CN105017081B - 一种西他列汀中间体的制备方法 - Google Patents
一种西他列汀中间体的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种西他列汀中间体的制备方法,属于药物合成领域,该制备方法的步骤为(1)开环反应:在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中,温度为零下20℃至零下50℃,以氯化亚铜为催化剂,2,4,5‑三氟溴苯与格式试剂RMgX,其中R为异丙基,X为卤素发生格林尼亚反应,生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应,得到如式4所示的化合物;(2)氧化反应:如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应,用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭,中和,甲基叔丁基醚萃取,得到西他列汀中间体。该方法成本低,收率高,工艺成熟,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域,具体地涉及一种治疗II糖尿病药物西他列汀(Sitagliptin)及其中间体的制备方法。
背景技术
西他列汀,英文名Sitagliptin,化学名:(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-1,2,4-***并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮,结构如式1所示:
它是一种二肽基酶-IV(DPP-IV)抑制剂,临床用于治疗II型糖尿病,是默克公司开发的二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂的第一个产品,其磷酸盐作为首个DPP4抑制剂被美国FDA批准上市,用于治疗II型糖尿病,该药成为美国市场迄今为止仅有的治疗于治疗II型糖尿病二肽基肽酶-4(DPP4)抑制剂药物。西他列汀的制备方法:专利WO2004087650,公布日期:2004年10月14日,申请人:默克公司
其中,基团PG=Boc、CBZ等保护基,如式2所示的化合物是制备西他列汀的重要中间体。
其中,如式2所示的化合物的合成方法主要有以下几种,
原研厂默克公司的合成路线主要以等为起始原料(Drugs of the Future 2005,30(4):337-343)
1、以为起始原料的合成路线如下反应方程式所示,该合成方法中较贵,该反应属于线性反应,七步反应后收率比较低,其中使用不对称氢催化剂(S)-联萘二苯膦-氯化钌[(S)-Binap-RuCl2]比较昂贵,该方法主要问题成本高,收率低。
2、以为起始原料的合成路线如下反应方程式所示,该路线所用试剂较为昂贵,反应条件相对苛刻,有些反应所需时间较长且操作较为繁琐,中间产物的精制需要经过柱层析分离,不太适合工业化生产条件。
其他公司也公开了如式2所示的化合物的合成方法,以为起始原料
3、专利US2012/0016125 A1公开了一种以为原料的合成方法,路线如下反应方程式所示,该路线主原料2,4,5-三氟溴苯比较贵,实验过程中需要上叠氮及使用剧毒品***等,实验过程中有一定的安全隐患,购买剧毒品手续繁琐。
4、专利WO2010/122578 A2公开了一种以为原料的合成方法,路线如下反应方程式所示,该路线使用到剧毒品锇酸,实验操作中有安全隐患,第四步用到拆分剂,因而该步收率比较低,不利于工业化生产。
发明内容
本发明目的是解决西他列汀中间体面临的问题,如式2所示的化合物大多是通过以上所述的方法制备得出的,成本高,收率低,工艺不成熟,不适合工业化生产,因此,本发明提供了一条有效且经济的合成路线制备出如式2所示的化合物。
为克服现有技术中的上述问题,本发明提供了一种如式2所示的化合物的制备方法,其避免使用价格昂贵的催化剂拆分剂及苛刻的低温条件,制备出如式2所示的化合物,很大程度的降低成本,工艺简单,纯度高,收率高,适合工业化生产。
就如式2所示的化合物,本公司研发一条路线如下所示:
一种如式2所示的化合物的制备方法,其步骤如下:
(1)开环反应:在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中,温度为零下20℃至零下50℃,以氯化亚铜为催化剂,2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX,其中R为异丙基,X为卤素,发生格林尼亚反应,生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应,得到如式4所示的化合物;
