CN105017181A - 卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种卡非佐米关键中间体[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸酯及其衍生物的制备方法。该方法是以化合物E为原料，将其用溶剂溶解后与二异丙基乙胺及吡啶三氧化硫反应，反应完全后经纯化得产物F，具体反应过程如下：其中所述R1选自C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；R2为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。本发明所有步骤操作条件温和，所用试剂均为常规试剂，成本低，收率高，环境污染小，更适于大规模的工业化生产。

Description

卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种卡非佐米关键中间体[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸酯及其衍生物的制备方法。
背景技术
卡非佐米(carfilzomib)用于治疗之前接受至少两种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤(MM)，是新一代的高度选择性不可逆蛋白酶体阻断剂。其中在卡非佐米的制备过程中，[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸酯(6)为其关键中间体。
进一步深入研究发现，通式为F的化合物，可用于卡非佐米结构类似药物及某些蛋白酶
体抑制剂的合成，其中R1为C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基：
通过对现有技术进行分析总结，发现通式为F的中间体化合物的合成方法主要有以下几种：
专利US20090105156公开了以下合成路线：
路线1：
该方法以Boc基保护的L-亮氨酸为起始化合物，经Weinreb酰胺化，与异烯丙基溴化镁反应，经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式(6)的关键中间体。该方法中第2步使用4倍量的异丙烯基溴化镁为反应物，而目前市场销售的异丙烯基溴化镁价格昂贵，且大量的原料不易获得，成本较高；同时第3步采用NaBH4/CeCl3.7H2O将α，β-不饱和羰基还原为羟基，反应条件较为苛刻，立体选择性较差；第4步中环氧化主产物与副产物比例为1:1，收率较低；第5步中使用Dess-Martin试剂进行氧化反应，毒性较大，对环境危害较大，不适宜工业化生产。
路线2：
路线2中不经过羰基的还原步骤，直接将双键采用吡啶/NaOCl或Ca(OCl)2/NMP环氧化，缩短反应步骤，但环氧化立体选择性较差，采用吡啶/NaOCl时，主副产物比例为2.5:1，主产物收率只有27.7％；采用Ca(OCl)2/NMP时，主产物收率为43.2％，稍有提高，但整体收率仍然较低，且终产物需柱分离，不适宜工业化生产。
专利US2005256324公开了以下合成路线：
路线3：
路线3中起始化合物以Cbz保护L-亮氨酸，经Weinreb酰胺化，与异烯丙基溴化镁反应制得，之后经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式(6)的关键中间体。本路线起始化合物的制备过程中仍然使用过量的异烯丙基溴化镁反应生成α,β-不饱和羰基，然后采用NaBH4/CeCl3.7H2O将α，β-不饱和羰基还原为羟基，导致产物的立体选择性较差，生成物比例为4.5:1，产率较低，不适于实际生产。
专利US2007293465公开了以下合成路线：
路线4：
路线4中起始化合物以Cbz作为氨基保护基，经Weinreb酰胺化，与异烯丙基溴化镁反应制得，之后经硼氢化钠还原、环氧化、再氧化得到如式(18)的关键中间体。本路线同路线3仍然使用过量的异烯丙基溴化镁反应生成α,β-不饱和羰基，使用NaBH4/CeCl3.7H2O还原双键，也导致产物的立体选择性较差，生成物比例为5:1，产率较低；同时还使用了Dess-Martin试剂进行氧化反应，毒性较大，对环境危害较大，不适宜工业化生产。
专利WO2014003203公开了以下合成路线：
路线5：
路线5起始化合物由上述现有技术制得，之后采用R3N.BH3还原羰基，经双键环氧化、羟基氧化得式(6)及式(12)的关键中间体。本路线中酮羰基的不对称还原使用价格昂贵硼烷类还原剂，而且反应条件较为苛刻，反应过程需严格控制温度至-5℃至-10℃，工业上难以实现；第三步中羟基的氧化采用的N-羟基化合物不易制备，成本较高，因此，综合考虑本条路线不适宜工业化大生产。
发明内容
为了解决上述立体选择性差、收率低及成本高等问题，本发明经试验研究提供了一种主产物立体选择性高、收率高、生产成本低、对环境污染小、适合于工业化生产的卡非佐米关键中间体及其衍生物F的制备方法，具体内容如下：
一种卡非佐米关键中间体及其衍生物F的制备方法，其特征在于以化合物E为原料，将其用溶剂溶解后与二异丙基乙胺及吡啶三氧化硫反应，反应完全后经纯化得产物F，具体反应过程如下：
本发明中所有结构式中所述R1选自C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；
进一步地，R1选自C1-6烷基或苯基C1-6烷基；
更进一步地，R1选自
