CN105017257A - 四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物及其制备方法和用途。所述衍生物基于现有硝基亚甲基类新烟碱杀虫剂的硝基亚甲基结构，通过取代或未取代的茚三酮与硝基亚甲基类化合物(或其类似物)反应，合成了一种结构新型的四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物。经测试，该衍生物具有显著的杀虫活性和较广的杀虫谱。
Description
技术领域
本发明涉及一种四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
以吡虫啉为代表的新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高，杀虫谱广，对哺乳动物和水生动物毒性低，且有良好的***物性及适当的田间稳定性和环境友好性，成为新农药创制的重要热点领域。后来又相继开发出噻虫啉、噻虫胺、噻虫嗪、啶虫脒、烯啶虫胺、呋虫胺等一系列烟碱类杀虫剂(欧洲专利247477、296453、685477、235725、235725、315826、192060、244777、0386565、580553和1031566，日本专利62292765、8259568、8291171和7242633)。
然而新烟碱杀虫剂频繁过量使用不可避免造成抗性、蜜蜂毒性等环境生态问题，限制制约了该类化合物的使用，同时新烟碱类杀虫剂防治对象主要是同翅目和鞘翅目害虫，其相对较窄的杀虫谱也限制了虫害防治方面的用药选择性。
因此，进行合理分子设计，结构改造，以产生新的、更有效的杀虫剂，解决新烟碱类杀虫剂的抗性、蜜蜂毒性和杀虫谱窄等问题，使其应用于杀虫剂成为本发明需要解决的技术问题。
发明内容
本发明人通过长期而深入的研究，基于现有硝基亚甲基类新烟碱杀虫剂的硝基亚甲基结构，通过取代或未取代的茚三酮与硝基亚甲基类化合物反应，合成了一种结构新型的四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物。经测试，该衍生物具有显著的杀虫活性和较广的杀虫谱。
本发明一个目的在于，提供一种结构新颖的四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物。
本发明所述的四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物为式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可接受的盐：
式Ⅰ中，R1为5～6元杂环基或卤代的5～6元杂环基，所述杂环基的杂原子选自N、O或S中一种或二种以上(含二种)；
R2为吸电子基团，如(但不限于)：硝基(-NO2)、氰基(-CN)或三氟乙酰基(其中曲线标记处为取代位置，下同)等；
R3和R4分别独立选自：羟基(-OH)，C1～C4直链或支链的烷氧基，由-OH或甲氧基(CH3O-)取代的C1～C4直链或支链的烷氧基，卤素(F、Cl、Br或I，下同)，或中一种；
其中，R9为C1～C3直链或支链的烷基，或由吸电子基团(如(但不限于)：卤素、-CN或三氟甲氧基(CF3O-)等)取代的苯基，取代基个数为1～3的整数，m为0或1；
R10和R11分别独立选自：氢(H)，苯基，或由卤素、C1～C3直链或支链的烷基或C1～C3直链或支链的含氟烷基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数；
或，
R3和R4与其各自分别相连的碳原子组成含氧的五元或六元杂环(即R3和R4的组合(R3+R4)为p为1或2)；
R5～R8分别独立选自：氢(H)或C1～C3直链或支链的烷氧基中一种；n为0或1。
本发明另一个目的在于，提供一种组合物，以所述组合物的总重量为100％计，所述组合物包括：
(a)0.001重量％～99.99重量％的式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可以接受的盐；和
(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明再一个目的在于，揭示一种上述四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物和其组合物的一种用途，即式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可以接受的盐，或其组合物(所述组合物含(a)0.001重量％～99.99重量％的式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可以接受的盐；和(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂)作为农作物的杀虫剂的应用。
此外，本发明还有一个目的在于，提供一种制备式Ⅰ所示化合物的方法。
所述方法的主要步骤是：由式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物在甲醇中，于20℃～30℃条件下，反应2小时至24小时，得到中间体式Ⅰa所示化合物(n＝1)，再采用现有技术及相应的试剂置换式Ⅰa所示化合物中一个或两个羟基中氢，得到式Ⅰ中n为1的目标物；或，
由式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物在氯代甲烷中，于30℃～40℃条件下，反应2小时至24小时，得到中间体式Ⅰb所示化合物(n＝0)，再采用现有技术及相应的试剂置换式Ⅰb所示化合物中一个或两个羟基中氢，得到式Ⅰ中n为0的目标物；
其中，R1和R2、及R5～R8的定义与前文所述相同，式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物均为已知化合物，其制备参见下列文献：
式Ⅱ所示化合物的制备参见：Kagabu,S.；Moriya,K.；Shibuya,K.；Hattori,Y.；Tsuboi,S.；Shiokawa,K.1-(6-Halonicotinyl)-2-nitromethylene-imidazolidines as potential new insecticides.Biosci.Biotechnol.Biochem.1992,56,362–363；式Ⅲ所示化合物的制备参见：Reniers,J.；Meinguet,C.；Moineaux,L.；Masereel,B.；Vincent,S.P.；Frederick,R.；Wouters,J.Synthesis andinhibition study of monoamine oxidase,indoleamine2,3-dioxygenase and tryptophan2,3-dioxygenase by3,8-substituted5H-indeno[1,2-c]pyridazin-5-one derivatives.European Journalof Medicinal Chemistry2011,46,6104-6111.