(2)氧化反应:如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应,用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭,饱和磷酸二氢钠中和,甲基叔丁基醚萃取,得到如式2所示的化合物。
步骤(1)格式试剂RMgX为异丙基氯化镁。
步骤(1)中2,4,5-三氟溴苯:异丙基氯化镁:如式3所示的化合物的摩尔比是1:1.0-2.0:0.6-1。
步骤(2)中如式4所示的化合物:高锰酸钾的摩尔比是1:2-5。
一种如式3所示的化合物的制备方法,其步骤如下:
(1)关环反应:如式5所示的化合物在无水二氯甲烷介质中,以对甲苯磺酰胺为催化剂,与2,2-二甲氧基丙烷反应得到如式6所示的化合物;
(2)消除反应:如式6所示的化合物在无水二氯甲烷介质中,加入到草酰氯,二甲基亚砜(DMSO)低温搅拌,接着加入三乙胺搅拌,处理得到醛,再与叔丁醇钾、甲基三苯基碘化磷发生还原反应,得到如式7所示的化合物。
(3)如式7所示的化合物与氯化亚铜发生反应,以乙腈为介质,在0℃反应,得到如式8所示的化合物。
(4)关环反应:在无水***介质中,以氢氧化钾为催化剂,如式8所示的化合物与甲基磺酰氯发生反应,得到如式9所示的化合物。
步骤(1)中所示的如式5所示的化合物与2,3-二甲氧基丙烷摩尔比是1:1-3。
步骤(2)中如式6所示的化合物:草酰氯:二甲基亚砜(DMSO):三乙胺:叔丁醇钾:甲基三苯基碘化磷的摩尔比是1:1-4:2-6:5-10:2-4:2-5。
步骤(3)中如式7所示的化合物与氯化亚铜的摩尔比是1:1-5。
步骤(4)中如式8所示的化合物:4-甲苯磺酰氯与氢氧化钾的摩尔比是1:1-4:2-6。有益效果
1、如式4所示的化合物是本公司新研发而成的化合物,原研公司默克及其他公司没有涉及到这个新型的化合物。
2、如式4所示的化合物的手性中心直接由原料中带来,不需要额外的昂贵催化剂制备而来,节约成本。
3、第一步反应属于非线性反应,将2,4,5-三氟溴苯与如式3所示的化合物相连接,不需要最初采用2,4,5-三氟溴苯,一定程度上节约成本,收率大大提高。
4、如式3所示的化合物保护基可以是Boc、CBZ、相比较而言Boc官能团反应效果最好。
附图说明
图1是实施例1中如式3所示的化合物的氢谱图
图2是实施例2中如式4所示的化合物的氢谱图
图3是实施例2中如式2所示的化合物的纯度的HPLC图
图4是实施例2中如式2所示的化合物手性的HPLC图
图5是实施例2中如式2所示的化合物的氢谱图
具体实施方式
纯度HPLC的检测条件如下:
检测波长:265nm
色谱柱:Waters Symmetry C18,150*4.6mm,5um
流动相:A:0.05%TFA-H2O B:0.05%TFA-ACN
流速:V=1ml/min
柱温:30℃
手性HPLC的检测条件如下:
检测波长:268nm
色谱柱::DAICEL AD-H 250*4.6mm,5um
流动相:HEXANE:IPA=85:15
流速:1ml/min
柱温:30℃
溶剂::IPA
氢谱图的检测条件如下:
仪器:BRUKER
频率:300M
溶剂:氘代氯仿
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体的实施例,对本发明作详细描述。
实施例1如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(2.05g 10mmol)溶于无水二氯甲烷(20ml)中,将2,2-二甲氧基丙烷(1.04g 10mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中,将该溶液体系室温搅拌,3h后蒸发掉溶剂,得到油状物的粗品,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到2.4g如式6所示的化合物,性状无色油状物,收率98%。
