背景技术
骨缺损临床非常常见,骨移植是临床最常见的组织移植,目前常用的方法有自体移植、异种骨移植、同种异体骨移植及人工骨移植,自体骨由于有骨诱导作用,无免疫排斥反应,安全性高,被认为是骨移植的金标准,但是其来源有限、额外失血、麻醉时间延长,特别是术后疼痛,而同种异体骨虽然可以解决量不足的问题,但存在来源缺乏、免疫反应、或是感染和再骨折等不足。自体骨移植存在来源有限,同种异体骨移植存在骨不愈合率较高,具有传播疾病的风险。
基于上述种种原因,人们一直在寻找其他骨移植替代品,而其中硫酸钙便是一种古老而又重要的替代品。早在1892年,Dreesman就用硫酸钙填充治疗骨缺损。近来更有学者认为硫酸钙是一种理想的骨替代材料,效果与自体骨相当。研究发现硫酸钙的降解吸收曲线接近于骨生长曲线。实验及临床测试证明,硫酸钙不干扰成骨细胞系的增殖分化,单独应用或与自体松质骨混合形成的新生骨质量与植入自体髂骨接近。硫酸钙生物相容性良好,具有良好的微孔,能为新骨形成提供支架,对骨形态发生蛋白有亲和性,是生物活性肽、骨生长因子、骨髓间充质干细胞、成骨细胞的理想载体,从而具有骨诱导性,用于填充骨缺损区可形成局部微酸性的生物环境,有利于血管和成骨细胞的长入,又能阻止纤维组织的长入,是一种安全有效的骨移植替代物,硫酸钙植入体内后可完全被破骨细胞吸收,形成生物降解,组织学观察发现成骨细胞聚集在植入的硫酸钙周围,产生类骨质,但没有见到异物巨细胞反应、肉芽肿或炎症细胞。
一种理想的骨移植材料不仅是暂时的替代缺损骨,而且能提供一个使宿主骨和血管网再生愈合的框架结构,并具有支架可充当在载体的作用,给新骨、血管和软组织生长和骨碎片的连接提供支持,在骨与移植材料之间形成一个骨架加强移植部位的稳固。
吸收速度与新骨的长成速度一致(平均在15-20周)的以硫酸钙为主的产品一直是临床上希望的。
骨水泥是一种用于骨科手术的医用材料,由于它的部分物理性质以及凝固后外观和性状颇像建筑、装修用的白水泥,便有了如此通俗的名称。其实,它的正名是骨粘固剂。其主要成分是聚甲基丙烯酸甲酯,主要用于人工关节置换手术;进行椎体成形术;用于封闭肿瘤,并撑起脊柱的各个部分;可用于由关节炎,类风湿性关节炎,创伤性关节炎,缺血性坏死,股骨颈骨折不愈合,骨质疏松等原因引起的需要做骨水泥型关节置换的手术和翻修手术的关节固定。
传统的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥已经发明了几十年,其基本结构至今一直未变,经过几十年的发展,PMMA骨水泥的技术有了很大提高,但其固有的一些缺点使得它的临床应用有很大的局限性。
PMMA骨水泥的不足主要有以下几点:
(1)丙烯酸系骨黏固剂的聚合反应时放热,中心温度可能超过100℃,与组织接触处温度也会达到60℃,这种过高的温度会使得周围的人体组织坏死。
(2)PMMA骨水泥是生物惰性的,不能降解、不能被人体吸收和排除体外,因此植入人体的PMMA会阻止人体自有骨生长替代,形成一种永久的异物。
(3)PMMA中未反应的单体MMA和其它成分有生物毒性,尽管被包在PMMA反应形成的不降解固块中,但材料在人体中的长期存在仍旧会释放出部分有毒化学成分引起一些并发症如溶骨性感染、接触性发炎、低血压等。
(4)PMMA骨水泥不具备生物形容性,没有骨传导性,不会与人体骨形成生物链接而是起填充套索作用,因此PMMA材料后期处在人体内会因自身的收缩性等发生松动和下沉。
(5)一些其他的缺点如冷固过程中收缩会与周边骨形成缝隙:抗张力不足导致相邻骨骨折的风险:注入的水泥即使在少量的也必须在连续操作过程中通过X线透视观察:如果手术时骨腔周围的血液未清除干净或者有其他碎屑、水时也会引起松动、脱落。