具体实施方式
术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可接受的盐，其具有显著的杀虫活性，以及较广的杀虫谱。
术语“农药学上可接受的盐”意指该盐的阴离子在形成杀虫剂药学上可接受的盐时为已了解的和可接受的。该盐较好的为水溶性的。合适的、由式Ⅰ所示化合物形成的酸加成盐包括有无机酸形成的盐(例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐或硝酸盐等)和有机酸形成的盐(如醋酸盐或苯甲酸盐等)。
在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。害虫的例子包括但不限于：鞘翅目昆虫：玉米象(Sitophilus zeamais)，赤拟谷盗(Tribolium castaneum)，马铃薯瓢虫(Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八星瓢虫(Henosepilachna sparsa)，细胸叩头虫(Agriotes fuscicollis)，红脚绿金龟(Anomala cupripes)，四纹丽金龟(Popilliaquadriguttata)，马铃薯叶甲(Monolepta hieroglyphica)，松天牛(Monochamus alternatus)，稻根象(Echinocnemus squameus)，泡桐叶甲(Basiprionota bisignata)，星天牛(Anoplophora chinensis)，桑天牛(Apripona germari)，脐腹小蠹(Scolytus schevy)，或细胸金针虫(Agriotes fuscicollis)。
鳞翅目昆虫：舞毒娥(Lymantria dispar)，天幕毛虫(Malacosoma neustria testacea)，黄杨绢野螟(Diaphania perspectalis)，大袋蛾(Clania variegata)，黄刺蛾(Cnidocampa flauescens)，马尾松毛虫(Dendrolimus punctatus)，古毒蛾(Orgyia gonostigma)，白杨透翅蛾(Paranthrenetabaniformis)，斜纹夜蛾(Spodoptera litura)，二化螟(Chilo suppressalis)，玉米螟(Ostrinianubilalis)，粉斑螟(Ephestia cautella)，棉卷蛾(Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾(laspyresiasplendana)，小地老虎(Agrotis fucosa)，大蜡螟(Galleria mellonella)，菜蛾(Plutella xylostella)，桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)，或东方粘虫(Mythimna separata)。
同翅目昆虫：黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcus comstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphisgossydii)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班网蝽(Stephanitis nashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)。
直翅目昆虫：德国小蠊(Blattella germanica)，美国大蠊(Periplaneta american)，非洲蝼蛄(Gryllotalpa africana)，或亚洲飞蝗(Locus migratoria)。
等翅目昆虫：入侵红火蚁(Solenopsis invicta)，或家白蚁(Coptotermes formosanus)。
双翅目昆虫：家蝇(Musca domestica)，埃及伊蚊(Aedes aegypti)，种蝇(Delia platura)，库蚊(Culex sp.)，或中华按蚊(Anopheles sinensis)。
在本发明一个优选的技术方案中，R1为5～6元杂环基或氯代的5～6元杂环基，所述杂环基的杂原子选自N、O或S中一种或二种以上(含二种)。
进一步优选的技术方案是，R1为四氢呋喃基，氯代噻唑基或氯代吡啶基。
最佳的R1为或
在本发明另一个优选的技术方案中，R2为硝基，氰基或三氟乙酰基。
在本发明又一个优选的技术方案中，R3和R4分别独立选自：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl，或中一种；
其中，R9为甲基，乙基，正丙基，或由卤素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数，m为0或1；
R10和R11分别独立选自：氢，苯基，或由卤素、C1～C3直链或支链的烷基或C1～C3直链或支链的含氟烷基取代的苯基，且R10和R11不同时为氢，取代基个数为1～3的整数。
进一步优选的技术方案是：R3和R4分别独立选自：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl，或中一种；
其中，R9为甲基，乙基，正丙基，或由卤素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基个数为1或2，m为0或1；
R10和R11分别独立选自：氢，或由溴(Br)、甲基或三氟甲基取代的苯基，且R10和R11不同时为氢，取代基个数为1或2。
最佳的技术方案是：R3和R4分别独立选自：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl， 或中一种。
在本发明又一个优选的技术方案中，R3和R4的组合(R3+R4)为p为2。
在本发明又一个优选的技术方案中，R5～R8分别独立选自：氢(H)或甲氧基中一种。
含“本发明活性物质”的组合物
以所述组合物的总重量为100％计，所述组合物包括：
(a)0.05重量％～90重量％的“本发明活性物质”(式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可以接受的盐)；和(b)农药学上可接受的载体和/或赋形剂。
可将“本发明的活性物质”以常规的方法制备成组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂；气雾剂，用活性物质浸渍的天然的和合成的材料，在多聚物中的微胶囊，用于种子的包衣复方和与燃烧装置—块使用的制剂，例如烟熏药筒，烟熏罐和烟熏盘，以及ULV冷雾(Cold mist)和热雾(Warm mist)制剂。
这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和/或分散剂和/或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。
用液体溶剂作稀释剂或载体时基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。液化气的稀释剂或载体是指在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。
固体载体可用地面天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和地面合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。
非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和/或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类，聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。
在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如***胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。
本发明的这些活性化合物可与其它活性化合物制成混合物存在于商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，所述其它的活性化合物包括但不限于：杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。
此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。
