CN105037345A - 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 - Google Patents

抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN105037345A
CN105037345A CN201510311971.2A CN201510311971A CN105037345A CN 105037345 A CN105037345 A CN 105037345A CN 201510311971 A CN201510311971 A CN 201510311971A CN 105037345 A CN105037345 A CN 105037345A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
acceptable salt
pharmacy acceptable
preparation
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201510311971.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105037345B (zh
Inventor
杨静
孙皓
崔晓雪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Bohai Vocational Technical College
Original Assignee
Tianjin Bohai Vocational Technical College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Bohai Vocational Technical College filed Critical Tianjin Bohai Vocational Technical College
Priority to CN201510311971.2A priority Critical patent/CN105037345B/zh
Publication of CN105037345A publication Critical patent/CN105037345A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105037345B publication Critical patent/CN105037345B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了具有式Ⅰ结构的一类具有抗肿瘤作用的化合物及其药学上可接受的盐，其中：X，Y为O，S，N；R1，R2同时或分别为：氢，C1-C4烷基；R3为：同时或分别被C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，硝基，苯基，三氟甲基，C1-C4烷氧基单或二或三取代的呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基。本发明还公开了上述化合物的制备方法，并同时公开了以该化合物或其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为抗肿瘤药物，特别是在用于制备治疗肺癌、胃癌药物方面的应用。

