶液为A相，三氟乙酸乙腈溶液为B相，进行梯度洗脱纯化，收集目的峰值的肽溶液；
3）利用HPLC转盐法交换转成醋酸盐；
4）将最终的高纯度肽溶液减压旋蒸浓缩冷冻干燥，得粉末状成品肽。
2.根据权利要求1所述纯化美拉诺坦II的方法，其特征在于：所述步骤中流动相A为体积百分浓度0.05-0.1%三氟乙酸水溶液，B为体积百分浓度0.05-0.1%三氟乙酸乙腈溶液。
3.根据权利要求1所述纯化美拉诺坦II的方法，其特征在于：所述梯度洗脱纯化，流动相B的一次纯化梯度为20-60%，二次纯化梯度为30-50%，检测波长为220nm。
4.根据权利要求1所述纯化美拉诺坦II的方法，其特征在于：所述的HPLC转盐法，流动相为体积百分浓度0.2-0.5%的醋酸水溶液和色谱纯甲醇的两相溶液，色谱柱为十八烷基键合硅胶的反相硅胶柱。
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