CN105017155A - 类三环二萜并吡唑衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种式(I)所示类三环二萜并吡唑衍生物及其制备方法，香叶醇环氧醋酸酯(化合物1)与4-甲氧基苄基氯化镁(化合物2)的偶联产物(化合物3)发生关环反应得到化合物4，其C环(苯环)引入溴或多种烷基取代基，A环经IBX氧化、C-2位甲酰化、并吡唑环等步骤引入吡唑环，得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物。本发明还公开了式(I)此类三环二萜并吡唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药及其制备和应用的技术领域，具体涉及一种类三环二萜并吡唑衍生物及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
当今社会，抗生素的过度使用催生了很多耐药性菌株，细菌的抗药性被认为是对人类健康的严重威胁。金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是一种革兰氏染色阳性的球型细菌。它是院内和社区感染最流行的病原体之一，感染后可引起化脓、中耳炎、脓毒病、肠炎、鼻窦炎、骨髓炎、肺炎甚至败血症等疾病。金黄色葡萄球菌中有很多抗药性的变种，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistent Staphylococcus aureus，MRSA)。MRSA可以抵抗β-内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类以及四环素类等抗生素，它的感染是世界范围内最难解决的临床问题。全世界每年在治疗MRSA感染上额外的花费达30-40亿美元(Journal of Medicinal Chemistry,2014，57，1609-1615)。少数抗生素如万古霉素(vancomycin)、利奈唑酮(Linezolid)、达托霉素(daptomycin)、头孢洛林(ceftaroline)是治疗MRSA感染的最后一道防线。但是，目前已经出现对万古霉素敏感性下降甚至耐药的金黄色葡萄球菌菌株，也出现了利奈唑酮以及达托霉素临床治疗失败的病例(Journal of Medicinal Chemistry,2013，56，3257-3272.)。天然三环二萜化合物如桃拓酚、鼠尾草酸以及弥罗松酚等的抗菌活性已经被证实，但是从植物中提取三环二萜化合物往往含量少、纯化困难。通过有机合成的方法构建新型的类三环二萜化合物用于抗菌药物的研发是一种更为有效的方法。
发明内容
本发明的目的之一是提供一类类三环二萜并吡唑衍生物，其结构如式(I)所示：
其中，R=-H、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)2、-Br。
本发明中，与上述取代基分别对应的类三环二萜并吡唑衍生物为：化合物7、24、25、26、36、37、38、42，其结构式分别如下。
本发明的另一目的在于提供式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的制备方法，香叶醇环氧醋酸酯(化合物1)与4-甲氧基苄基氯化镁(化合物2)的偶联产物(化合物3)发生关环反应得到化合物4，其C环(苯环)引入溴或多种烷基取代基、A环经IBX氧化、C-2位甲酰化、并吡唑环等步骤引入吡唑环，得到式(I)所示类三环二萜并吡唑衍生物。
本发明式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的制备方法包括以下合成路线：
路线1、制备类三环二萜并吡唑衍生物7
化合物1和化合物2在四氯铜锂催化下经偶联反应生成化合物3，化合物3在甲基二氯化铝催发下发生关环反应生成化合物4，化合物4经IBX氧化得化合物5，化合物5的C-2位甲酰化后得化合物6，化合物6与水合肼反应得到类三环二萜并吡唑衍生物7，其中，R=-H。
所述制备方法的反应路线如以下：
路线2、制备类三环二萜并吡唑衍生物24、25、26
化合物4与乙酸酐反应得化合物8，化合物8分别与乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯反应生成化合物9、10、11，然后经Pd／C氢化分别得化合物12、13、14，化合物15、16、17由化合物12、13、14经水解反应得到，然后经IBX氧化后得化合物18、19、20，与甲酸乙酯反应得化合物21、22、23，分别由化合物21、22、23与水合肼反应得到类三环二萜并吡唑衍生物24、25、26，其中，R分别为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3。
所述制备方法的反应路线如以下：
路线3、制备类三环二萜并吡唑衍生物36、37、38
化合物9经水解反应得化合物27，化合物27分别与硼氢化钠和甲基氯化镁反应得化合物28、29，然后在对甲苯磺酸催化下脱水得化合物30、31，化合物32、33由化合物30、31经IBX氧化得到，然后与甲酸乙酯反应得化合物34、35，化合物34、35分别与水合肼发生关环反应得类三环二萜并吡唑衍生物36、37，其中，R分别为-CH=CH2、-C(CH3)=CH2。