术语“烷基”是指全饱和的分枝或无分枝的烃部分。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等。
术语“芳基”是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基团。术语“芳基”也指其中芳族环与环烷基环稠合的基团，其中连接的基团位于芳族环上或稠合的环烷基环上。芳基的代表性实例有苯基、萘基、六氢茚基、茚满基或四氢萘基。术语“C6-10芳基”是指环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。
术语“芳基烷基”是被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性实例是苄基或苯基-CH2CH2-。
本发明中所有结构式中R2为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)；所述溶剂为DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物，优选DMSO；所述二异丙基乙胺、吡啶三氧化硫与化合物E的摩尔比为1～5:1～5:1。
化合物E通过以下方法合成：将化合物D与乙酰丙酮钒用溶剂溶解，氮气保护下与过氧叔丁醇反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩得产物E，具体反应过程如下：
其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物，优选二氯甲烷；所述乙酰丙酮钒、过氧化叔丁醇与化合物D的摩尔比为0.05～0.2:1～3:1。
化合物D的制备过程如下：将化合物C溶于溶剂后与异丙醇铝和异丙醇在适宜温度下反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩生成化合物D，具体反应过程如下：
其中上述反应所述溶剂为DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物，优选甲苯；所述温度为30-60℃，优选50℃；所述异丙醇铝、异丙醇与化合物C的摩尔比为1～5:1-20:1，优选1:5-10:1。
化合物C制备如下：将B溶于溶剂中，与乙酸哌啶盐、哌啶和甲醛反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩制得产物C，具体反应过程如下：
其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物，优选四氢呋喃；所述乙酸哌啶盐、哌啶、甲醛与化合物B的摩尔比为1～10:1～10:1～20:1，优选2～5:1～3:5～10:1。
化合物B制备如下：将A溶于溶剂中，低温条件下与乙基溴化镁反应，反应完全后用1N盐酸猝灭，经萃取分液，干燥，浓缩制得产物B，具体反应过程如下：
其中上述反应所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物，优选四氢呋喃；所述低温为-20℃至-30℃，优选-20℃；所述乙基溴化镁与化合物A的摩尔比为1～5:1，优选4:1。
本路线经改进后，醇氧化成酮(E-F)的过程使用成本较低的吡啶三氧化硫，避免使用现有技术中成本较高且环境污染大的过渡金属催化剂或是难以制备的N-羟基化合物等试剂，不但降低了生产成本，而且操作简单，更适合工业化生产；同时本路线中酮的不对称还原(C-D)采用廉价易得的异丙醇铝和异丙醇，避免使用价格昂贵硼烷类还原剂，一方面可以保证高的e.e值，另一方面也简化了操作，室温反应即可，且收率可高达99％以上；另外，反应过程中(A-B-C)避免昂贵试剂异丙烯溴化镁的使用，采用廉价易得的乙基溴化镁为反应原料，虽然与现有技术相比步骤有所增加，但所有步骤操作条件温和，所用试剂均为常规试剂，成本低，收率高，环境污染小，更适于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面采用具体实施例对本发明进一步阐述，但并不意味着以任何方式限制本发明的范围。实施例1：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸叔丁酯(6)的合成
将0.12mol[(1S,2S)-1-羟基-4-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]戊-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5)溶于100ml二甲基亚砜，加入0.24mol二异丙基乙胺，冰浴下分批加入0.24mol吡啶三氧化硫，升至室温反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.10mol环氧化产物(6)，收率为83.3％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(t,J＝9.6Hz,1H),3.27(d,J＝4.8Hz,1H),2.87(d,J＝4.8Hz,1H),1.83-1.64(m,1H),1.50(s,3H),1.49-1.44(m,1H),1.39(s,9H),1.21-1.11(m,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ209.68,155.73,79.83,77.48,77.16,76.84,59.10,52.44,51.53,40.55,28.44,25.22,23.53,21.43,16.90.