为了克服骨水泥的缺点,更好地为病人造福,医生和技术人员正从多方面加以改进提高。一方面改进材料配方,另一方面改进置换技术。如采用专门的骨水泥枪进行填充,放置减压管,可以减少并发症,且更为安全。再如在骨水泥中加入适当比例的可降解的钙基产品,日后骨粒吸收,人体骨骼组织即慢慢长入骨水泥内部,可达到自身固定的目的,不易松动。
硫酸钙用以骨缺损(填补骨炎的空洞、骨结核中的椎骨骨疽,等等),临床效果肯定。它提供了骨重新长出所必需的材料(Ca++)和网状结构(“支架”),但是具有两个缺点:过快地被吸收(在4至8周中),和不刺激骨生长。理想的代用品所要求的品质为:提供骨材料(Ca++)、提供允许骨传导的网状结构(“支架”),即用于骨重新长出的支持物、可在适当的一段时间中被吸收,以便不由于其存在而阻碍骨重新长出、提供骨诱导,即通过促进骨细胞的发育来刺激骨重新长出、在制备阶段期间,是可展延的,甚至可注射的(借助于注射器或套针)、提供快速的机械凝固,其中具有类似于松质骨的对于压力的机械抗性。
二氧化硅的无定形结构,系以Si原子为中心,0原子为顶点所形成的四面体不规则堆积而成的。表面存在三种羟基:一是孤立的自由羟基;二是连生的、彼此形成氢键的缔合羟基;三是双生的,即两个羟基连在一个Si原子上的羟基,孤立的和双生的羟基都没有形成氢键。改性用有机单体可以选自二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、多肽、丙交酯、乙交酯、己内酯、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙二醇中的一种或多种组合等,改性聚合反应可为均聚或共聚。改性方法可以采用醇酯化法(比如和正辛醇、直链十二醇等)、硅烷偶联剂法及聚合物接枝改性法等,其中后两种比较常用。
(1)用KH系列,比如KH-550、KH-570、KH-590等硅烷偶联剂和丁二酸酐对纳米二氧化硅表面羧基化改性。取一定量无水乙醇、去离子水和氨水混合磁力搅拌约20min成均匀溶液。将4ml正硅酸乙酯分散在20ml无水乙醇中,磁力搅拌约30min混合成均匀溶液。然后将上面两种溶液混合在100ml单口烧瓶中,在一定温度下恒温磁力搅拌5h即生成二氧化硅微球溶胶。小球经多次醇洗离心分离后,即得SiO2小球样品。
(2)聚合物接枝改性法
聚合反应前,需要在纳米二氧化硅表面先接上一层可以与各种自由基迅速反应并降低自由基活性的引发剂,并在此引发剂上开始聚合反应。通过控制单体和引发剂的浓度比,得到聚合物接枝长度规整及分子量可控的纳米二氧化硅改性产品。
随着骨水泥应用的越来越广泛,不同细分市场需要不同性能的骨水泥,以期达到副作用小,临床顺应性更好的产品。
圆容生物公司经过多年研究,根据临床需要,以本发明微创骨科植入物为基础研制了各种型号和性能的骨水泥,以期为临床提供更好的产品。
发明内容
本发明公开了一种微创骨科植入物,该植入物以硫酸钙为核,表面包覆一层含有二氧化硅的无机矿物粉,其中二氧化硅采用了有机高分子材料进行改性处理,控制无机矿物粉中二氧化硅以及接枝高分子材料的种类和分子量,可以控制植入物对骨生长的影响。
本发明微创骨科植入物,该植入物中各组份重量百分含量比为:
硫酸钙 5-95%
二氧化硅 1-85%
有机高分子材料 1-96%
其中硫酸钙优选纯度大于96%的柱状晶体。
本发明微创骨科植入物,其中二氧化硅选自是粉末二氧化硅、含有硅元素的硅酸四乙酯、正硅酸四乙酯或可溶性硅酸盐具体为硅酸钠、偏硅酸钠或偏硅酸钠与偏硅酸钾、偏硅酸铵、正硅酸钠、正硅酸钾、正硅酸铵中的一种或几种的混合物。