经测试可知：式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可以接受的盐(“本发明活性物质”)尤其对刺吸式、锉吸式口器等农林害虫(如：蚜虫、叶蝉、飞虱、蓟马和粉虱等)有特效。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。其中，r.t.代表室温(20℃～30℃)。
实施例1
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮(化合物Ⅰ-1)的合成
将1.27g(0.005mol)的2-氯-5-(2-硝基亚甲基-咪唑烷-1-基甲基)-吡啶，30ml的无水甲醇，0.890g(0.005mol)的水合茚三酮，置于100ml的圆底烧瓶中。常温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。停止反应，过滤，得到1.863g固体(化合物Ⅰ-1)，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.89–7.71(m,4H),7.66(t,J＝6.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.43(s,1H),5.09(dd,J＝249.9,15.4Hz,2H),4.02–3.71(m,3H),3.72–3.49(m,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.56,156.75,150.02,149.62,146.44,139.70,136.25,134.70,132.43,131.18,125.62,124.73,124.36,104.25,89.13,86.52,54.47,48.71,40.00ppm.
HRMS(ES+)计算值C19H15 35ClN4O5Na(M+Na)+,437.0629；测得值,437.0623.
计算值C19H15 37ClN4O5Na(M+Na)+,439.0599；测得值,439.0613。
实施例2
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-2)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮，10ml的二氯甲烷，置于25ml的圆底烧瓶中。在回流条件下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。停止反应，产物经硅胶柱柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)，得到0.311g白色固体(化合物Ⅰ-2)，产率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.81–7.71(m,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.44(s,1H),5.11(dd,J＝251.7,15.5Hz,2H),3.97–3.79(m,2H),3.71(dd,J＝17.6,9.7Hz,1H),3.56(dd,J＝17.5,9.5Hz,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.75,156.75,153.31,149.98,149.60,139.68,137.00,132.88,132.51,130.12,128.41,124.68,123.94,107.46,88.12,84.20,54.22,48.63,40.02ppm.
HRMS(ES+)计算值C19H15 35ClN4O5Na(M+Na)+,437.0629；测得值,437.0617.
计算值C19H15 37ClN4O5Na(M+Na)+,439.0599；测得值,439.0601。
实施例3
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-9b-羟基-4a-甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-3)的合成：
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水四氢呋喃，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.036g(0.0015mol)NaH，室温下搅拌至气体不再放出，再加入足量的碘甲烷，TLC跟踪反应至原料点消失。停止反应，蒸干，粗产物经硅胶柱柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)，得到0.364g白色固体(化合物Ⅰ-3)，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(t,J＝7.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.0Hz,2H),7.60(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),5.09(dd,J＝212.3,15.6Hz,2H),4.09–3.94(m,2H),3.93–3.81(m,1H),3.75–3.64(m,1H),3.61–3.49(m,1H),3.45(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ193.95,156.35,153.93,149.96,149.60,139.67,137.41,132.61,132.40,130.22,128.10,124.69,123.95,107.26,90.84,84.83,54.44,52.70,48.75,40.00ppm.
HRMS(ES+)计算值C20H18 35ClN4O5(M+H)+429.0966；测得值,429.0951.
计算值C20H18 37ClN4O5(M+H)+,431.0936；测得值,431.0933。
实施例4
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-9b-甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-4)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水甲醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.364g白色固体(化合物Ⅰ-4)，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53(d,J＝3.8Hz,2H),5.12(dd,J＝153.9,15.6Hz,2H),3.99–3.84(m,2H),3.77(dd,J＝15.8,9.5Hz,1H),3.57(q,J＝9.5Hz,1H),3.35(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.82,157.06,151.46,149.96,149.50,139.59,136.87,133.44,132.51,130.42,128.68,124.74,124.12,103.97,89.40,88.27,54.46,53.72,48.83,40.33ppm.
HRMS(ES+)计算值C20H18 35ClN4O5(M+H)+,429.0966；测得值,429.0964.计算值C20H18 37ClN4O5(M+H)+,431.0936；测得值,431.0943。
实施例5
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-9b-乙氧基-4a-羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-5)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水乙醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.376g白色固体(化合物Ⅰ-5)，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),5.11(dd,J＝151.6,15.6Hz,2H),4.03–3.83(m,2H),3.83–3.72(m,1H),3.72–3.62(m,1H),3.57(dd,J＝18.8,9.3Hz,1H),3.50–3.45(m,1H),1.16(t,J＝6.6Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.88,156.98,151.69,149.95,149.51,139.59,136.83,133.35,132.52,130.33,128.72,124.71,124.05,104.65,89.21,88.24,61.45,54.45,48.84,40.30,15.88ppm.