实施例2：[(1S)-3-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丁基]-氨基甲酸叔丁酯(6)的合成
采用与实施例1相同的方法，但将二异丙基乙胺和吡啶三氧化硫的量改为0.12mol，最终得0.08mol环氧化产物(6)，收率为75.5％。
实施例3：[(1S,2S)-1-羟基-4-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]戊-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
称取0.2mol[(3R,4S)-3-羟基-2,6-二甲基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)，加200ml二氯甲烷溶解，然后加入0.04mol乙酰丙酮钒，氮气保护下，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加过氧叔丁醇，加倍强力搅拌过夜，TLC检测原料消失，加适量水后用二氯甲烷萃取，分别用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩纯化后得0.12mol羟基环氧化产物(5)，收率为60.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.88(d,J＝9.6Hz,1H),3.95-3.85(m,1H),3.82(d,J＝3.0Hz,1H),2.97(d,J＝4.8Hz,1H),2.61(d,J＝4.8Hz,1H),2.44(s,1H),1.69-1.57(m,1H),1.48-1.44(m,1H),1.43(s,9H),1.36(s,3H),1.11-1.04(m,1H),0.91(d,J＝6.6Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ155.78,79.38,77.37,77.16,76.95,74.13,57.65,50.31,49.97,37.97,28.52,24.50,24.08,21.59,18.54.
实施例4：[(1S,2S)-1-羟基-4-甲基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]戊-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成
采用与实施例3相同的方法，但将将乙酰丙酮钒的量降低为0.02mol，最终得0.09mol羟基环氧化产物(5)，收率为45.6％。
实施例5：[(3R,4S)-3-羟基-2,6-二甲基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
称取0.3mol的异丙醇铝和3mol的异丙醇，加入200ml甲苯及0.3mol(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(3)，用100ml甲苯溶解，室温下滴加进反应体系，滴毕，于50℃反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.30mol产物(4)，收率为100％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.00(s,1H),4.93(dd,J＝3.0,1.2Hz,1H),4.70(d,J＝7.8Hz,1H),4.14(s,1H),3.82(t,J＝9.6Hz,1H),2.42(s,1H),1.75(s,4H),1.67-1.57(m,J＝6.0,3.6Hz,1H),1.43(s,11H),1.31-1.23(m,2H),1.20-1.14(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ156.28,145.07,111.45,79.48,78.05,77.37,77.16,76.95,51.27,37.43,28.54,24.78,23.90,21.67,19.55.
实施例6：[(3R,4S)-3-羟基-2,6-二甲基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
采用与实施例5相同的操作方法，将异丙醇的量降低为1.5mol，最终得0.26mol产物(4)，收率为89.5％。
实施例7：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(3)的合成
称取0.4mol(S)-4-叔丁氧羰基氨基-6-甲基-3-庚酮(2)，用400ml四氢呋喃溶解，加入1.5mol乙酸哌啶盐和1.0mol哌啶和2.0mol甲醛，回流3h后，再加入2.0mol甲醛，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.31mol产物(3)，收率为78.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.07(s,1H),5.87(s,1H),5.14(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(td,J＝9.6,3.6Hz,1H),1.89(s,3H),1.76-1.71(m,1H),1.50-1.44(m,1H),1.42(s,9H),1.32(ddd,J＝14.4,9.6,4.8Hz,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(d,J＝6.6Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ201.76,142.47,126.15,79.70,77.37,77.16,76.95,52.73,43.31,28.48,25.11,23.50,21.90,17.96.