Description

抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。
背景技术
癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。胃癌在我国各种恶性肿瘤中居首位，胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。好发年龄在50岁以上，男女发病率之比为2：1。有下列情况者应行辅助化疗：病理类型恶性程度高；癌灶面积大于5厘米；多发癌灶；年龄低于40岁。进展期胃癌根治术后、姑息手术后、根治术后复发者需要化疗。常用的胃癌化疗给药途径有口服给药、静脉、腹膜腔给药、动脉插管区域灌注给药等。常用的口服化疗药有替加氟、优福定、氟铁龙等。常用的静脉化疗药有氟尿嘧啶、丝裂霉素、顺铂、阿霉、依托泊苷、甲酰四氢叶酸钙等。近年来紫杉醇、草酸铂、拓扑酶抑制剂、希罗达等新的化疗药物用于胃癌，其他治疗，包括放疗、热疗、免疫治疗、中医中药治疗等。胃癌的免疫治疗包括非特异生物反应调节剂如卡介苗、香菇多糖等；细胞因子如白介素、干扰素等；以及过继性免疫治疗如淋巴细胞激活后杀伤细胞(IAK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)等的临床应用。抗血管形成基因是研究较多的基因治疗方法，可能在胃癌的治疗中发挥作用。
肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家都报道肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。肺癌的病因至今尚不完全明确，大量资料表明，长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的关系。已有的研究证明：长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的10～20倍，开始吸烟的年龄越小，患肺癌的几率越高。此外，吸烟不仅直接影响本人的身体健康，还对周围人群的健康产生不良影响，导致被动吸烟者肺癌患病率明显增加。城市居民肺癌的发病率比农村高，这可能与城市大气污染和烟尘中含有致癌物质有关。因此应该提倡不吸烟，并加强城市环境卫生工作。化疗是肺癌的主要治疗方法，90％以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1％的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40％～50％。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血***，主要是白细胞和血小板的下降,可以应用粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。
化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。
发明内容
本发明的一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物其药用盐。
本发明的另一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物及其药用盐的制备方法。
本发明的再一个目的在于，公开以一类具有抗肿瘤作用的其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的在于，公开一类具有抗肿瘤作用的化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗肺癌、胃癌药物方面的用途。
现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。
本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X，Y为O，S，N；
R1，R2同时或分别为：氢，C1-C4烷基；
R3为：同时或分别被C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，硝基，苯基，三氟甲基，C1-C4烷氧基单或二或三取代的呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基。
优选以下化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
X为S；
Y为N：
R1，R2同时或分别为：氢，甲基，乙基；
R3为：同时或分别被甲基，氯，溴，硝基，三氟甲基，甲氧羰基呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基。
更优选以下化合物其药学上可接受的盐：
Ⅰ-1.
Ⅰ-2.
Ⅰ-3.
Ⅰ-4.
Ⅰ-5.
Ⅰ-6.
式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。
式Ⅰ化合物的制备路线如下：
X、Y、R1、R2、R3定义如前所述。
化合物(2)，在非质子溶剂中，与化合物(3)在碱性缚酸剂的催化下，-10～30℃反应制得，
化合物(2)和取代噻吩磺酰氯(3)类化合物可购买得到。
非质子溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈等。
碱性缚酸剂为二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾等。
反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、DMSO中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。
具体是将各种化合物溶于DMF，DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸***至pH＝2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于DMF或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于DMF或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH＝3，制成硫酸盐等等。
此类化合物对于治疗人类恶性肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。
本发明的具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，在体外对肿瘤有明显的抑制作用。
体外的抗肿瘤作用
(1)实验方法：
采用经典的细胞毒活性体外检测法MTT法，检测发明化合物对体外培养的人肿瘤细胞的细胞增殖毒性。
(2)实验材料：
实验样品：式Ⅰ化合物由发明人自制提供。实验时样品以DMSO助溶，无血清DMEM培养基稀释到所需浓度，部分样品溶液呈悬浮状。
主要试剂：MTT，Amresco公司分装，批号：04M0904；完全DMEM培养基，Gibco公司产品，批号：1290007；小牛血清，兰州民海生物，批号：20060509；胰蛋白酶，Amresco公司分装，批号：016B0604；氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，批号：0512022，天津金耀氨基酸有限公司。
实验仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO2培养箱，Thermo公司，型号：HERACell150；倒置显微镜，CarlZeiss公司，型号：Axiovert200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。
细胞株：SPCA1人肺腺癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。
(3)实验步骤：
细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100μg/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置于37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。
MTT法测定：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μL(细胞浓度调整为6～10×104个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱培养24h后，每孔加10μL药液(终浓度设为：40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml和2.5μg/ml五个浓度)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入5mg/ml的MTT溶液10μL，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100μLDMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。
抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算IC50值。
(4)实验结果：
对体外培养的肿瘤细胞的IC50(μg/ml)
(5)结论：
根据上述体外试验结果，我们可以看出具有式Ⅰ结构的化合物对上述人类肿瘤细胞具有比较强的抑制作用。
附图说明
附图为具有式Ⅰ结构的化合物的结构通式图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：Ⅰ-1的制备
在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入21.59g(0.10mol)化合物a和350ml乙腈，搅拌，0～15℃，滴加23.9g4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯(b)、61.5g(0.25mol)二异丙基乙胺和150ml乙腈的混合溶液，滴加完毕后，回流反应2h，TLC显示反应完全，蒸干溶剂，残留物用硅胶柱分离(石油醚-乙酸乙酯＝7:3)，得淡黄色固体，收率44.8％，m/z：421.08。
取化合物Ⅰ-1固体3.0g，溶于10mlDMSO。冰水浴冷却至0℃，滴加盐酸***溶液至pH为2，继续于冰水浴下搅拌约1h。过滤，真空干燥，得白色固体粉末，即Ⅰ-1的盐酸盐。
参照实施例1的方法，即可合成化合物Ⅰ-2～Ⅰ-6。
实施例2：Ⅰ-2的制备
按实施例1相似的方法制备，将4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯换成5-甲氧羰基-2-呋喃磺酰氯。
淡黄色固体，收率49.6％，m/z：407.06。
实施例3：Ⅰ-3的制备
按实施例1相似的方法制备，将4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯换成2，5-甲基-3-呋喃磺酰氯。
淡黄色固体，收率51.9％，m/z：377.09。
实施例4：Ⅰ-4的制备
按实施例1相似的方法制备，将4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯换成2-三氟甲基-5-甲基-3-呋喃磺酰氯。
淡黄色固体，收率55.4％，m/z：435.09。
取Ⅰ-4固体3.8g，溶于30mLDMF。加热至回流后加入等摩尔对甲基苯磺酸，继续于回流下搅拌反应约1h。反应完毕，于室温下静置2h。析出白色结晶，过滤，真空干燥，得Ⅰ-4的对甲基苯磺酸盐。
实施例5：Ⅰ-5的制备
按实施例1相似的方法制备，将4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯换成2，5-二氯-4-硝基-3-噻吩磺酰氯。
黄色固体，收率50.9％，m/z：477.94。
实施例6：Ⅰ-6的制备
按实施例1相似的方法制备，将4-甲氧羰基-5-甲基-2-呋喃磺酰氯换成5-氯-2-噻吩磺酰氯。
黄色固体，收率49.1％，m/z：398.99。
为了更充分地说明本发明的含有苯并氮杂卓的化合物的药物组合物，下面提供下列制剂实施例，所述实施例仅用于说明，而不是用于限制本发明的范围。所述制剂可以使用本发明化合物中的任何活性化合物及其盐。
实施例7：
用下述成分制备硬明胶胶囊：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。按处方量将上述成分混合后，填充入硬明胶胶囊中。
实施例8：
用下述成分制备片剂：
制备工艺：将原辅料预先干燥，过100目筛备用。先将处方量的辅料充分混匀。将原料药以递增稀释法加到辅料中，每次加时充分混匀2－3次，保证药与辅料充分混匀，过20目筛，在55℃通风烘箱中干燥2h，干颗粒过16目筛整粒，测定中间体含量，混合均匀，在压片机上压片。
实施例9：
注射用冻干粉的制备：
化合物Ⅰ-1的盐酸盐50mg
甘露醇55－85％
制备方法：取活性成分加入注射用水，用药用碱调节pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射剂的要求进行高压灭菌，加入活性炭，采用微孔滤膜过滤，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得疏松块状物，封口，即得。