HRMS(ES+)计算值C21H20 35ClN4O5(M+H)+,443.1122；测得值,443.1118.计算值C21H20 37ClN4O5(M+H)+,445.1093；测得值,445.1100。
实施例6
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-10-硝基-9b-丙氧基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-6)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的丙醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.365g白色固体(化合物Ⅰ-6)，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.84(t,J＝7.3Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),5.11(dd,J＝145.5,15.6Hz,2H),4.00–3.84(m,2H),3.83–3.70(m,1H),3.66–3.48(m,2H),3.34–3.25(m,1H),1.56(q,J＝13.8,6.8Hz,2H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.92,157.03,151.71,149.96,149.51,139.59,136.79,133.39,132.52,130.32,128.77,124.71,124.03,104.64,89.05,88.34,67.40,54.51,48.83,40.31,23.27,10.94ppm.
HRMS(ES+)计算值C22H22 35ClN4O5(M+H)+,457.1279；测得值,457.1275.计算值C22H22 37ClN4O5(M+H)+,459.1249；测得值,459.1250。
实施例7
9b-丁氧基-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-7)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的丁醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.334g白色固体(化合物Ⅰ-7)，产率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(s,1H),5.11(dd,J＝146.4,15.6Hz,2H),4.01–3.84(m,2H),3.77(dd,J＝15.8,9.3Hz,1H),3.65–3.50(m,2H),3.42–3.36(m,1H),1.60–1.44(m,2H),1.39–1.31(m,2H),0.87(t,J＝7.0Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.92,157.02,151.73,149.96,149.50,139.58,136.77,133.39,132.52,130.30,128.76,124.69,124.02,104.63,89.07,88.34,65.39,54.52,48.83,40.31,32.12,19.23,14.31ppm.
HRMS(ES+)计算值C23H24 35ClN4O5(M+H)+,471.1435；测得值,471.1423.计算值C23H24 37ClN4O5(M+H)+,473.1406；测得值,473.1403。
实施例8
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-8)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水四氢呋喃，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.072g(0.003mol)NaH，室温下搅拌至气体不再放出，再加入足量的碘甲烷，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.376g白色固体(化合物Ⅰ-8)，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(q,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.89(t,J＝7.5Hz,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(d,J＝7.1Hz,1H),7.65(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(dd,J＝134.7,15.7Hz,2H),4.00(q,J＝9.8Hz,1H),3.89(dt,J＝15.4,7.6Hz,1H),3.81–3.69(m,1H),3.57(q,J＝9.7Hz,1H),3.38(s,3H),3.36(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.15,156.69,151.58,149.95,149.52,139.59,137.34,133.87,132.37,130.68,128.35,124.72,124.14,103.92,91.17,89.69,54.63,53.73,53.48,48.94,41.09ppm.
HRMS(ES+)计算值C21H20 35ClN4O5(M+H)+,443.1122；测得值,443.1113.计算值C21H20 37ClN4O5(M+H)+,445.1093；测得值,445.1101。
实施例9
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-9b-乙氧基-4a-甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-9)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水乙醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应。待反应结束，加水萃取蒸干，然后加入10ml的无水四氢呋喃。最后加入0.036g(0.0015mol)NaH，室温下搅拌至气体不再放出，再加入足量的碘甲烷，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.319g白色固体(化合物Ⅰ-9)，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(dd,J＝133.9,15.6Hz,2H),4.00(q,J＝9.9Hz,1H),3.90(m,1H),3.76(m,1H),3.67–3.52(m,2H),3.52–3.42(m,1H),3.38(s,3H),1.18(t,J＝6.8Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.21,156.58,151.85,149.96,149.53,139.59,137.29,133.78,132.37,130.58,128.40,124.69,124.07,104.56,91.17,89.31,61.84,54.63,53.62,48.94,41.08,15.88ppm.
HRMS(ES+)计算值C22H22 35ClN4O5(M+H)+,457.1279；测得值,457.1281.计算值C22H22 37ClN4O5(M+H)+,459.1249；测得值,459.1251。
实施例10
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-甲氧基-10-硝基-9b-丙氧基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-10)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水乙醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应。待反应结束，加水萃取蒸干，然后加入10ml的无水四氢呋喃。最后加入0.036g(0.0015mol)NaH，室温下搅拌至气体不再放出，再加入足量的碘甲烷，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.287g白色固体(化合物Ⅰ-10)，产率为61％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),5.09(dd,J＝125.9,15.7Hz,2H),4.01(m,1H),3.90(m,1H),3.81–3.70(m,1H),3.62–3.45(m,2H),3.35-3.40(m,4H),1.63–1.52(m,2H),0.90(t,J＝7.5Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.27,156.63,151.87,149.96,149.53,139.60,137.27,133.80,132.39,130.58,128.42,124.70,124.05,104.52,91.27,89.23,67.69,54.67,53.58,48.93,41.08,23.35,11.03ppm.
