CN105037391B - 一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢孟多酯钠三水合物及其制剂，其结构式如式(I)所示；本发明还涉及该头孢孟多酯钠三水合物的药物组合物，该药物组合物的剂型选自口服制剂或注射制剂。经稳定性试验证实，本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的稳定性良好，溶解性好，生物利用度高，适于临床应用。

Description

一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，具体讲，涉及一种头孢孟多酯钠化合物及其制剂。
背景技术
头孢孟多酯钠，英文名称：，其化学名称为：为7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3[(1-甲基-1H-四唑-5基)巯甲基]-3头孢烯-4-羧酸钠盐；按无水物计算，含头孢孟多(C18H18N6O5S2)应为84.0％～93.0％。头孢孟多钠是对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的种疾病都有效的一种广谱抗菌素。
现有技术中，针对头孢孟多酯钠的晶型及水合物，已经有不少研究：
ZL201010212928.8公开了一种头孢孟多酯钠的制备方法，包括：(1)将7-氨基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸和碳酸氢钠混悬于丙酮水溶液中，加入α-甲酰基扁桃酸酰氯的丙酮溶液进行缩合反应，制得7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸；(2)将7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸溶于丙酮，与有机酸钠的丙酮溶液进行成盐反应，制得头孢孟多酯钠。
ZL201210284600.6公开一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物，该头孢孟多酯钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20.30°、26.09°、27.11°、28.74°、30.27°、31.90°、34.01°、35.88°处显示出特征衍射峰。
ZL201310021764.4公开了一种头孢孟多酯钠化合物及其药物组合物，该头孢孟多酯钠化合物为晶体，其X-射线粉末衍射图谱中特征峰在2θ±0.2°为8.8°、9.5°、10.2°、11.3°、12.0°、14.4°、16.8°、17.3°、20.6°、25.0°、27.8°、28.1°、30.2°显示。头孢孟多酯钠药物组合物为含有上述头孢孟多酯钠化合物的制剂和药物组合物制剂，制剂为粉针剂。
ZL 201310011433.2公开一种头孢孟多酯钠的精制方法，该方法包括以下步骤：(1)取低级醇和丙酮或者低级醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶剂，所述低级醇与丙酮或乙酸乙酯的体积比为(1～2)：(5～10)；(2)将头孢孟多酯钠粗品搅拌溶解于注射用水中，调节pH为6～8，得到粗品溶液；(3)在搅拌下将所述混合溶剂滴加入所述粗品溶液，然后滴加混合溶剂体积的30～40％的乙酸乙酯或丙酮，得到混悬液；(4)将混悬液冷却至3～5℃，静置析晶12～36小时，减压过滤、干燥，即得精制后的头孢孟多酯钠。还提供了按照该精制方法制得的头孢孟多酯钠，含有该头孢孟多酯钠的无菌组合物粉针剂，和该头孢孟多酯钠在制备抗菌药物中的应用。
ZL201010257886.X公开了一种头孢孟多酯钠水合物，其分子式为C19H17N6NaO6S2·5H2O。制备方法为：头孢孟多酯钠原料药用水溶解，放入结晶器中，加入5～15份的溶析剂，冷却到2～8℃，待固体析出，过滤，固体物用溶析剂润洗，在通风或真空条件下干燥，干燥时间3～5小时，干燥温度10～50℃，得头孢孟多酯钠水合物。
专利申请201310011433.2公开了一种头孢孟多酯钠的精制方法，包括以下步骤：(1)取低级醇和丙酮或者低级醇和乙酸乙酯，混合得到混合溶剂，所述低级醇与丙酮或乙酸乙酯的体积比为(1～2)：(5～10)；(2)将头孢孟多酯钠粗品搅拌溶解于注射用水中，调节pH为6～8，得到粗品溶液；(3)在搅拌下将所述混合溶剂滴加入所述粗品溶液，然后滴加混合溶剂体积的30～40％的乙酸乙酯或丙酮，得到混悬液；(4)将混悬液冷却至3～5℃，静置析晶12～36小时，减压过滤、干燥，即得精制后的头孢孟多酯钠。
为了进一步提高头孢孟多酯钠的性能，提高制剂临床实际应用的效果，特提出本发明。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种头孢孟多酯钠化合物。
本发明的第二方面目的在于提出了含有该头孢孟多酯钠化合物的药物组合物。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：
一种头孢孟多酯钠化合物，该头孢孟多酯钠化合物为头孢孟多酯钠三水合物，其结构式如式(I)所示：
其中，头孢孟多酯钠三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示；
该头孢孟多酯钠三水合物主粒径为750～950μm，分布宽度为550～1150μm。
本发明的头孢孟多酯钠化合物的制备方法为：
(1)将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
(2)边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：1～3：0.5～1的混合溶剂，同时升温至40～45℃；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2～4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
其中：
在步骤(2)中，升温的速度为2～4℃/小时；搅拌速度为360～720转/分钟；混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的5～10倍，加入速度为20～40毫升/分钟。
在步骤(3)中，降温速度为1～2℃/小时。
本发明还涉及一种含有本发明头孢孟多酯钠化合物的药物组合物，该药物组合物的剂型选自口服制剂或注射制剂，注射制剂优选无菌粉针、冻干粉针和水针。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明。