Claims (7)

1.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X，Y为O，S，N；
R1，R2同时或分别为：氢，C1-C4烷基；
R3为：同时或分别被C1-C4烷基，卤素取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，硝基，苯基，三氟甲基，C1-C4烷氧基单或二或三取代的呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基。
2.具有式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物为：
3.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
4.如权利要求3所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐。
5.权利要求1中式Ⅰ化合物的制备方法，其特征在于：化合物(2)，在非质子溶剂中，与化合物(3)在碱性缚酸剂的催化下，-10～30℃反应制得，
X、Y、R1、R2、R3定义如前所述。
6.一种抗肿瘤的药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1～2任一项的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
7.权利要求1～2任一项的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备抗肿瘤药物方面的应用。
CN201510311971.2A 2015-06-09 2015-06-09 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途 Expired - Fee Related CN105037345B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510311971.2A CN105037345B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510311971.2A CN105037345B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105037345A true CN105037345A (zh) 2015-11-11
CN105037345B CN105037345B (zh) 2019-01-25

Family

ID=54444373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510311971.2A Expired - Fee Related CN105037345B (zh) 2015-06-09 2015-06-09 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105037345B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357842A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 南京工业大学 一种氟烷基取代呋喃类化合物及其制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
WO2011130628A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
CN102341108A (zh) * 2009-01-08 2012-02-01 柯瑞斯公司 具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂
WO2013090227A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Allergan, Inc. Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008061109A2 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 Forest Laboratories Holdings Limited Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
CN102341108A (zh) * 2009-01-08 2012-02-01 柯瑞斯公司 具有锌结合半族的磷酸肌醇3-激酶抑制剂
WO2011130628A1 (en) * 2010-04-16 2011-10-20 Curis, Inc. Treatment of cancers having k-ras mutations
WO2013090227A1 (en) * 2011-12-12 2013-06-20 Allergan, Inc. Benzisothiazol-3(1h)-one-5-sulfonyl derivatives as chemokine receptor modulators

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110357842A (zh) * 2019-08-27 2019-10-22 南京工业大学 一种氟烷基取代呋喃类化合物及其制备方法
CN110357842B (zh) * 2019-08-27 2022-12-16 南京工业大学 一种氟烷基取代呋喃类化合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105037345B (zh) 2019-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103044395B (zh) 含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途
KR20180094862A (ko) 유방암 치료제
CN102911118B (zh) 一类苯并氮杂卓类衍生物及其制备方法和用途
CN101845051B (zh) 含氮杂环的噻吩并吡啶类化合物、其制备方法和用途
CN103864765B (zh) 含有五元杂环的苯并氮杂卓类衍生物、其制备方法和用途
CN101863901B (zh) 2-(取代苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)-N-取代-乙酰胺、其制备方法和用途
CN101974016A (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN104292211A (zh) 地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途
CN105037345A (zh) 抗肿瘤化合物、其制备方法和用途
CN104926804A (zh) 一类具有抗肿瘤作用的化合物、其制备方法和用途
CN102786458B (zh) 吡咯甲酰胺衍生物、其制备方法和用途
CN101845052B (zh) 一类含氮杂环的噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
CN102276625B (zh) 噻二唑衍生物
CN103304556B (zh) 含有苯并吡喃的希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN101805355B (zh) 一类噻吩并吡啶酮衍生物、其制备方法和用途
CN102796140A (zh) 含有磷酸酯的异恶唑啉衍生物、其制备方法和用途
CN104292210B (zh) 含吡啶的一氧化氮供体类化合物、其制备方法及用途
CN102276626B (zh) 含有异恶唑的化合物
CN102417514B (zh) 吡啶衍生物、其制备方法和用途
CN102329327B (zh) 呋喃衍生物、其制备方法和用途
CN101967154B (zh) 肟类化合物、其制备方法和用途
CN102746241A (zh) 2,3,5-三取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN103804367A (zh) 苯并氮杂卓衍生物、其制备方法和用途
CN102358742B (zh) 具有抗肿瘤活性的噻唑类化合物
CN103880793A (zh) 含呋喃亚胺类化合物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20190125

Termination date: 20190609