本发明微创骨科植入物,其中有机高分子材料选自为聚乙醇酸交酯(PGA),聚丙交酯(PLLA),聚-D/L-交酯(PDLLA),聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA),聚(3-羟基丁酸)(P(3-HB),聚(3-羟基戊酸)P(3-HV),聚(对-二氧杂环已酮)(PDS),聚ε-己内酯(PCL),聚酸酐(PA),聚碳酸酯,聚乙烯(PE),聚丙烯(PP),聚对苯二甲酸乙二酯(PET),聚酰胺(PA),聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA),丙烯酸类树脂、聚羟甲基丙烯酸甲酯(PHEMA),聚氯乙烯(PVC),聚乙烯醇(PVA),聚四氟乙烯(PTFE),聚醚酮(PEEK),聚砜(PSU),聚乙二醇(PEG),聚乙烯吡喀烷酮(K15、K30),聚氨基甲酸酯或聚硅氧烷中的一种或几种,优选生物相容好的PGA、PLLA、PDLLA、PLGA、PCL、PMMA、PHEMA、PVA、PEG、K15及K30中的一种或几种,其中粘均分子量从200-50万道尔顿不等。
其中丙烯酸类树脂包括丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸甲酯,丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸乙酯,丙烯酸丙酯,丙烯酸丙酯,甲基丙烯酸异丙酯,丙烯酸异丙酯,甲基丙烯酸2-羟乙基酯等。
本发明的微创骨科植入物,可以添加人体内含有的无机盐,包括钙、镁、钠、钾、锌、锰、氟化物和钼元素的磷酸盐、碳酸盐、硅酸盐、硫酸盐,具体包括羟基磷灰石,β-磷酸三钙、α-磷酸三钙、氟磷灰石,碳酸磷灰石、氧化铝、氧化锆、碳酸钙、硅灰石,磷灰石/硅灰石玻璃陶瓷,钙长石,氟化钙,硫酸钙,金云母,斜磷钙石,透钙磷石,磷酸盐,白磷钙石,铝矿,磷酸四钙,磷酸三钙(TCP)(例如,α-和β-磷酸三钙),无定形磷酸钙,磷酸二钙,磷酸晶体,磷酸氢二钠,和其它磷酸酯盐系生物陶瓷中的一种或几种;
本发明的微创骨科植入物,可以添加人体骨组织生长需要的胶原、纤维蛋白原、非胶原蛋白、硫酸软骨素、对促进骨生长的调节因子包括生长激素(GH)系列、骨形态发生蛋白(BMP)家族、转化生长因子(TGF)家族、碱性成纤维细胞生长因子系列以及***(1GF)中的一种或几种,优选骨形态发生蛋白BMP-2、转化生长因子β家族或碱性成纤维细胞生长因子中的一种或几种。
本发明的微创骨科植入物,该植入物制备方法之一:将高纯度硫酸钙晶体粉碎成5-100um大小的颗粒,二氧化硅粉碎成100nm-10um大小的颗粒,将二氧化硅粉末分散在无水乙醇、去离子水和氨水中,通过雾化喷涂在硫酸钙表面,风干后加入单体、引发剂和相应溶剂以一定比例配置成反应液,将制备得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒置于反应液中,在一定温度下反应制备得到高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒,具体实验举例如下步骤:
(1)将二氧化硅粉末分散在无水乙醇、去离子水和氨水混合体系中充分分散;其中:无水乙醇和去离子水、氨水的物质的量之比为1∶5∶1-1∶20∶1。
(2)采用喷雾干燥设备,将(1)中制备的二氧化硅分散体系均匀喷涂在硫酸钙颗粒表面;
(3)将(2)中的硫酸钙颗粒放置于蒸汽压力为0.18-0.22MPa、密闭温度为115-125℃的高压密闭容器中,高温高压处理2-4小时,取出,置于110-150℃下烘干4-8小时,研磨即得。
(4)将(3)中制备的粉末,均匀分散于二苯醚溶液中,在氮气保护下加入丙交酯:乙交酯(90∶10),120度条件下反应48h,其中加入0.01g辛酸亚锡作催化剂,用无水乙醇洗涤3遍,固体产物在50℃条件下真空干燥24小时。