本发明提出了一种头孢孟多酯钠的三水合物，性状为白色结晶性粉末，该水合物在常温干燥条件下，不会发生结晶水的流失。本发明的头孢孟多酯钠证实含有3个结晶水，并对其进行如下研究：
1.元素分析
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行元素分析，采用美国Perkin-Elmer公司PE 2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(％)测定值：C(42.378)，H(4.270)，N(15.612)，Na(4.270)，O(26.744)，S(5.944)；与元素分析的理论值相符，元素分析(％)理论值为：C(42.377)，H(4.272)，N(15.611)，Na(4.271)，O(26.742)，S(5.943)。
2.差热分析及热重分析
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行差热分析，结构表明，本发明在110℃～140℃之间有吸热峰，证明样品中含有结晶水。其热重分析图显示其120℃左右快速的失去三个分子的结晶水，并在110℃之前无明显重量变化，证实其失去的水分子为结晶水分子，而非游离水分子。
3.干燥失重及水分分析
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物在180℃干燥至恒重，失重为10.030％；采用卡式水分测定仪测定本发明的头孢孟多酯钠三水合物的失重为10.030％，与理论值10.028％相符。
4.HPLC纯度检测
经HPLC纯度检测，本发明制备得到的头孢孟多酯钠水合物的纯度为93.5～93.8％(以头孢孟多计)，游离头孢孟多的含量小于2.2％(以头孢孟多计)，溶剂含量微量(<0.001％)。
5.粒径检测
经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的主粒径为750～950μm，分布宽度为550～1150μm。
6.晶型检测
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的X-射线粉末衍射图在4.0°、12.4°、14.0°、18.9°、20.9°、23.2°、26.9°、31.5°、33.6°处显示有特征峰。该晶型经水溶解后，不会发生晶型的变化。
7.熔点检测
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物检测熔点，熔点为198℃(dec.)。
8.生物利用度
取本发明制备得到的进行药物动力学研究，本发明的头孢孟多酯钠三水合物经肌肉注射500mg和1克后，在30至120分钟内，可达到最高的平均血药峰浓度(以无水物计)，分别为17μg/ml，32μg/ml，高于现有技术中公开的13μg/ml和25μg/ml。
9.吸湿性
取本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行吸湿性试验，证实本发明的头孢孟多酯钠三水合物不易吸湿，在潮湿环境下放置重量无明显变化。
10.给药疼痛感
采用本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物静脉注射或肌肉注射，疼痛感较普通的头孢孟多酯钠大大降低。
本发明制备得到头孢孟多酯钠三水合物较大粒径的水合物晶体，并且晶体粒度分布非常集中，大小均匀一致，从而更加有利于晶体的收集，从而适合大规模的工业化制备，提高收率。本发明头孢孟多酯三水合物的纯度得到了很大的提高，并且其中游离头孢孟多的含量小于1.2％，从而使本发明的头孢孟多酯钠三水合物不仅生物利用度得到提高，并且注射时疼痛感大大降低。经稳定性试验证实，本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的稳定性良好，适于临床应用。
附图说明：
图1为实施例1制备的头孢孟多酯钠三水合物的X-射线粉末衍射图；
图2为实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的热重分析图。
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
具体实施方式
实施例1 头孢孟多酯钠三水合物的制备
1.将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
2.边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：2：1的混合溶剂，同时升温至40℃；搅拌速度为720转/分钟；混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的10倍，加入速度为40毫升/分钟；升温的速度为4℃/小时；
3.混合溶剂加完后，降温至0℃，降温速度为2℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为93.6％(以头孢孟多计)，收率93.6％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～900μm，分布宽度为600～1100μm，元素分析(％)测定值：C(42.378)，H(4.270)，N(15.612)，Na(4.270)，O(26.744)，S(5.944)。
实施例2 头孢孟多酯钠三水合物的制备
1.将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
2.边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：3：1的混合溶剂，同时升温至42℃；搅拌速度为480转/分钟；混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的8倍，加入速度为30毫升/分钟；升温的速度为2℃/小时；
3.混合溶剂加完后，降温至-1℃，降温速度为2℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为93.7％(以头孢孟多计)，收率93.7％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～930μm，分布宽度为570～1100μm，元素分析(％)测定值：C(42.378)，H(4.270)，N(15.612)，Na(4.270)，O(26.744)，S(5.944)。