实施例8：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2,6-二甲基-1-庚烯-3-酮(3)的合成
采用与实施例7相同的操作方法，但将乙酸哌啶盐的量改为0.8mol，哌啶的量降低至1.2mol，两次甲醛的使用量均为1.0mol，最终得0.28mol产物(3)，收率为70.9％。
实施例9：(S)-4-叔丁氧羰基氨基-6-甲基-3-庚酮(2)的合成
称取N-叔丁氧羰酰基-L-亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(1)0.5mol置于反应瓶中，用500ml四氢呋喃溶解，-20℃下，滴加乙基溴化镁(2.0M，750ml)，滴毕升至室温过夜。缓慢滴加1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩得0.40mol产物(2)，收率为80.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.04(d,J＝7.4Hz,1H),4.28(td,J＝9.0,3.6Hz,1H),2.59-2.38(m,2H),1.73-1.61(m,1H),1.52-1.44(m,1H),1.39(s,9H),1.34-1.25(m,1H),1.03(t,J＝7.2Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H),0.88(d,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ210.96,155.71,79.69,77.37,77.16,76.95,57.71,40.99,33.03,28.39,24.96,23.37,21.85,7.67.
实施例10：(S)-4-叔丁氧羰基氨基-6-甲基-3-庚酮(2)的合成
采用与实施例9相同的操作方法，但将温度降为-30℃，乙基溴化镁的量改为(1.0M，325ml)，最终得0.30mol产物(2)，收率为60.3％。
实施例11：[(1S)-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]苯乙基]-氨基甲酸叔丁酯(12)的合成
将0.12mol[(1S,2S)-1-羟基-2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(11)溶于100ml二甲基亚砜，加入0.24mol二异丙基乙胺，冰浴下分批加入0.24mol吡啶三氧化硫，升至室温反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.083mol环氧化产物(12)，收率为68.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(m,5H),4.93(d,J＝7.7Hz,1H),4.58(dd,J＝13.2,8.0Hz,1H),3.29(d,J＝4.9Hz,1H),3.10(dd,J＝13.9,5.0Hz,1H),2.90(d,J＝4.9Hz,1H),2.73(dd,J＝13.8,7.7Hz,1H),1.50(s,3H),1.36(s,9H).
实施例12：[(1S,2S)-1-羟基-2-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]苯乙基]氨基甲酸叔丁酯(11)的合成
称取0.2mol[(3R,4S)-3-羟基-5-苯基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(10)，加200ml二氯甲烷溶解，然后加入0.04mol乙酰丙酮钒，氮气保护下，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加过氧叔丁醇，加倍强力搅拌过夜，TLC检测原料消失，加适量水后用二氯甲烷萃取，分别用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩纯化后得0.151mol羟基环氧化产物(11)，收率为75.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25(m,5H),4.87(d,J＝9.4Hz,1H),4.12(m,1H),3.85(d,J＝2.3Hz,1H),3.01(d,J＝4.6Hz,1H),2.86(dd,J＝14.0,4.7Hz,1H),2.75(dd,J＝14.2,9.5Hz,1H),2.60(d,J＝4.6Hz,1H),2.34(s,1H),1.38(s,3H),1.32(s,9H).
实施例13：[(3R,4S)-3-羟基-5-苯基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(10)的合成
称取0.3mol的异丙醇铝和3mol的异丙醇，加入200ml甲苯及0.3mol(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-5-苯基-1-戊烯-3-酮(9)，用100ml甲苯溶解，室温下滴加进反应体系，滴毕，于50℃反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.23mol产物(10)，收率为75.9％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.24(m,0H),7.24(m,5H),5.08(s,1H),5.00(s,1H),4.64(s,1H),4.20(s,1H),3.98(s,1H),2.89(dd,J＝14.3,3.7Hz,1H),2.70(s,1H),2.36(s,1H),1.81(s,3H),1.34(s,9H).