首先,草酰氯(0.93mL10.9mmol)加到无水二氯甲烷中,在-78℃搅拌,DMSO(1.5mL21.8mmol)滴加到搅拌的溶液中,在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(2.4g 9.8mmol)溶于干燥的二氯甲烷(10mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中,在-78℃搅拌1h,接着三乙胺(8.2mL 58.8mmol)滴加到-78℃反应体系中,在室温下搅拌30min,加水(15mL)稀释,用二氯甲烷(50mL*2)萃取,有机相用饱和盐水洗(50mL),用无水硫酸钠干燥,浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(2.6g 23.4mmol)在-15℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(11.36g28.1mmol)的四氢呋喃(60mL)中,-15℃搅拌反应3h,粗产品醛溶于四氢呋喃(15mL)慢慢滴加到以上溶液中,室温搅拌5h,加饱和氯化铵溶液(40mL),用乙酸乙酯萃取(3*50mL),有机相用水洗(60mL),饱和NaCl(60mL)洗,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转掉多余溶剂,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到2.2g如式7所示的化合物,收率95%,性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(2.05g 12mmol)加到如式7所示的化合物(2.2g 9.3mmol)的乙腈(15mL)溶液中,在0℃搅拌30min,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,用硅藻土过滤,用乙腈(2*25mL)洗硅藻土层,混合相通过旋蒸浓缩,浓缩后加入EA(2*15mL)萃取,无水硫酸钠干燥,接着旋蒸多余溶剂,通过柱层析分离(EA/hexane),得到1.8g伯醇产物8,收率95%
如式8所示的化合物(1.8g 8.9mmol)和TsCl(2g 10.7mmol)溶于无水***(200ml),在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(2g 35.6mmol),这个搅拌的混合物回流,直到反应物都消失,如果中途反应停止,添加KOH(2g 35.6mmol)是有效的,这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中,用有机相用饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,通过减压蒸馏得到1.5g产物3。如式3所示的化合物的氢谱图请见图1。
实施例2如式2所示的化合物的制备
将2,4,5-三氟溴苯(10.5g 49.8mmol)溶于四氢呋喃(25mL)与甲基叔丁基醚(25mL)中,冷却至-30℃,将异丙基氯化镁(4.8g 46.5mmol)慢慢滴加于溶液中,在-30℃搅拌10min,加入氯化亚铜(1.6g 16.6mmol),在-30℃搅拌15min,如式3所示的化合物(6.1g33.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(20mL),慢慢滴加到反应体系中,温度3h内从-30℃升至-10℃,再过3h升至-5℃,0℃过夜反应。往反应体系中加饱和氯化铵(25mL),用乙酸乙酯(20mL*1)萃取,用饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,浓缩,用石油醚(50mL)搅洗,得到15.6g产品4,收率90%。附图2
高锰酸钾(21.3g 134.7mmol)加到4(15.6g 44.9mmol)的丙酮(160mL)中,室温搅拌反应3h,用饱和亚硫酸钠淬灭,加入饱和磷酸二氢钠中和,加入甲基叔丁基醚(200ml*2)萃取,浓缩得到14.7g产物2,总收率为89%。图3、4、5。
实施例3如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(4.1g 20mmol)溶于无水二氯甲烷(40ml)中,将2,2-二甲氧基丙烷(2.08g 20mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中,将该溶液体系室温搅拌,3h后蒸发掉溶剂,得到油状物的粗品,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到4.76g如式6所示的化合物,性状无色油状物,收率97%。