本发明方法包括但不限于以上,跟本发明类似的工艺也包括在内。
在上述第(4)步骤中,聚合不同的单体,按照常规聚合方法既可完成,根据不同单体需要的聚合条件,选用相应的溶剂,相应的反应条件。
举例说明:
(1)聚二甲基丙烯酸酯(PMMA)
在得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒中称取25g于500ml烧瓶内,加入250ml乙酸乙酯,25ml二甲基丙烯酸甲酯和0.1g的AIBN(偶氮二异丁腈)在75℃反应2.5小时,抽滤,用乙酸乙酯洗涤3次,在80℃用真空干燥箱干燥24小时即得高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒.
(2)聚乙/丙交酯(PGA/PLA)
在得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒中称取25g于500ml烧瓶内,加入200ml二苯醚,25g乙交酯和0.02g辛酸亚锡在120℃反应24h,抽滤、用无水乙醇洗涤至二苯醚残留小于10ppm,在100℃下真空干燥20h即得高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒。
(3)聚己内酯(PCL)
在将得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒中称取25g于500ml烧瓶内,加入250ml二苯醚,30ml己内酯和0.02g辛酸亚锡在140℃下反应24小时,抽滤,用水乙醇洗涤至二苯醚残留小于10ppm,在100℃下真空干燥20h即得高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒。
(4)聚甲基乙烯基吡咯烷酮
在将得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒中称取25g于500ml烧瓶内,加入250ml无水乙醇、25ml甲基乙烯基吡咯烷酮和0.1gAIBN(偶氮二异丁腈)在75℃下反应5h,反应完后进行抽滤、洗涤,在75℃下真空干燥24h,即得高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒。
(5)聚乳酸-乙醇酸(PLGA)
在将得到的表面改性α-半水硫酸钙颗粒中称取25g于500ml烧瓶内,加入200ml二苯醚,25g乙交酯和、25g丙交酯、5ml聚乙二醇600和0.02g辛酸亚锡在120℃反应24h,抽滤、用无水乙醇洗涤至二苯醚残留小于10ppm,在100℃下真空干燥20h即得高聚物接枝表面改性α-半水硫酸钙颗粒。
本发明的微创骨科植入物,该植入物制备方法之二:将高纯度硫酸钙晶体粉碎成5-100um大小的颗粒,正硅酸酸四乙酯、四水合硝酸钙和NH4H2PO4按一定比例(重量百分百比为:5∶1∶1-1∶1∶1)混合制成稀溶胶,然后将硫酸钙颗粒浸没在表面改性剂中,取出颗粒后加热烘干,加入单体分子、引发剂及相应的溶剂进行聚合反应既得,具体制备方法举例如下:
(1)将15g正硅酸四乙酯、12.5g四水合硝酸钙、120ml去离子水和40ml乙醇在500ml烧杯内搅拌溶解,PH用硝酸调整为2,溶解完后放置2小时:将1.98g磷酸二氢铵溶解在1500ml去离子水中,用氨水调整PH为10,混合、剧烈搅拌生成一种白色凝胶,室温下老化24h,将上步得到100g硫酸钙加入该凝胶溶液中,室温下混合搅拌5h,抽滤,洗涤,收集固体,即得表面改性硫酸钙颗粒。
(2)将(1)中的硫酸钙颗粒放置于蒸汽压力为0.18-0.22MPa、密闭温度为115-125℃的高压密闭容器中,高温高压处理2-4小时,取出,置于110-150℃下烘干4-8小时,研磨即得。