实施例14：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-5-苯基-1-戊烯-3-酮(9)的合成
称取0.4mol(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-3-戊酮(8)，用400ml四氢呋喃溶解，加入1.5mol乙酸哌啶盐和1.0mol哌啶和2.0mol甲醛，回流3h后，再加入2.0mol甲醛，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.1mol产物(9)，收率为54.1％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(s,5H),7.19(m,5H),6.01(s,1H),5.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.33(m,1H),5.26(s,1H),3.10(m,1H),2.91(m,1H),1.86(s,3H),1.38(d,J＝20.7Hz,9H).
实施例15：(S)-4-叔丁氧羰基氨基-5-苯基-3-戊酮(8)的合成
称取N-叔丁氧羰酰基-n-苯丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(7)0.5mol置于反应瓶中，用500ml四氢呋喃溶解，-20℃下，滴加乙基溴化镁(2.0M，750ml)，滴毕升至室温过夜。缓慢滴加1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩得0.35mol产物(8)，收率为69.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.26(s,5H),7.23(m,5H),5.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.54(dd,J＝14.0,6.9Hz,1H),3.04(dd,J＝13.8,6.9Hz,1H),2.97(dd,J＝13.9,6.3Hz,1H),2.38(m,2H),1.41(s,9H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16：[(1S)-3-苯基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]丙基]-氨基甲酸叔丁酯(18)的合成
将0.12mol[(1S,2S)-1-羟基-4-苯基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(17)溶于100ml二甲基亚砜，加入0.24mol二异丙基乙胺，冰浴下分批加入0.24mol吡啶三氧化硫，升至室温反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.12mol环氧化产物(18)，收率为100％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24(m,5H),5.02(d,J＝7.9Hz,1H),4.35(d,J＝3.4Hz,1H),3.21(d,J＝4.8Hz,1H),2.87(d,J＝5.0Hz,1H),2.69(m,2H),2.11(m,1H),1.63(m,1H),1.49(s,3H),1.43(s,9H).
实施例17：[(1S,2S)-1-羟基-4-苯基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]丁基]氨基甲酸叔丁酯(17)的合成
称取0.2mol[(3R,4S)-3-羟基-6-苯基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(16)，加200ml二氯甲烷溶解，然后加入0.04mol乙酰丙酮钒，氮气保护下，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加过氧叔丁醇，加倍强力搅拌过夜，TLC检测原料消失，加适量水后用二氯甲烷萃取，分别用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩纯化后得0.062mol羟基环氧化产物(17)，收率为31.0％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.25(m,5H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(d,J＝10.2Hz,1H),3.85(s,1H),2.95(d,J＝4.8Hz,1H),2.77(m,1H),2.60(m,2H),2.14(s,1H),1.73(m,2H),1.47(d,J＝6.4Hz,9H),1.26(m,3H).
实施例18：[(3R,4S)-3-羟基-6-苯基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(16)的合成
称取0.3mol的异丙醇铝和3mol的异丙醇，加入200ml甲苯及0.3mol(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-1-己烯-3-酮(15)，用100ml甲苯溶解，室温下滴加进反应体系，滴毕，于50℃反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.26mol产物(16)，收率为86.1％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.23(m,5H),5.01(s,1H),4.92(dd,J＝2.7,1.4Hz,1H),4.80(d,J＝8.8Hz,1H),4.12(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),3.79(s,1H),2.75(m,1H),2.59(m,1H),2.15(s,1H),1.80(m,1H),1.65(d,J＝14.0Hz,3H),1.59(s,1H),1.45(d,J＝13.7Hz,9H).