实施例3 头孢孟多酯钠三水合物的制备
1.将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
2.边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：1：0.5的混合溶剂，同时升温至40℃；搅拌速度为360转/分钟；混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的5倍，加入速度为20毫升/分钟；升温的速度为3℃/小时；
3.混合溶剂加完后，降温至0℃，降温速度为2℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为93.7％(以头孢孟多计)，收率94.1％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为750～940μm，分布宽度为560～1150μm，元素分析(％)测定值：C(42.378)，H(4.270)，N(15.612)，Na(4.270)，O(26.744)，S(5.944)。
实施例4 头孢孟多酯钠三水合物的制备
1.将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
2.边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：2：0.8的混合溶剂，同时升温至43℃；搅拌速度为480转/分钟；混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的7倍，加入速度为25毫升/分钟；升温的速度为3℃/小时；
3.混合溶剂加完后，降温至1℃，降温速度为1.5℃/小时；得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
该化合物晶体经高效液相色谱检测，纯度为93.8％(以头孢孟多计)，收率92.2％；使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，热重分析图如图2所示；经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，晶体主粒径为770～950μm，分布宽度为600～1150μm，元素分析(％)测定值：C(42.378)，H(4.270)，N(15.612)，Na(4.270)，O(26.744)，S(5.944)。
实施例5 无菌粉针的制备
将实施例1得到的头孢孟多酯钠三水合物与碳酸氢钠混合，在无菌条件下，直接分装得到无菌粉针剂，规格为以C19H17N6NaO6S2计算1000mg，碳酸氢钠63mg。
实施例6 冻干粉针的制备
1.取实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物(以C19H17N6NaO6S2计)40g，用注射用水搅拌溶解，加入甘露醇60g，用注射用水补足至2L；
2.调节pH值为6.5～7.5；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
3.冷冻干燥：将步骤2得到的滤液冷冻干燥，在无菌条件下分装成1000支，压盖、铝封，即得。
冷冻干燥分为预冻、升华和干燥；
预冻：将搁板温度以2.5℃/min的速度降至降至-55℃；
升华：抽真空至15Pa，以4℃/min的速度升至-25℃，保温3小时；再以1℃/min的速度升至15℃保持3小时；
干燥：以1.5℃/min的速度升至40℃，干燥2小时。
实施例7 水针的制备
1.取实施例3制备得到的头孢孟多酯钠三水合物(以C19H17N6NaO6S2计)40g，加入到注射用水中，加入甘露醇30g，加注射用水至全量的80％，加热至40℃，搅拌溶解；
2.调节pH值为6.5～7.0；加入质量百分比为0.01％的药用活性炭，吸附20～30分钟，过滤脱炭；精滤，补加灭菌注射用水至全量，精滤；
3.灭菌，封口，包装，即得。
实验例1：流动性实验
本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯钠三水合物的流动性进行检测，采用固定漏斗法，将漏斗置于坐标纸上的适宜高度，使头孢孟多酯钠三水合物从漏斗口自由流下，直到形成的圆锥体顶部与漏斗口接触，测出头孢孟多酯钠三水合物堆积层的斜边与水平线的夹角(休止角θ)。实验结果如表1所示。
表1：流动性实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
θ(°) 28 30 29 29 30 29.2
从表1的实验结果分析，本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的流动性很好，对本发明其他实施例的头孢孟多酯钠三水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例2：头孢孟多酯钠三水合物的影响因素实验
1.高温试验
取实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于40±2℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
2.高湿度试验
取实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，在25±2℃相对湿度90％±5％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。
3.强光照射试验
取实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三合物的3个批次101、102、103，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度为4500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，结果与0天比较。
影响因素试验结果如表2所示。
表2：
其中，含量以头孢孟多计，下同。
结果表明：本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物，其稳定性能良好，在高温、高湿、强光照条件下，均保持性能稳定。对本发明其他实施例制备得到的头孢孟多酯钠三水合物进行影响因素实验，得到了相同的实验结果。