进一步地，化合物37经Pd／C氢化后得类三环二萜并吡唑衍生物38，其中，R为-CH(CH3)2。
所述制备方法的反应路线如以下：
路线4、制备类三环二萜并吡唑衍生物42
化合物4与液溴反应得化合物39，然后经IBX氧化得化合物40，化合物40的C-2位经甲酰化后得化合物41，然后与水合肼反应得类三环二萜并吡唑衍生物42，其中，R为-Br。
所述制备方法的反应路线如以下：
本发明制备方法中，所有反应全部用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一股采用的后处理方法包括抽滤、重结晶、萃取、蒸馏、柱层析分离等。最终产物用核磁共振谱来验证。
本发明类三环二萜并吡唑衍生物及其制备方法的优点包括，所用原料廉价易得，通过Li2CuCl4催化下的偶联反应以及MeAlCl2催化下的关环反应高效的构建了类三环二萜化合物4，苯环甲氧基邻位引入不同取代基后在C-2、C-3位引入吡唑环，合成了一系列结构新颖的类三环二萜并吡唑衍生物。本发明制备方法合成路线短、反应条件温和、环境友好、所用试剂价格便宜。
本发明还提供了式(I)类三环二萜并吡唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。本发明式(I)类三环二萜并吡唑衍生物有较好的抑菌活性，可用作抑菌剂。式(I)所示类三环二萜并吡唑衍生物对金黄色葡萄球菌newman菌株有较好的抑制活性，同时对一些耐药菌株如NRS-1菌株(耐氨基糖苷类抗生素和四环素的金黄色葡萄球菌)、NRS-271菌株(耐甲氧西林和利奈唑胺的金黄色葡萄球菌)、NRS-70菌株(耐红霉素和奇放线菌素的金黄色葡萄球菌)、NRS-100菌株(耐苯唑青霉素和四环素的金黄色葡萄球菌)、NRS-108菌株(耐庆大霉素的金黄色葡萄球菌)均有一定程度的抑制活性，如表1所示。其中，化合物24、25、26对newman菌株的抑制效果显著，MIC(minimum inhibitory concentration，最低抑菌浓度)分别为1.25-1.5、1-1.25、1-1.25μg／mL；化合物38和42对五种耐药性金黄色葡萄球菌NRS-1、NRS-271、NRS-70、NRS-100、NRS-108菌株有显著的抑制活性，MIC分别为1.56-3.12、3.12-6.25、0.7-1.56、1.56-3.12、1.56-3.12μg／mL以及1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12μg／mL。实验表明，本发明式(I)类三环二萜并吡唑衍生物可作为潜在的抗菌药物，具有良好应用前景。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。下述实施例中，化合物结构由核磁共振仪测定；试剂主要由上海国药化学试剂公司提供；产品纯化主要通过柱色谱，硅胶(200-300)由青岛海洋化工厂生产。
实施例1：化合物7的制备
将原料化合物1(9.04g，42.6mmol)和Li2CuCl4(34mL，0.1M in THF)溶于60mL THF中，冰盐浴冷却至0℃，然后缓慢滴加入格氏试剂2(100mL，1M in THF)，约半个小时滴完，滴完后继续反应一个小时。反应结束往体系加入200mL半饱和氯化铵水溶液，分液后用150mLEA分三次萃取水相，合并有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE∶EA=20∶1)纯化，得化合物3(无色油状物，8.1g，69％)。
取化合物3(4.11g，15mmol)溶于200mL无水DCM后冷却至-78℃，然后缓慢滴加入MeAlCl2(22.5mL，1M in hexane，并用50mL DCM稀释)，约80分钟左右滴完，滴完后继续在-78℃下反应一个小时。接着在-78℃下先后向体系中缓慢加入5mL Et3N以及10mL H2O和MeOH(体积比1∶4)的混合液，待体系升至室温后加入120mL饱和氯化铵水溶液。分液后用90mL DCM分三次萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE∶EA=5∶1)纯化，得产物4(白色固体，2.8g，68％)。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.97(d，J=8.4Hz，1H)，6.79(d，J=2.6Hz，1H)，6.67(dd，J=8.4，2.7Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.31(dd，J=11.4，4.8Hz，1H)，3.00-2.67(m，2H)，2.28(dt，J=13.1，3.5Hz，1H)，1.93-1.67(m，4H)，1.56(td，J=13.1，4.1Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.32(dd，J=12.3，2.3Hz，1H)，1.23-1.16(m，3H)，1.07(s，3H)，0.90(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ157.78，150.69，129.81，127.30，111.05，110.27，78.70，55.31，49.83，39.08，37.86，37.02，29.88，28.25，28.04，24.85，19.00，15.49。