(3)将(2)中制备的硫酸钙颗粒,选择方法一中的第(4)步中的方案进行表面接枝有机高分子材料改性既得本发明微创植入物。
本发明微创骨科植入物,制备方法之三:将高纯度硫酸钙晶体粉碎成5-100um大小的颗粒,可溶性硅酸盐用去离子水溶解,然后将硫酸钙颗粒浸没于表面改性剂中,取出颗粒后加热烘干,加入单体分子、引发剂及相应的溶剂进行聚合反应既得。
(1)可溶性硅酸盐和去离子水以质量比1∶1-1∶20配制成稀溶胶,将硫酸钙颗粒置于稀溶胶中,在室温条件下搅拌2-5小时,抽滤、洗涤、收集,即得表面改性硫酸钙颗粒。
(2)将(1)中的硫酸钙颗粒放置于蒸汽压力为0.18-0.22MPa、密闭温度为115-125℃的高压密闭容器中,高温高压处理2-4小时,取出,置于110-150℃下烘干4-8小时,研磨即得。
(3)将(2)中制备的硫酸钙颗粒,按照方法一中的第(4)步中方案进行表面接枝改性既得本发明微创植入物。
其中所述的可溶性硅酸盐是偏硅酸钠或偏硅酸钠与偏硅酸钾、偏硅酸铵、正硅酸钠、正硅酸钾、正硅酸铵中的一种或几种的混合物。
其中单体分子,选自氨基酸、丙交酯、乙交酯、己内酯、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙二醇、二甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸丙酯,以及更高的甲基丙烯酸酯,酰化和类似的物质。其他类型的可共聚的材料包括环氧化合物,聚氨酯前体的种类,和其他材料的广泛的宿主。可以使用可共聚单体的其它例子包括甲基,乙基,异丙基,叔丁基辛基-,十二烷基-,环己基,chlorolethyl-,四氯-,全氟辛基-羟乙基,羟丙基,羟丁基,3-羟基苯基,4-羟基苯基-,氨基乙基,氨基苯基,以及噻吩基,丙烯酸酯,甲基丙烯酸酯,乙基丙烯酸酯,propacrylate,butacrylate和氯代,以及双酚-A的同源单-和二-丙烯酸酯,二羟基二苯基砜,二羟基二苯醚,二羟基联苯,二羟基二苯基亚砜,和2,2-双(4-羟基-2,3,5,6-四氟苯基)丙烷。能够维持聚合反应的额外的共聚单体包括二-,三-和更高的乙二醇丙烯酸酯,如乙二醇二甲基丙烯酸酯,二乙二醇二甲基丙烯酸酯,丙二醇二甲基丙烯酸酯,三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯,和类似物。在某些情况下,两个,三个,和多个可聚合物质的混合物可以被组合,效果良好。还可以使用其它可聚合树脂包括丙烯酰胺,亚甲基双丙烯酰胺,亚甲基双-甲基丙烯酰胺,双丙酮/丙烯酰胺双丙酮丙烯酰胺,N-烷基丙烯酰胺和N-烷基甲基丙烯酰胺,其中烷基为低级烃基单元。聚合性树脂的其它合适的实例可包括由异丙烯基恶唑啉中选择可聚合基团,乙烯基氮杂内酯,乙烯基吡咯烷酮,苯乙烯,二乙烯基苯,尿烷丙烯酸酯,聚氨酯丙烯酸酯,多元醇丙烯酸酯,和多元醇甲基丙烯酸酯。
可以包括聚乳酸(D和L),聚乙醇酸,聚乳酸/聚乙醇酸共聚物,含有聚酯,聚(ε-己内酯),聚(内酯),聚(三亚甲基碳酸酯),聚(酪氨酸碳酸酯)和聚(酪氨酸芳基化物),聚(亚氨基碳酸酯),聚(羟基丁酸酯)(PHB),聚(羟基戊酸酯),聚(β-丙酸),聚羟基酸,聚丁烯琥珀酸酯,聚己二酸丁二醇酯,脂肪族基于聚氨酯,基于肽的聚氨酯,聚酯或聚原酸酯基的聚氨酯,掺入的氨基酸酯,葡萄糖,乳酸盐或咪唑基侧基,胶原,壳聚糖,海藻酸聚磷腈,纤维素,淀粉,糖类,多肽,聚乙二醇,乙酸乙烯,丙烯酰胺和甲基丙烯酸酯或任何其衍生物或共聚物,或其共聚物胶束,如三嵌段共聚物PEO-PPO-PEO,PPO-PEO-PPO,聚乙烯基吡啶-聚苯乙烯聚乙烯基吡啶(PVP-PS-PVP),PS-PVP-PS,PS-PEO-PS,PEO-PS-PEO。