实验例3：头孢孟多酯钠三水合物的加速实验
取实施例1制备得到的头孢孟多酯钠三水合物的3个批次201、202、203，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于温度40℃±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表3所示。
表3：
结果表明：本发明制备得到的头孢孟多酯钠三水合物，经加速试验结果可知，其稳定性能良好。对本发明其它实施例制备的头孢孟多酯钠三水合物进行加速实验，得到了相同的实验结果。
实验例4：头孢孟多酯钠水合物的长期试验
取实施例1所得的头孢孟多酯钠三水合物的3个批次301、302、303，模拟上市包装，置避光密封洁净容器中，于25℃±2℃、相对湿度60％±10％RH条件下放置18个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果如表4所示：
表4：
结果表明：本发明制备得到的头孢孟多酯钠水合物，经长期试验结果可知，其稳定性能良好，均保持性能稳定。对本发明其它实施例制备的头孢孟多酯钠水合物进行长期实验，得到了相同的实验结果。
实验例5.吸湿性实验
取本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠水合物，在40℃温度条件下，在不同相对湿度下的游离水水分(非结晶水)含量，测定结果如表5所示。
表5
从实验结果发现，本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠水合物的不易吸湿，从而更加易于保存，增加药物的稳定性。对本发明其他实施例的头孢孟多酯钠水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例6：溶解时间测定
本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯钠水合物的溶解时间进行检测，取实施例1的头孢孟多酯钠三水合物化合物1g，加入20ml、20℃的注射用水进行震荡3次后静置观察溶解时间。实验结果如表6所示。
表6：溶解时间实验结果
批次 1 2 3 4 5 平均值
秒 30 27 25 28 27 27.4
从实验结果发现，本发明实施例1制备得到的头孢孟多酯钠水合物的溶解速度快，更加适合临床应用的需要，对本发明其他实施例的头孢孟多酯钠水合物也进行了检测，得到了相似的实验结果。
实验例7：稳定性对比试验
取实施例1以及以下对比例的头孢孟多酯钠，模拟上市包装，置密封洁净容器中，于温度40℃±2℃、相对湿度70％±5％条件下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果如表7所示。
对比例1：市售头孢孟多酯原料；
对比例2：ZL201010257886.X中实施例1制备得到的头孢孟多酯水合物；
对比例3：ZL201010199235.X中实施例1制备得到的头孢孟多酯水合物；
表7：
实验例8：吸湿性对比试验
取本发明实施例1的头孢孟多酯钠三水合物以及实验例7中的对比例，在40℃温度条件下，在不同相对湿度下的游离水水分(非结晶水)含量，测定结果如表8所示。
表8：
实验例9：溶解时间对比试验
本实验例对本发明实施例1的头孢孟多酯钠水合物以及实验例7中的对比例的溶解时间进行检测，具体方法同实验例6。实验结果如表9所示。
表9：溶解时间实验结果
样品 溶解时间(秒)
实施例1 27.5
对比例1 大于25分钟以上
对比例2 63.5
对比例3 58.5

Claims (9)

1.一种头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述的头孢孟多酯钠为头孢孟多酯钠三水合物，其结构式如式(I)所示：
所述的头孢孟多酯钠三水合物是由以下方法制成的：
(1)将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
(2)边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：1～3：0.5～1的混合溶剂，同时升温至40～45℃；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2～4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
2.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述的头孢孟多酯钠三水合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
3.根据权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述的头孢孟多酯钠三水合物主粒径为750～950μm，分布宽度为550～1150μm。
4.一种如权利要求1～3任意一项所述的头孢孟多酯钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
(1)将头孢孟多酯钠粗品溶解于蒸馏水中，制备饱和溶液；
(2)边搅拌边加入***、二甲基甲酰胺和正己烷体积比为2：1～3：0.5～1的混合溶剂，同时升温至40～45℃；
(3)混合溶剂加完后，降温至-5℃～5℃，得到晶体后静置析晶；过滤，洗涤，真空干燥2～4小时，得到头孢孟多酯钠三水合物。
5.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，升温的速度为2～4℃/小时；搅拌速度为360～720转/分钟。
6.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，混合溶剂的重量为头孢孟多酯钠水溶液重量的5～10倍，加入速度为20～40毫升/分钟。
7.根据权利要求4所述的头孢孟多酯钠化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，降温速度为1～2℃/小时。
8.一种含有权利要求1所述的头孢孟多酯钠化合物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型选自口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述注射制剂的剂型选自无菌粉针、冻干粉针和水针。
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