将化合物4(548mg，2mmol)溶于10mL DMSO和THF(体积比为2∶1)的混合溶剂，加入IBX(1120mg，4mmol)，常温下反应3小时，然后加入20mL水和10mL EA，用砂芯漏斗滤除白色固体。分液后用20mL EA分两次萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE∶EA=10∶1)纯化，得化 合物5(白色固体，462mg，85％)。
取化合物5(250mg，0.92mmol)加到50mL圆底烧瓶中，氮气置换后加入20mL无水甲苯，然后加入NaH(183mg，60％，4.6mmol)，常温下反应0.5小时后加入甲酸乙酯(680.8mg，9.2mmol)，继续反应2小时。蒸除甲苯后将反应体系置于冰浴中，加入10mL冰水，用30mL EA分三次萃取水相。合并的机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得化合物6。将化合物6溶于5mL冰醋酸，冰浴下加入NH2NH2.H2O(280mg，85％，5.6mmol)，常温下反应6小时。反应结束后，体系用30mL EA稀释。有机相用饱和NaHCO3洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(DCM，DCM∶MeOH=50∶1)纯化得化合物7(淡黄色固体，226mg，两步产率83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，7.03(d，J=8.4Hz，1H)，6.91(d，J=2.5Hz，1H)，6.73(dd，J=8.4，2.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.15(d，J=14.9Hz，1H)，3.00-2.69(m，2H)，2.55(d，J=14.8Hz，1H)，1.95(dd，J=12.6，5.6Hz，1H)，1.87-1.66(m，2H)，1.43(s，3H)，1.34(s，3H)，1.20(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.12，150.40，148.37，133.34，129.89，127.93，113.14，111.65，111.62，55.43，50.11，39.60，35.65，33.94，31.57，30.83，24.83，23.64，20.10。
实施例2：化合物24、25、26的制备
将化合物4(2.65g，10.9mmol)溶于30ml无水DCM，加入乙酸酐(3320mg，32.6mmol)以及DMAP(244mg，2mmol)常温下反应4小时，蒸除溶剂，用硅胶柱层析(PE∶EA=20∶1)纯化，得化合物8(白色固体，2.68g，86％)。
将化合物8(722mg，2.28mmol)溶于20mL无水DCM，将体系冷至0℃后加入无水氯化铝(913mg，6.84mmol)，然后滴加入乙酰氯(358mg，4.56mmol)。滴加完后继续在0℃下反应2小时，加入20mL冰水。分液后用30mL DCM分两次萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得粗产物。粗产物用硅胶柱层析(PE∶EA=10∶ 1→5∶1)纯化，得化合物9(白色固体，666mg，81％)。
用类似的方法以化合物8为原料合成化合物10，产率85％。
用类似的方法以化合物8为原料合成化合物11，产率91％。
将化合物9(413mg，1.15mmol)溶于8ml醋酸，N2置换后加入40mg质量分数为4～6％的Pd／C，然后H2置换。将反应体系置于60℃油浴加热反应6小时，反应结束后用20ml EA稀释，滤除固体，然后用饱和碳酸氢钠洗涤。有机相经减压蒸馏得粗产物，粗产物硅胶柱层析(PE∶EA=20∶1)纯化后得化合物12(白色固体，265mg，产率67％)。
用类似的方法，以化合物10为原料合成化合物13，产率45％。
用类似的方法，以化合物11为原料合成化合物14，产率78％。
将化合物12(265mg，0.77mmol)溶于10mL MeOH，加入NaOH(80mg，2mmol)后回流反应3小时。蒸除甲醇后向体系加水，用30mL EA分三次萃取水相。合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得化合物15(白色固体，232mg，95％)。
用类似的方法，以化合物13为原料合成化合物16，产率94％。