HRMS(ES+)计算值C23H24 35ClN4O5(M+H)+,471.1435；测得值,471.1432.计算值C23H24 37ClN4O5(M+H)+,473.1406；测得值,473.1408。
实施例11
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-9b-(2-羟基乙氧基)-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-11)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的乙二醇，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.399g白色固体(化合物Ⅰ-11)，产率为87％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(s,1H),5.12(dd,J＝126.2,15.5Hz,2H),4.97(s,1H),4.00–3.85(m,2H),3.79(m,1H),3.70(m,1H),3.67–3.52(m,4H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.59,157.14,151.46,149.97,149.54,139.61,136.74,133.47,132.45,130.41,128.87,124.73,124.07,104.49,89.21,88.16,67.52,60.76,54.56,48.89,40.55ppm.
HRMS(ES+)计算值C21H20 35ClN4O6(M+H)+,459.1071；测得值,459.1070.计算值C21H20 37ClN4O6(M+H)+,461.1042；测得值,461.1042。
实施例12
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-9b-(2-甲氧乙氧基)-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-12)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的乙二醇一甲醚，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.391g白色固体(化合物Ⅰ-12)，产率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(s,1H),5.11(dd,J＝127.8,15.6Hz,2H),4.01–3.83(m,2H),3.82–3.71(m,2H),3.63–3.48(m,4H),3.34(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.65,157.08,151.42,149.94,149.53,139.62,136.83,133.42,132.50,130.43,128.78,124.72,124.08,104.26,89.26,88.20,71.68,64.97,58.47,54.53,48.87,40.40ppm.
HRMS(ES+)计算值C22H22 35ClN4O6(M+H)+,473.1228；测得值,473.1213.计算值C22H22 37ClN4O6(M+H)+,475.1198；测得值,475.1198。
实施例13
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二乙氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-13)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的无水四氢呋喃，置于25ml的圆底烧瓶中。加入0.036g(0.0015mol)NaH，室温下搅拌至气体不再放出，再加入足量的碘乙烷，TLC跟踪反应。待反应结束，蒸干并加水和二氯甲烷萃取，有机相旋干，然后加入10ml的无水乙醇，0.0172g(0.0001mol)对甲苯磺酸做催化剂，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.273g白色固体(化合物Ⅰ-13)，产率为58％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.21(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),5.09(dd,J＝134.2,15.6Hz,2H),4.05–3.94(m,1H),3.94–3.84(m,1H),3.81–3.71(m,1H),3.70–3.61(m,2H),3.61–3.52(m,2H),3.52–3.44(m,1H),1.22–1.11(m,6H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ194.55,156.56,151.91,149.94,149.51,139.57,137.16,133.71,132.38,130.51,128.41,124.68,123.97,104.46,91.19,89.28,61.65,61.48,54.58,48.93,41.18,15.84,15.73ppm.
HRMS(ES+)计算值C23H24 35ClN4O5(M+H)+,471.1435；测得值,471.1419.计算值C23H24 37ClN4O5(M+H)+,473.1406；测得值,473.1405。
实施例14
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-10-硝基-5-羰基-1,2,3,4a,5,9b-六氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑e-4a,9b-二丁酯(化合物Ⅰ-14)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的二氯甲烷，置于25ml的圆底烧瓶中。加入2eq的N，N’-二异丙基乙胺，再加入0.212g(0.002mol)丁酰氯，室温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.499g白色固体(化合物Ⅰ-14)，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.94–7.81(m,2H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.68(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),5.14(dd,J＝346.8,15.5Hz,2H),4.10–3.98(m,1H),3.97–3.87(m,1H),3.86–3.72(m,1H),3.71–3.55(m,1H),2.47–2.34(m,2H),2.33–2.18(m,2H),1.55(q,J＝14.3,7.1Hz,2H),1.46(q,J＝14.2,7.1Hz,2H),0.91(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ188.96,171.04,170.69,154.92,149.58,149.08,147.64,139.06,136.85,132.44,131.67,130.47,126.25,124.19,124.09,103.37,89.28,87.54,54.14,48.22,39.92,35.25,34.25,17.89,17.58,13.36,13.10ppm.
HRMS(ES+)计算值C27H28 35ClN4O7(M+H)+,555.1647；测得值,555.1631.计算值C27H28 37ClN4O7(M+H)+,557.1617；测得值,557.1619。
实施例15
9b-氯-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-15)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的氯仿，置于25ml的圆底烧瓶中加热至沸。滴加3eq的氯化亚砜，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，蒸干，粗产物经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.346g白色固体(化合物Ⅰ-15)，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.66(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(s,1H),5.10(dd,J＝193.1,15.5Hz,2H),4.02–3.91(m,1H),3.86(dd,J＝18.0,9.3Hz,1H),3.71(dd,J＝17.5,9.2Hz,1H),3.67–3.57(m,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.84,155.08,152.06,150.04,149.66,139.74,137.96,132.16,131.31,130.90,128.43,124.87,124.71,107.08,89.28,87.03,54.28,48.77,40.62ppm.