首先,草酰氯(1.8mL21.34mmol)加到无水二氯甲烷中,在-30℃搅拌,DMSO(3mL42.68mmol)滴加到搅拌的溶液中,在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(4.76g19.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中,在-78℃搅拌1h,接着三乙胺(16.2mL 116.4mmol)滴加到-30℃反应体系中,在室温下搅拌30min,加水(30mL)稀释,用二氯甲烷(100mL*2)萃取,有机相用饱和盐水洗(100mL),用无水硫酸钠干燥,浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(5.2g 46.56mmol)在0℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(22.7g 56.26mmol)的四氢呋喃(100mL)中,0℃搅拌反应3h,粗产品醛溶于四氢呋喃(30mL)慢慢滴加到以上溶液中,室温搅拌1h,加饱和氯化铵溶液(80mL),用乙酸乙酯萃取(3*100mL),有机相用水洗(100mL),饱和NaCl(100mL)洗,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转掉多余溶剂,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到1.4g如式7所示的化合物,收率30%,性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(1.29g 7.57mmol)加到如式7所示的化合物(1.4g 5.82mmol)的乙腈(15mL)溶液中,在20℃搅拌30min,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,用硅藻土过滤,用乙腈(2*25mL)洗硅藻土层,混合相通过旋蒸浓缩,浓缩后加入EA(2*15mL)萃取,无水硫酸钠干燥,接着旋蒸多余溶剂,通过柱层析分离(EA/hexane),得到0.7g伯醇产物8,收率60%
如式8所示的化合物(0.7g 3.49mmol)和TsCl(0.8g 4.19mmol)溶于无水***(100ml),在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(0.8g 13.96mmol),这个搅拌的混合物回流,直到反应物都消失,如果中途反应停止,添加KOH(0.8g 13.96mmol)是有效的,这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中,这个有机相用饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,通过减压蒸馏得到0.61g产物3。
实施例4如式2所示的化合物的制备
将2,4,5-三氟溴苯(21g 99.6mmol)于四氢呋喃(50mL)与甲基叔丁基醚(50mL)中,冷却至-10℃,将异丙基氯化镁(9.6g 93mmol)慢慢滴加于溶液中,在-10℃搅拌10min,加入氯化亚铜(3.2g 16.6mmol),在-10℃搅拌15min,如式3所示的化合物(6.1g 33.2mmol)溶于甲基叔丁基醚(40mL),慢慢滴加到反应体系中,温度1h内从-10℃升至-5℃,0℃过夜反应。往反应体系中加饱和氯化铵(50mL),用乙酸乙酯(40mL*1)萃取,用饱和盐水洗,用无水硫酸钠干燥,浓缩,用石油醚(100mL)搅洗,得到13.8g产品4,收率40%。
高锰酸钾(18.9g 119.4mmol)加到4(13.8g 39.8mmol)的丙酮(150mL)中,室温搅拌反应1h,用饱和亚硫酸钠淬灭,加入饱和磷酸二氢钠中和,加入甲基叔丁基醚(180ml*2)萃取,浓缩得到10.6g产物2,总收率为32%。
实施例5如式3所示的化合物的制备
将如式5所示的化合物(18.9g 92.1mmol)溶于无水二氯甲烷(200ml)中,将2,2-二甲氧基丙烷(4.8g 46.05mmol)及催化剂量的对甲苯磺酰胺加到以上溶液中,将该溶液体系室温搅拌,3h后蒸发掉溶剂,得到油状物的粗品,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到11.3g如式6所示的化合物,性状无色油状物,收率50%。