用类似的方法，以化合物14为原料合成化合物17，产率97％。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物15经过3步反应合成化合物24(淡黄色固体，三步产率86％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)，6.87(s，1H)，6.82(s，1H)，3.85(d，J=6.2Hz，3H)，3.16(d，J=14.8Hz，1H)，2.98-2.70(m，2H)，2.70-2.44(m，3H)，2.02-1.62(m，3H)，1.42(s，3H)，1.36-1.30(m，3H)，1.24-1.19(m，6H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.09，150.51，145.23，133.40，130.63，129.25，127.38，113.27，107.68，55.62，50.24，39.47，35.76，33.94，31.58，30.84，24.79，23.63，22.85，20.16，14.21。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物16经过3步反应合成化合物25(淡黄色固体，三步产率48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.81(s，1H)，6.68(s，1H)，3.78(s，3H)，2.92-2.40(m，7H)，2.03-1.86(m，2H)，1.85-1.71(m，2H)，1.38-1.20(m，14H)，1.16(s，3H)，1.13(s，3H)，0.88(t，J=6.7Hz，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.17，150.50，145.24，133.33，130.11，129.20，127.23，113.29，107.72，55.62，50.20，39.46，35.74，33.93，32.01，31.57，30.80，24.80，23.62，23.17，20.15，14.41。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物17经过3步反应合成化合物26(淡黄色固体，三步产率53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(s，1H)，6.84(d，J=12.7Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.17(d，J=14.8Hz，1H)，3.00-2.69(m，2H)，2.66-2.46(m，3H)，1.95(dd，J=12.4，5.1Hz，1H)，1.89-1.66(m，2H)，1.63-1.52(m，2H)，1.43 (s，3H)，1.35(s，3H)，1.22(s，3H)，0.95(t，J=7.3Hz，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.04，150.25，145.11，133.45，129.90，129.29，127.15，113.12，107.63，55.53，50.11，39.36，35.65，33.81，32.17，31.46，30.71，29.72，29.46，24.70，23.50，22.83，20.05.14.08。
实施例3：化合物36、37、38的制备
将化合物9(1.79g，5mmol)溶于20mL甲醇，加入NaOH(400mg，10mmol)回流反应2小时后蒸出甲醇。向体系加水，用30mL EA分三次萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得化合物27(白色固体，1.44g，99％)。
将化合物27(950mg，3mmol)溶于20mL MeOH，加入NaBH4(228mg，6mmol)后常温下反应3小时。蒸除甲醇后向体系加水，用30mL EA分三次萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏得化合物28(白色固体，928mg，97％)。
将化合物27(1.1g，3.48mmol)溶于20mL无水THF，0℃下加入CH3MgCl(5ml，3M in THF)，然后自然升至室温反应6小时。反应结束后在冰浴下向体系中加入30mL饱和氯化铵溶液，用30mL EA分三次萃取水相。合并有机相，先后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物29(白色固体，1.03g，89％)。
化合物28(636mg，2mmol)溶于20mL无水THF中，加入少量的对甲苯磺酸后回流反应5小时。然后向体系中加入半饱和碳酸氢钠溶液，用45mL EA分三次萃取水相。合并有机相，先后用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得粗产物。粗产物用柱层析(PE∶EA=3∶1)纯化后得化合物30(白色固体，465mg，产率77％)。