在某些优选的实施方案中,所述第一组分包含可再吸收的材料,是可流动的室温含有可聚合官能团,包括环氧树脂,环氧树脂是环氧树脂的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯,环氧树脂可包括它们的单体环氧化物,聚环氧化物,以及它们的组,环氧树脂可以是脂族,环脂族,芳族或杂环的。聚合环氧化物包括具有末端环氧基团(例如,聚氧化亚烷基二醇的二缩水甘油醚),具有骨架环氧乙烷单元(例如,聚丁二烯聚环氧化物)的聚合物,以及具有环氧侧基(例如,甲基丙烯酸缩水甘油酯聚合物或共聚物)聚合物的线型聚合物。环氧化物可以是纯化合物或可以是含一个、两个或每分子中的环氧基团的混合物。优选的聚合树脂具有一个含氧环(例如,环氧化物)和丙烯酸酯基团(例如,丙烯酸酯,甲基丙烯酸酯),含环氧的材料的分子量可从约20道尔顿到约100,000道尔顿,优选为约140道尔顿至约30,000道尔顿。
在一些实施方案中,所述生物活性成分是表面改性的一种或多种的偶联基团。合适的联接基团包括,例如,含环氧,胺或乙烯基基团的有机异氰酸酯,丙烯酸,甲基丙烯酸,聚丙烯酸,柠檬酸,锆酸盐,钛酸盐,二胺,氨基酸和多肽的烷氧基硅烷。
本发明的微创骨科植入组合物,可以添加聚合加速剂,选自二甲基-B-乙酸噻亭(DMPT)、二羟乙基邻甲苯胺、N,N-二甲基甲苯胺中的一种或多种组合,优选N,N-二甲基甲苯胺;可以添加界面改性剂,选自硅烷偶联剂包括kh-550,KH-560,KH-57,A-15,A-171、KH570中的一种、脂肪酸包括碳链12-22的支链脂肪酸的一种、钛酸酯偶联剂、铝酸酯偶联剂、六偏磷酸钠、磷酸钠、油酸钠、多聚磷酸钠、聚丙烯酸、柠檬酸三钠、聚癸二酸、硅酸钠中的一种或多种组合,优选硬脂酸;可以添加聚合引发剂,选自过二硫酸钾、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈、过二硫酸钾、溴化铜、叔丁醇亚铜、正丁基溴中的一种或多种组合,优选过二硫酸钾;可以添加吸水固化的缓凝剂,可以为硬脂酸纳、硼酸钠、柠檬酸钠中的一种或多种组合;可以添加X光显影剂,选自硫酸钡、钽粉、碘苯酯或二氧化锆中的一种或多种组合,优选二氧化锆或者硫酸钡。
本发明的微创骨科植入物,可以添加促进骨生长或具有治疗功能的药物,具体包括化学小分子药物,如括抗生素、抗癌药物、镇痛药中的一种或多种,中药提取物如骨碎补提取物、淫羊藿提取物、续断提取物、土元提取物、自然铜,丹参提取物,鳖甲提取物、乳香提取物、没药提取物、水蛭提取物、红花提取物、马钱子提取物、杜仲提取物、当归提取物、龟板提取物、鹿茸提取物、五味子提取物、海螵蛸提取物、阿胶提取物以及叶绿素中的一种或多种。其中中药提取物成分可以是粗提物比如市售饮片颗粒,也可以是精提取物,比如:骨碎补提取物中橙皮甙含量大于10%,淫羊藿提取物中单甙大于10%,续断提取物中总皂苷大于10%,土元提取物中总多肽大于20%,丹参提取物中总黄酮大于50%,鳖甲提取物中总多肽大于20%,乳香提取物中乳香酸大于50,当归提取物中总有机酸含量大于5%,龟板提取物中总脂肪酸大于10%,鹿茸提取物中总多肽大于20%,水蛭提取物总多肽大于20%,红花提取物中总皂苷大于20%,马钱子提取物中总生物碱大于20%,杜仲提取物中绿原酸含量大于10%,五味子提取物中总五味子素大于10%,海螵蛸提取物中钙基化合物含量大于5%、甲壳质含量大于5%,阿胶提取物总多肽大于20%。
其中化学小分子药物包括上市的所有化学药物,比如括抗生素(庆大霉素、妥布霉素、头孢菌素、万古霉素...),抗生素、抗癌药(顺铂、氨甲蝶呤、异环磷酰胺、阿霉素、紫杉醇...)、镇痛药(利多卡因...)。