首先,草酰氯(2mL23.05mmol)加到无水二氯甲烷中,在-78℃搅拌,DMSO(3.6mL50.7mmol)滴加到搅拌的溶液中,在-78℃搅拌30min。如式6所示的化合物(11.3g46.1mmol)溶于干燥的二氯甲烷(50mL)滴加到-78℃搅拌的溶液体系中,在-78℃搅拌1h,接着三乙胺(19.3mL 138.3mmol)滴加到-78℃反应体系中,在室温下搅拌30min,加水(60mL)稀释,用二氯甲烷(200mL*2)萃取,有机相用饱和盐水洗(200mL),用无水硫酸钠干燥,浓缩得到淡黄色的浆状物醛。叔丁醇钾(6.2g 55.3mmol)在-15℃条件下滴加到甲基三苯基碘化磷(28g 69.2mmol)的四氢呋喃(240mL)中,-15℃搅拌反应3h,粗产品醛溶于四氢呋喃(70mL)慢慢滴加到以上溶液中,室温搅拌5h,加饱和氯化铵溶液(200mL),用乙酸乙酯萃取(3*250mL),有机相用水洗(240mL),饱和NaCl(240mL)洗,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转掉多余溶剂,通过柱层析分离,用EA/hexane一定比例,得到5.6g如式7所示的化合物,收率50%,性状淡黄色糖浆。
CuCl2·2H2O(2.6g 15.1mmol)加到如式7所示的化合物(5.6g 23.2mmol)的乙腈(30mL)溶液中,在0℃搅拌30min,用饱和碳酸氢钠溶液淬灭,用硅藻土过滤,用乙腈(2*50mL)洗硅藻土层,混合相通过旋蒸浓缩,浓缩后加入EA(2*30mL)萃取,无水硫酸钠干燥,接着旋蒸多余溶剂,通过柱层析分离(EA/hexane),得到2.8g伯醇产物8,收率60%
如式8所示的化合物(2.8g 13.9mmol)和TsCl(1.6g 8.34mmol)溶于无水***(250ml),在室温下加入刚研磨好氢氧化钾粉末(1.6g 27.8mmol),这个搅拌的混合物回流,直到反应物都消失,如果中途反应停止,添加KOH(1.6g 27.8mmol)是有效的,这个混合物倒进加了冰的分液漏斗中,这个有机相用饱和盐水洗,无水硫酸镁干燥,通过减压蒸馏得到1.7g产物3。
Claims (9)
1.一种如式2所示的化合物的制备方法,其步骤如下:
(1)开环反应:在四氢呋喃与甲基叔丁基醚的介质中,温度为零下20℃至零下50℃,以氯化亚铜为催化剂,2,4,5-三氟溴苯与格式试剂RMgX,其中R为异丙基,X为卤素,发生格林尼亚反应,生成的化合物再与如式3所示的化合物发生开环反应,得到如式4所示的化合物;
(2)氧化反应:如式4所示的化合物与高锰酸钾在丙酮介质中发生氧化反应,用还原剂亚硫酸钠、亚硫酸氢钠淬灭,饱和磷酸二氢钠中和,甲基叔丁基醚萃取,得到如式2所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(1)格式试剂RMgX为异丙基氯化镁。
3.根据权利要求2所述的方法,其特征在于:步骤(1)中2,4,5-三氟溴苯:异丙基氯化镁:如式3所示的化合物的摩尔比是1∶1.0-2.0∶0.6-1。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(2)中如式4所示的化合物:高锰酸钾的摩尔比是1∶2-5。
5.一种如式3所示的化合物的制备方法,其步骤如下:
(1)关环反应:如式5所示的化合物在无水二氯甲烷介质中,以对甲苯磺酰胺为催化剂,与2,2-二甲氧基丙烷反应得到如式6所示的化合物;
(2)消除反应:如式6所示的化合物在无水二氯甲烷介质中,加入到草酰氯,二甲基亚砜(DMSO)低温搅拌,接着加入三乙胺搅拌,处理得到醛,再与叔丁醇钾、甲基三苯基碘化磷发生还原反应,得到如式7所示的化合物;
(3)如式7所示的化合物与氯化亚铜发生反应,以乙腈为介质,在0℃反应,得到如式8所示的化合物;
(4)关环反应:在无水***介质中,以氢氧化钾为催化剂,如式8所示的化合物与甲基磺酰氯发生反应,得到如式9所示的化合物。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(1)中所示的如式5所示的化合物与2,3-二甲氧基丙烷摩尔比是1∶1-3。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(2)中如式6所示的化合物:草酰氯∶二甲基亚砜(DMSO)∶三乙胺:叔丁醇钾∶甲基三苯基碘化磷的摩尔比是1∶1-4∶2-6∶5-10∶2-4∶2-5。
8.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(3)中如式7所示的化合物与氯化亚铜的摩尔比是1∶1-5。
9.根据权利要求5所述的方法,其特征在于:步骤(4)中如式8所示的化合物:4-甲苯磺酰氯与氢氧化钾的摩尔比是1∶1-4∶2-6。
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