用类似的方法，以化合物29为原料合成化合物31，产率80％。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物30经过3步反应合成化合物36(白色固体， 三步产率45％)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.37(s，1H)，7.18(s，1H)，6.98(dd，J=17.7，11.1Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.72(d，J=17.7Hz，1H)，5.23(d，J=11.2Hz，1H)，3.85(d，J=10.8Hz，3H)，3.15(d，J=14.7Hz，1H)，2.98-2.74(m，2H)，2.55(d，J=14.7Hz，1H)，1.95(dd，J=12.8，5.6Hz，1H)，1.86-1.68(m，2H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H)，1.21(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.53，150.59，147.77，133.23，131.56，127.78，126.98，125.02，114.23，113.15，108.47，55.86，50.15，39.69，35.71，33.97，31.58，30.84，24.73，23.65，20.11。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物31经过3步反应合成化合物37(白色固体，三步产率75％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(br.s，1H)，7.43(s，1H)，6.89(d，J=25.5Hz，2H)，5.11(d，J=16.9Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.17(d，J=14.7Hz，1H)，2.99-2.69(m，2H)，2.58(d，J=14.7Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.96(dd，J=12.3，4.8Hz，1H)，1.89-1.66(m，2H)，1.43(s，3H)，1.34(s，3H)，1.23(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ155.35，150.61，146.94，143.97，133.22，130.83，129.69，127.60，115.04，113.21，108.57，55.85，50.16，39.56，35.69，33.96，31.58，30.75，24.76，23.65，23.40.20.11。
将化合物37(160mg，0.48mmol)溶于10mL MeOH，N2置换后加入20mg质量分数为4～6％的Pd／C，然后H2置换，常温下过夜反应。反应结束后用垫有硅藻土的砂芯漏斗抽滤，滤除Pd／C，减压蒸除溶剂后得粗产物。粗产物柱层析(DCM∶MeOH=100∶1)纯化后得化合物38(淡黄色固体，135mg，产率83％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.38(s，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，1H)，3.84(s，3H)，3.29-3.18(m，1H)，3.14(d，J=14.7Hz，1H)，2.97-2.74(m，2H)，2.56(d，J=14.7Hz，1H)，1.94(dd，J=12.7，5.7Hz，1H)，1.84(d，J=12.6Hz，1H)，1.78-1.65(m，1H)，1.38(s，3H)，1.30(s，3H)，1.24-1.17(m，9H)。
实施例4：化合物42的制备
将化合物4(831mg，3.03mmol)溶于80mL无水DCM，将体系用冰盐浴冷却至0℃后缓慢滴加入Br2(485mg，3.03mmol)，滴加完毕后继续在0℃反应一个小时。然后向体系加入30mL饱和亚硫酸氢钠水溶液，分液后用30mL DCM分三次萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥后经减压蒸馏得化合物39(淡黄色固体，1.07g，100％)。
参考实施例1中并吡唑环的方法，由化合物39经过3步反应合成化合物42(淡黄色固体，三步产率43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(br.s，1H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，6.87(s，1H)，3.91(d，J=6.2Hz，3H)，3.15(d，J=14.8Hz，1H)，2.96-2.69(m，2H)，2.55(d，J=14.7Hz，1H)，1.94(dd，J=12.2，5.0Hz，1H)，1.87-1.62(m，2H)，1.42(s，3H)，1.33(s，3H)，1.19(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.36，150.52，147.53，133.32，133.02，129.70，112.89，109.79，109.37，56.49，49.93，39.65，35.67，33.96，31.54，30.51，24.78，23.61，19.88。
实施例5：类三环二萜并吡唑衍生物的抑菌活性测试