实施例19：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-6-苯基-1-己烯-3-酮(15)的合成
称取0.4mol(S)-4-叔丁氧羰基氨基-6-苯基-3-己酮(14)，用400ml四氢呋喃溶解，加入1.5mol乙酸哌啶盐和1.0mol哌啶和2.0mol甲醛，回流3h后，再加入2.0mol甲醛，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.034mol产物(15)，收率为48.6％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(m,5H),5.90(s,1H),5.83(s,1H),5.35(m,1H),5.06(s,1H),2.64(m,2H),2.05(m,2H),1.87(s,3H),1.46(s,9H).
实施例20：(S)-4-叔丁氧羰基氨基-6-苯基-3-己酮(14)的合成
称取N-叔丁氧羰酰基-高苯丙氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(13)0.5mol置于反应瓶中，用500ml四氢呋喃溶解，-20℃下，滴加乙基溴化镁(2.0M，750ml)，滴毕升至室温过夜。缓慢滴加1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩得0.41mol产物(14)，收率为81.1％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.22(m,5H),5.25(d,J＝7.4Hz,1H),4.38(d,J＝4.2Hz,1H),2.64(m,2H),2.48(m,2H),2.19(m,1H),1.81(m,1H),1.45(s,9H),1.06(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例21：[(1S)-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]羰基]戊基]-氨基甲酸叔丁酯(24)的合成
将0.12mol[(1S,2S)-1-羟基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(23)溶于100ml二甲基亚砜，加入0.24mol二异丙基乙胺，冰浴下分批加入0.24mol吡啶三氧化硫，升至室温反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.057mol环氧化产物(24)，收率为47.7％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.92(d,J＝8.3Hz,1H),4.27(t,J＝8.0Hz,1H),3.25(d,J＝4.8Hz,1H),2.88(d,J＝5.0Hz,1H),1.75(m,1H),1.59(s,1H),1.51(s,3H),1.42(d,J＝9.5Hz,9H),1.34(d,J＝7.6Hz,2H),1.30(s,2H),0.90(-CH3,m,3H).
实施例22：[(1S,2S)-1-羟基-1-[[(2R)-2-甲基环氧乙烷基]戊基]氨基甲酸叔丁酯(23)的合成
称取0.2mol[(3R,4S)-3-羟基-2-甲基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(22)，加200ml二氯甲烷溶解，然后加入0.04mol乙酰丙酮钒，氮气保护下，冰浴冷却至0℃，缓慢滴加过氧叔丁醇，加倍强力搅拌过夜，TLC检测原料消失，加适量水后用二氯甲烷萃取，分别用饱和硫代硫酸钠，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩纯化后得0.06mol羟基环氧化产物(23)，收率为49.7％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ4.90(-CONH,d,J＝9.2Hz,1H),3.80(-CH,s,1H),3.75(-CH,s,1H),2.97(-CH2,d,J＝4.8Hz,1H),2.62(-CH2,d,J＝4.8Hz,1H),2.34(-OH,d,J＝10.0Hz,1H),1.44(-CH3,s,9H),1.38(-CH2,m,2H),1.37(-CH3,s,3H),1.31(-CH2,m,2H),1.23(-CH2,ddd,J＝11.3,4.6,2.3Hz,2H),0.88(-CH3,t,J＝6.4Hz,3H).
实施例23：[(3R,4S)-3-羟基-2-甲基-1-烯-4-基]氨基甲酸叔丁酯(22)的合成
称取0.3mol的异丙醇铝和3mol的异丙醇，加入200ml甲苯及0.3mol(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-1-辛烯-3-酮(21)，用100ml甲苯溶解，室温下滴加进反应体系，滴毕，于50℃反应，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.24mol产物(22)，收率为78.4％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.01(-CH2,s,1H),4.95(-CH2,d,J＝1.3Hz,1H),4.65(-CONH,s,1H),4.14(-CH,s,1H),3.74(-CH,s,1H),2.23(-OH,d,J＝7.7Hz,1H),1.76(-CH3,s,3H),1.44(-CH3,d,J＝10.0Hz,9H),1.27(-CH2,s,2H),0.88(-CH3,t,J＝6.7Hz,3H).