本发明的微创骨科植入物,可以添加促进骨生长的多肽或蛋白类药物,其中包括生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF)可以用PLGA制成缓释微球后添加到本发明植入物中,也可以是冻干粉复溶后在使用前混合注射进入体内发挥作用。
本发明中所述骨形态形成蛋白质(BMP)家族的成员尤其参与骨组织的诱导和重塑,BMPs最初分离自骨基质。这些蛋白质的特征是具有能在异位诱导新骨形成的能力。各种体内研究证明,BMPs促进前体细胞的骨生成和软骨生成,并且提出在骨骼发育期间每种BMP分子具有独特作用的可能性。关于BMPs的分子和生物学特性的更多细节描述在:Wozney JM,RosenV(1998)loc.cit.,Schmitt等(1999),J Orthop Res17:269-278和Lind(1996),Acta Orthop Scand67:407-17中。蛋白质的形态原家族的成员包括哺乳动物生骨蛋白质-1(OP-1,也称BMP-7和果蝇同系物60A),生骨蛋白质-2(OP-2,也称BMP-8),生骨蛋白质-3(OP-3),BMP-2(也称BMP-2A或者CBMP-2A和果蝇同系物DPP),BMP-3,BMP-4(也称BMP-2B或CBMP-2B),BMP-5,BMP-6及其鼠同系物Vgr-1,BMP-9,BMP-10,BMP-11,BMP-12,GDF-3(也称Vgr2),GDF-8,GDF-9,6DF-10,GDF-l1,GDF-12,BMP-13,BMP-14,BMP-15,GDF-5(也称CDMP-1或者MP52),GDF-6(也称CDMP-2),GDF-7(也称CDMP-3),Xenopus同系物Vgl和NODAL,UNIVIN,SCREW,ADMP和NEURAL。该家族的成员编码具有共同结构特征的分泌肽链,包括将一种前体“(肽原)”加工成能够二聚化的成熟肽链,并包含一个大约97-106个氨基酸的羧基末端活性结构域。在这个结构域,所有成员共有半胱氨酸保守分布,且这些蛋白质的活性形式可以是单一家族成员的二硫键键合的同型二聚体,或者两个不同成员的异型二聚体,所述的BMP家族成员优选BMP-1,BMP-3,BMP-4,BMP-5,BMP-6,BMP-8,BMP-9,BMP-10,BMP-11,BMP12,BMP-13,BMP14,BMP-14或者BMP-16。
所述TGF家族的成员更优选GDF,生长和分化因子(GDF)也已经显示尤其参与骨组织的诱导和重塑。生长分化因子5(GDF-5),也称源自软骨的形态形成蛋白质1(CDMP-1)是BMP家族亚组的成员,也包括其他的相关蛋白质,优选GDF-6和GDF-7。蛋白质的成熟形式是27kDa的同型二聚体。多种体内和体外的研究证明了GDF-5在哺乳动物骨骼的不同形态学特征形成期间的作用。GDF-5的突变是造成骨骼畸形的原因,包括四肢长骨长度的减少,四肢和胸骨中畸形的关节发育。
本发明的微创骨科植入物,使用时先用固化剂剂搅拌均匀后注射入体内,用于各种原因引起的骨缺损、骨不连、骨延迟愈合的填充修复、骨假体固定、人工关机固定以及用于杀死椎体肿瘤(转移癌或骨髓瘤)细胞等多种骨科疾病。
其中固化剂可以选用一定比例的注射用水、生理盐水、磷酸缓冲盐、骨肽注射液中的一种,也可以选择包括生长激素(GH)、骨形态发生蛋白(BMP)、转化生长因子(TGF)冻干粉复溶后的溶液;也可以用甲基丙烯酸酯单体、a-氰基丙烯酸酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸正辛酯、高粘度氰基丙烯酸酯(比如:(7%乙酰化羟丙基纤维素与93%a-氰基丙烯酸乙酯在40~60℃搅拌混合2-4小时,制成胶粘剂)、高强度氰基丙烯酸酯中的一种或几种混合对本发明微创骨科植入物搅拌均匀后注射填充。