测试方法：将-80℃冰箱内保存的菌种在TSA(Tryptic Soy Agar，胰蛋白胨大豆琼脂)平板上划线活化。次日分别从平板上挑取金黄色葡萄球菌菌株Newman、NRS-1、NRS-70、NRS-100、NRS-108、NRS-271单克隆于10ml TSB培养基中，37℃，250rpm培养12h。随后按照1∶1000的比例转接到新鲜的TSB(Tryptic Soy Broth，胰酪胨大豆肉汤)培养基中，37℃培养至A600为0.6(约2-3小时)。将菌液用TSB培养基稀释200倍，取100μl加入含有100μl化合物的96孔板中。化合物预先用TSB培养基等倍稀释，终浓度为0.025-50μg／mL。将96孔板置于37℃培养箱中静止培养18h。次日肉眼观察每个孔中细菌的生长情况，以化合物不抑制细菌生长的最低浓度作为该化合物的MIC值。初次实验得到MIC的大致范围后，在该范围内进一步优化，最终得到最佳的MIC值。每个样品进行三次平行实验。
测试结果：本发明类三环二萜并吡唑衍生物有较好的抑菌活性，如表1所示。化合物7对newman菌株以及NRS-1、NRS-271、NRS-70、NRS-100、NRS-108五种耐药菌株均有一定程 度的抑制活性。苯环引入乙基、正丙基、正丁基后对应化合物24、25、26对newman菌株的抑制效果显著，MIC分别为1.25-1.5、1-1.25、1-1.25μg／mL；苯环引入异丙基、溴原子后对应化合物38、42对五种耐药性金黄色葡萄球菌NRS-1、NRS-271、NRS-70、NRS-100、NRS-108菌株有显著的抑制活性，MIC分别为1.56-3.12、3.12-6.25、0.7-1.56、1.56-3.12、1.56-3.12μg／mL以及1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12、1.56-3.12μg／mL。实验表明，本发明类三环二萜并吡唑衍生物可作为潜在的抗菌药物，具有良好应用前景。
表1：化合物7、24、25、26、36、37、38、42对不同金黄色葡萄球菌菌株的抑制活性数据(MIC)
Claims (7)
1.一种类三环二萜并吡唑衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示：
其中，R=-H、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH=CH2、-C(CH3)=CH2、-CH(CH3)2、-Br。
2.如权利要求1所述的类三环二萜并吡唑衍生物，其特征在于，所述类三环二萜并吡唑衍生物分别为：
3.一种制备式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的方法，其特征在于，原料化合物1和化合物2在四氯铜锂催化下经偶联反应生成化合物3，化合物3在甲基二氯化铝催发下发生关环反应生成化合物4，化合物4经IBX氧化得化合物5，化合物5的C-2位甲酰化后得化合物6，化合物6与水合肼反应得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物，其中，R=-H；所述制备方法的反应路线如以下：
4.一种制备式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的方法，其特征在于，原料化合物4与乙酸酐反应得化合物8，化合物8分别与乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯反应生成化合物9、10、11，然后经Pd／C氢化分别得化合物12、13、14，化合物15、16、17由化合物12、13、14经水解反应得到，然后经IBX氧化后得化合物18、19、20，与甲酸乙酯反应得化合物21、22、23，化合物21、22、23与水合肼反应分别得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物，其中，R分别为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3；所述制备方法的反应路线如以下：
5.一种制备式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的方法，其特征在于，原料化合物9经水解反应得化合物27，化合物27分别与硼氢化钠和甲基氯化镁反应得化合物28、29，然后在对甲苯磺酸催化下脱水得化合物30、31，化合物32、33由化合物30、31经IBX氧化得到，然后与甲酸乙酯反应得化合物34、35，化合物34、35分别与水合肼发生关环反应得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物36、37，其中，R分别为-CH=CH2、-C(CH3)=CH2；进一步地，化合物37经Pd／C氢化后得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物，其中，R为-CH(CH3)2；所述制备方法的反应路线如以下：
6.一种制备式(I)类三环二萜并吡唑衍生物的方法，其特征在于，原料化合物4与液溴反应得化合物39，然后经IBX氧化得化合物40，化合物40的C-2位经甲酰化后得化合物41，然后与水合肼反应得到式(I)类三环二萜并吡唑衍生物，其中，R为-Br；所述制备方法的反应路线如以下：
7.式(I)类三环二萜并吡唑衍生物在制备抗菌药物中的应用。
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