HRMS(ES+)计算值C19H15 35Cl2N4O4(M+H)+,433.0470；测量值,433.0462.计算值C19H15 35Cl37ClN4O4(M+H)+,435.0441；测量值,435.0430。
实施例16
9b-氯-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a-甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-16)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的氯仿，置于25ml的圆底烧瓶中加热至沸。滴加3eq的氯化亚砜，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，加入1ml甲醇，搅拌5min，蒸干，粗产品经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.346g白色固体(化合物Ⅰ-16)，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.20(d,J＝7.9Hz,1H),7.92(t,J＝7.5Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.5Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),5.14(dd,J＝70.1,15.8Hz,2H),4.10–3.97(m,1H),3.97–3.77(m,2H),3.77–3.67(m,1H),3.43(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.45,156.19,150.25,150.01,149.58,139.67,137.63,132.15,131.79,131.17,128.76,125.08,124.70,103.41,92.33,86.86,54.70,54.05,49.11,41.08ppm.
HRMS(ES+)计算值C20H17 35Cl2N4O4(M+H)+,447.0627；测量值,447.0622.计算值C20H17 35Cl37ClN4O4(M+H)+,449.0597；测量值,449.0597。
实施例17
9b-氯-1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-10-硝基-4a-(对甲苯胺)-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-17)的合成
将0.414g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮，10ml的氯仿，置于25ml的圆底烧瓶中加热至沸。滴加3eq的氯化亚砜，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束，加入1.2eq对甲苯胺，搅拌5min，蒸干，粗产品经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.417g白色固体(化合物Ⅰ-17)，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),8.00–7.88(m,2H),7.79–7.65(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(d,J＝7.3Hz,2H),6.47(s,1H),5.10(dd,J＝310.1,15.7Hz,2H),4.16–3.99(m,1H),3.99–3.79(m,2H),3.76–3.61(m,1H),2.17(s,3H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ189.56,154.96,151.78,149.98,149.58,143.80,139.54,137.94,132.36,131.43,130.96,128.98,128.57,126.54,125.32,124.65,116.05,104.14,89.81,77.51,54.44,48.89,41.07,20.60ppm.
HRMS(ES+)calcd for C26H22 35Cl2N5O3(M+H)+,522.1100；found,522.1105.calcd forC26H22 35Cl37ClN5O3(M+H)+,524.1070；found,524.1066。
实施例18
1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮(化合物Ⅰ-18)的合成
将1.425g(0.005mol)的(E)-2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑烷-1-基)甲基)噻唑，30ml的无水甲醇，0.890g(0.005mol)的水合茚三酮，置于100ml的圆底烧瓶中。常温下搅拌，TLC跟踪反应至原料消失。待反应结束后，过滤得到纯品(化合物Ⅰ-18)，产率为88％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(t,J＝7.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.1Hz,2H),7.71–7.61(m,2H),7.14(s,1H),6.46(s,1H),5.15(dd,J＝224.8,15.5Hz,2H),4.04–3.73(m,3H),3.69–3.53(m,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.42,156.15,152.22,146.27,141.72,136.63,136.29,134.68,131.25,125.68,124.36,104.57,89.65,89.19,86.41,54.22,44.56,39.85ppm.
HRMS(ES+)计算值C17H13 35ClN4O5SNa(M+Na)+,443.0193；测得值,443.0189.计算值C17H13 37ClN4O5SNa(M+Na)+,445.0163；测得值,445.0160。
实施例19
1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-19)的合成
将0.445g(0.001mol)的1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮，10ml的二氯甲烷，置于25ml的圆底烧瓶中。回流下搅拌，TLC跟踪反应。待反应时间足够长，粗产品经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.356g白色固体(化合物Ⅰ-19)，产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(t,J＝7.5Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.45(s,1H),5.16(dd,J＝177.8,15.6Hz,2H),3.97(dd,J＝17.9,10.2Hz,1H),3.87(dd,J＝17.8,10.1Hz,1H),3.69(dd,J＝17.5,9.8Hz,1H),3.53(dd,J＝17.4,9.7Hz,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.1,155.6,152.7,151.6,141.1,136.6,136.2,132.3,129.7,127.9,123.5,107.3,87.7,83.5,53.5,44.0,39.4ppm.
HRMS(ES+)计算值C17H13 35ClN4O5SNa(M+Na)+,443.0193；测得值,443.0195.计算值C17H13 37ClN4O5SNa(M+Na)+,445.0163；测得值,445.0161。
实施例20
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮(化合物Ⅰ-20)的合成
将1.525g(0.005mol)的3-(1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)咪唑烷酮-2-烯基)-1,1,1-三氟丙烷-2-酮，30ml的无水甲醇，0.890g(0.005mol)的水合茚三酮，置于100ml的圆底烧瓶中。常温下搅拌，TLC跟踪反应至原料点消失。待反应结束后，过滤得到纯品(化合物Ⅰ-20)，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),7.89–7.71(m,4H),7.66(t,J＝6.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(s,1H),6.43(s,1H),5.09(dd,J＝249.9,15.4Hz,2H),4.02–3.71(m,3H),3.72–3.49(m,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ196.56,176.50，156.75,150.02,149.62,146.44,139.70,136.25,134.70,132.43,131.18,125.62,124.73,124.36,116.01，104.25,89.13,86.52,54.47,48.71,40.00ppm.