实施例24：(S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-1-辛烯-3-酮(21)的合成
称取0.4mol(S)-4-叔丁氧羰基氨基-3-辛酮(20)，用400ml四氢呋喃溶解，加入1.5mol乙酸哌啶盐和1.0mol哌啶和2.0mol甲醛，回流3h后，再加入2.0mol甲醛，TLC检测反应至完全，加适量水后用乙酸乙酯萃取，分别用1N稀盐酸，饱和食盐水洗涤1次，有机相干燥浓缩后得0.12mol产物(21)，收率为48.8％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ6.05(-CH2,s,1H),5.88(-CH2,d,J＝0.9Hz,1H),5.28(-CONH,d,J＝8.1Hz,1H),5.01(-CH,dt,J＝12.5,6.4Hz,1H),1.90(-CH3,s,3H),1.76(-CH2,m,1H),1.49(-CH2,m,1H),1.43(-CH3,s,9H),1.33(-CH2,m,2H),1.25(-CH2,d,J＝2.5Hz,2H),0.87(-CH3,t,J＝7.0Hz,3H).
实施例25：(S)-4-叔丁氧羰基氨基-3-辛酮(20)的合成
称取N-叔丁氧羰酰基-L-正亮氨酸-N’-甲氧基-N’-甲酰胺(19)0.5mol置于反应瓶中，用500ml四氢呋喃溶解，-20℃下，滴加乙基溴化镁(2.0M，750ml)，滴毕升至室温过夜。缓慢滴加1N稀盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机相干燥浓缩得0.38mol产物(20)，收率为75.5％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ5.17(-CONH,d,J＝6.4Hz,1H),4.31(-CH,dd,J＝11.9,7.2Hz,1H),2.51(-CH2,m,2H),1.81(-CH2,m,1H),1.50(-CH2,ddd,J＝11.5,10.6,5.9Hz,1H),1.43(-CH3,s,9H),1.34(-CH2,m,2H),1.25(-CH2,m,2H),1.07(-CH3,t,J＝7.3Hz,3H),0.88(-CH3,t,J＝7.0Hz,3H)。

Claims (11)

1.一种卡非佐米关键中间体及其衍生物的制备方法，其特征在于以化合物E为原料，将其用溶剂溶解后与二异丙基乙胺及吡啶三氧化硫反应，反应完全后经纯化得产物F，具体反应过程如下：
其中所述R1选自C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基；
R2为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述R1选自C1-6烷基或苯基C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述R1选自
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物；所述二异丙基乙胺、吡啶三氧化硫与化合物E的摩尔比为1～5:1～5:1。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于化合物E通过以下方法合成：将化合物D与乙酰丙酮钒用溶剂溶解，氮气保护下与过氧叔丁醇反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩得产物E，具体反应过程如下：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物；所述乙酰丙酮钒、过氧化叔丁醇与化合物D的摩尔比为0.05～0.2:1～3:1。
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于化合物D的制备过程如下：将化合物C溶于溶剂后与异丙醇铝和异丙醇在适宜温度下反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩生成化合物D，具体反应过程如下：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为DMSO、DMF、甲苯、二氧六环或其混合物；所述温度为30-60℃；所述异丙醇铝、异丙醇与化合物C的摩尔比为1～5:1-20:1。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于化合物C制备如下：将B溶于溶剂中，与乙酸哌啶盐、哌啶和甲醛反应，反应完全后经萃取分液，干燥，浓缩制得产物C，具体反应过程如下：
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物；所述乙酸哌啶盐、哌啶、甲醛与化合物B的摩尔比为1～10:1～10:1～20:1。
11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于化合物B制备如下：将A溶于溶剂中，低温条件下与乙基溴化镁反应，反应完全后用1N盐酸猝灭，经萃取分液，干燥，浓缩制得产物B，具体反应过程如下：
其中所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或其混合物；所述低温为-20℃至-30℃；所述乙基溴化镁与化合物A的摩尔比为1～5:1。
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