PMMA和修饰形成磷酸钙复合物,添加用氰乙酸酯为氰乙酸正丁酯或氰乙酸正辛酯做粘接剂,优点:可以减缓由于PMMA在聚合时的放热反应、误注和一出等对周围神经组织造成的损伤。
为了很好的控制PMMA聚合过程中产生的热能不快速释放升温,可以加入储热材料或者相变材料,比如加入十二烷酸中添加纳米二氧化硅可以调整相变温度、聚氨酯和聚乙二醇按一定比例混合加工制备了相变材料。
本文所述的骨水泥产品和方法也可以用在需要使用恢复性骨水泥的牙科程序使用,比如牙根的固定,牙槽的种植。
本发明粉剂配方(重量百分比)举例如下:
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处方一 |
处方二 |
处方三 |
处方四 |
处方五 |
处方六 |
处方七 |
α-半水硫酸 |
90 |
5.0 |
70 |
90 |
15 |
50 |
60 |
二氧化硅 |
1.5 |
45.0 |
3.7 |
1.27 |
40 |
15 |
9 |
PLGA |
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3.5 |
25 |
30 |
19.8 |
PMMA |
2.5 |
45.0 |
10 |
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6 |
过氧化苯甲酰 |
0.3 |
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0.3 |
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羟基磷灰石 |
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1.0 |
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10 |
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磷酸钙 |
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硬脂酸 |
0.37 |
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0.2 |
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过二硫酸钾 |
0.3 |
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0.5 |
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0.2 |
柠檬酸钠 |
0.03 |
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0.03 |
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二氧化锆 |
5 |
5 |
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5 |
10 |
5 |
5 |
硫酸钡 |
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13 |
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