HRMS(ES+)计算值C19H15 35ClN4O5Na(M+Na)+,465.0703；测得值,465.0706.计算值C19H15 37ClN4O5Na(M+Na)+,467.0674；测得值,467.0677。
实施例21
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-10-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-21)的合成
将0.465g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-10-(2,2,2-三氟乙酰基)-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮，10ml的二氯甲烷，置于25ml的圆底烧瓶中。回流下搅拌，TLC跟踪反应。待反应时间足够长，蒸干，粗产品经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.353g白色固体(化合物Ⅰ-21)，产率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.81–7.71(m,2H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.44(s,1H),5.11(dd,J＝251.7,15.5Hz,2H),3.97–3.79(m,2H),3.71(dd,J＝17.6,9.7Hz,1H),3.56(dd,J＝17.5,9.5Hz,1H)ppm.
13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ195.75,176.50，156.75,153.31,149.98,149.60,139.68,137.00,132.88,132.51,130.12,128.41,124.68,123.94,115.20,107.46,88.12,84.20,54.22,48.63,40.02ppm.
HRMS(ES+)计算值C19H15 35ClN4O5Na(M+Na)+,465.0703；测得值,465.0708.计算值C19H15 37ClN4O5Na(M+Na)+,467.0674；测得值,467.0679。
实施例22
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-6,7-二甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮(化合物Ⅰ-22)的合成
将1.27g(0.005mol)的2-氯-5-(2-硝基亚甲基-咪唑烷-1-基甲基)-吡啶，30ml的无水甲醇，1.190g(0.005mol)的5,6-二甲氧基水合茚三酮，置于100ml的圆底烧瓶中。常温下搅拌，TLC跟踪反应至原料消失。待反应结束后，过滤得到纯品(化合物Ⅰ-22)，产率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.77–7.52(m,3H),7.14(s,1H),6.99(s,1H),6.34(s,1H),5.10(dd,J＝257.8,15.3Hz,2H),4.15–3.75(m,8H),3.75–3.61(m,1H),3.61–3.45(m,1H)ppm.
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.05,155.21,156.06,151.66,148.46,146.07,147.35,136.16,133.05,127.18,125.18,106.58,105.18,101.68,85.65,80.16,56.92,55.80,54.60,46.10,38.39ppm.
HRMS(ES+)计算值C21H19 35ClN4O7Na(M+Na)+,497.0840；测得值,497.0846.计算值C21H19 37ClN4O7Na(M+Na)+,499.0810；测得值,499.0815。
实施例23
1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9b-二羟基-7,8-二甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9b-四氢茚[1',2':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-5(1H)-酮(化合物Ⅰ-23)的合成
将0.474g(0.001mol)的1-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-4a,9a-二羟基-6,7-二甲氧基-10-硝基-2,3,4a,9a-四氢茚[2',1':4,5]并吡咯[1,2-a]并咪唑-9(1H)-酮，10ml的二氯甲烷，置于25ml的圆底烧瓶中。回流下搅拌，TLC跟踪反应。待反应时间足够长，蒸干，粗产品经柱层析分离(纯乙酸乙酯作洗脱剂)得到0.370g白色固体(化合物Ⅰ-23)，产率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.77(s,2H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.14(s,1H),6.99(s,1H),6.34(s,1H),5.10(dd,J＝257.8,15.3Hz,2H),4.15–3.75(m,8H),3.75–3.61(m,1H),3.61–3.45(m,1H)ppm.
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ193.05,156.21,156.06,150.66,149.46,149.07,148.35,139.16,132.05,125.18,124.18,108.58,107.18,103.68,87.65,83.16,55.92,55.80,53.60,48.10,39.39ppm.
HRMS(ES+)计算值C21H19 35ClN4O7Na(M+Na)+,497.0840；测得值497.0846.
计算值C21H19 37ClN4O7Na(M+Na)+,499.0810；测得值499.0815。
参照前文化合物Ⅰ-1～化合物Ⅰ-23的制备方法，本发明还制备了表1所列化合物(其制备步骤不再赘述)。
表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
续表1
实施例24.
本发明化合物的杀虫活性测试
(1)对蚜虫的杀虫活性
蚜虫属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以豆蚜(Aphis craccivora)为测试对象，采用浸渍法测试。
操作过程：准确称量各种样品，分别加入N,N-二甲基甲酰胺配制成10g/L母液，实验时用含0.2mL/L Triton X-100的水溶液将其稀释至500ppm的浓度。待无翅成蚜在豆芽上稳定吸食后，连同豆芽一起浸入浓度为500ppm的药液中，5s后取出，用吸水纸吸去多余药液，移入干净器皿中于23℃恒温饲养。每浓度设3次重复，对照组为含0.2mL/L Triton X-100的水溶液。处理24小时后，统计试蚜的死亡虫数，并根据公式计算死亡率(％)：死亡率(％)＝(对照活虫数-处理活虫数)/对照活虫数×100％，结果见表2。
(2)对飞虱的杀虫活性
飞虱属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以褐飞虱(Nilaparvatalugens)为测试对象，采用喷雾法测试。
操作过程：将待测化合物以丙酮为溶剂准确配制成500，250，100，50、25、12.5、6.25、3.13、1.57、0.79ppm溶液，并以丙酮水溶液处理作空白对照。每个处理重复3杯(即重复3次)。用小型手动喷雾器每杯均匀喷雾2ml。施药前6小时每盆接稻飞虱10头。先后共进行了3批次试验。处理24小时后，统计试虫的死亡虫数，并计算死亡率(％)(公式同上)。结果见表2。
(3)对粘虫的杀虫活性
采用浸叶饲喂法。将待测化合物以丙酮为溶剂准确配制成500，250，100，50、25、12.5、6.25、3.13、1.57ppm溶液，并以丙酮水溶液处理作空白对照。将新鲜的玉米叶片在溶液中浸渍3秒，然后在室温下凉干，供试虫取食，24h后检查并计算试虫的死亡率(％，公式同上)，每处理使用10试虫，设3次重复。结果见表2。
(4)对小菜蛾的杀虫活性
采用浸叶饲喂法。将新鲜的卷心菜叶片在上述溶液中浸渍3秒，然后在室温下凉干，供试虫取食，24h后检查并计算试虫的死亡率(％，公式同上)，每处理使用10试虫，设3次重复。以清水处理作空白对照。结果见表2。
表2
续表2
续表2
续表2
Claims (10)
1.一种四氢茚并吡咯并咪唑的衍生物，其特征在于，所述衍生物为式Ⅰ所示化合物、或其在农药学上可接受的盐：
式Ⅰ中，R1为5～6元杂环基或卤代的5～6元杂环基，所述杂环基的杂原子选自N、O或S中一种或二种以上；R2为硝基、氰基或三氟乙酰基；
R3和R4分别独立选自：羟基，C1～C4直链或支链的烷氧基，由羟基或甲氧基取代的C1～C4直链或支链的烷氧基，卤素，或中一种；或R3和R4的组合为
R5～R8分别独立选自：氢或C1～C3直链或支链的烷氧基中一种；n为0或1；
其中，R9为C1～C3直链或支链的烷基，或由卤素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数，m为0或1；
R10和R11分别独立选自：氢，苯基，或由卤素、C1～C3直链或支链的烷基或C1～C3直链或支链的含氟烷基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数；p为1或2。
2.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，其中，R1为5～6元杂环基或氯代的5～6元杂环基，所述杂环基的杂原子选自N、O或S中一种或二种以上。
3.如权利要求2所述的衍生物，其特征在于，其中，R1为四氢呋喃基，氯代噻唑基或氯代吡啶基。
4.如权利要求3所述的衍生物，其特征在于，其中，R1为或
5.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，其中，R3和R4分别独立选自：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl，或中一种；
其中，R9为甲基，乙基，正丙基，或由卤素、氰基或三氟甲氧基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数，m为0或1；
R10和R11分别独立选自：氢，苯基，或由卤素、C1～C3直链或支链的烷基或C1～C3直链或支链的含氟烷基取代的苯基，取代基个数为1～3的整数；且R10和R11不同时为氢。
6.如权利要求5所述的衍生物，其特征在于，其中，R10和R11分别独立选自：氢，或由溴、甲基或三氟甲基取代的苯基，取代基个数为1或2；且R10和R11不同时为氢。
7.如权利要求6所述的衍生物，其特征在于，其中，R3和R4分别独立选自：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，正丁氧基，Cl， 或中一种。
8.如权利要求1所述的衍生物，其特征在于，其中，R5～R8分别独立选自：氢或甲氧基中一种。
9.一种制备如权利要求1～8中任意一项所述衍生物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：由式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物在甲醇中，于20℃～30℃条件下，反应2小时至24小时，得到中间体式Ⅰa所示化合物，再采用现有技术及相应的试剂置换式Ⅰa所示化合物中一个或两个羟基中氢，得到式Ⅰ中n为1的目标物；或，
由式Ⅱ所示化合物和式Ⅲ所示化合物在氯代甲烷中，于30℃～40℃条件下，反应2小时至24小时，得到中间体式Ⅰb所示化合物，再采用现有技术及相应的试剂置换式Ⅰb所示化合物中一个或两个羟基中氢，得到式Ⅰ中n为0的目标物；
其中，R1和R2、及R5～R8的定义与权利要求1～8中任意一项所述相同。
10.权利要求1～8中任意一项所述衍生物、或包含权利要求1～8中任意一项所述衍生物和农药学上可接受的载体和/或赋形剂的组合物作为农作物的杀虫剂的应用。
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