CN105008360B - 治疗活性的吡唑并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

在4‑位上被二氮杂单环、桥接双环或螺环部分取代的一系列吡唑并[3,4‑d]嘧啶衍生物，其有助于各种人类病痛的治疗和/或预防，所述病痛包括炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症；病毒性疾病和疟疾；以及器官和细胞移植排斥。

Description

治疗活性的吡唑并嘧啶衍生物
本发明涉及一类稠合的嘧啶衍生物，并涉及它们在治疗中的用途。更具体地，本发明提供在4-位上被二氮杂单环、桥接双环或螺环部分取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物。这些化合物是磷脂酰肌醇-4-激酶IIIβ(PI4KIIIβ)活性的选择性抑制剂，并因此作为药剂特别是在有害的炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症的治疗中，在病毒性疾病和疟疾的治疗中，以及在器官和细胞移植排斥的控制中具有益处。
此外，根据本发明的化合物可有助于作为药理学标准用于开发新的生物学测试和用于寻找新的药剂。因此，本发明的化合物可用作为放射性配体用于检测药理学活性化合物的测定。
WO 2013/034738公开了PI4KIIIβ活性的抑制剂可用作为药物用于治疗自身免疫性和炎症性病症以及器官和细胞移植排斥。
WO 2010/103130描述了噁唑并[5,4-d]嘧啶、噻唑并[5,4-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶和嘌呤衍生物的家族，其在一系列测定中具有活性，包括混合淋巴细胞反应(MLR)测试，并且陈述其有效用于治疗免疫性和自身免疫性病症以及器官和细胞移植排斥。WO2011/147753公开了具有显著抗病毒活性的相同的化合物家族。此外，WO 2012/035423公开了具有显著抗癌活性的相同的化合物家族。
同时在审的国际专利申请PCT/GB2012/051992(于2013年2月21日作为WO 2013/024291公布)、PCT/EP2012/072130(于2013年5月16日作为WO 2013/068458公布)和PCT/EP2013/070600(要求英国专利申请1217704.4的优先权)描述了各种系列的稠合嘧啶衍生物，并陈述其作为药剂特别是在有害的炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症的治疗中，在病毒性疾病和疟疾的治疗中，以及在器官和细胞移植排斥的控制中具有益处。
PI4KIIIβ的抑制剂已经被鉴定为是具有用于预防、治疗和消除疟 疾的理想活性谱的分子(参见C.W.McNamara et al.,Nature,2013,504,248-253)。
WO 99/51582描述了一类含氮杂环化合物，并陈述其具有抑制血小板源生长因子(PDGF)受体的磷酸化的活性。
但是，迄今为止可获得的现有技术没有公开或暗示如本发明提供的具有作为PI4KIIIβ抑制剂的活性的精确结构类的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物。
本发明的化合物是PI4KIIIβ活性的强效和选择性抑制剂，其在50μM或更低、一般为20μM或更低、通常为5μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的浓度抑制人PI4KIIIβ的激酶亲和力(IC50)(本领域技术人员将理解的是，IC50值越低表示化合物活性越高)。相对于其它的人激酶，本发明的化合物可以针对人PI4KIIIβ具有至少10倍选择性亲和力、典型地至少20倍选择性亲和力、合适地至少50倍选择性亲和力以及理想地至少100倍选择性亲和力。
当其经受混合淋巴细胞反应(MLR)测试时，根据本发明的某些化合物具有作为抑制剂的活性。MLR测试预测免疫抑制或免疫调节。因此，当进行MLR测试时，根据本发明的某些化合物显示10μM或更低、一般为5μM或更低、通常为2μM或更低、典型地1μM或更低、合适地500nM或更低、理想地100nM或更低以及优选为20nM或更低的IC50值(再次，本领域技术人员将理解的是，IC50值越低表示化合物活性越高)。
本发明的化合物在其高效力、在较低剂量下可证实的功效性以及有价值的药动学和药效学性质(包括清除率和生物利用度)方面具有显著的优点。
本发明提供式(I)的化合物或其N-氧化物、或其药学可接受的盐或溶剂合物：
其中
Q代表式(Qa)、(Qb)、(Qc)、(Qd)或(Qe)的基团：
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；
V代表-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2SCH2-、-CH2S(O)CH2-、-CH2S(O)2CH2-或-CH2N(R4)CH2-；
W代表C3-7环烷基或C3-7杂环烷基基团的残基；
Y代表共价键、或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-、-C(O)C(O)-和-S(O)2N(R4)-的接头基团、或式(Ya)的接头基团：
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；
Z代表氢；或者Z代表C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；
A1代表氢、氰基或三氟甲基；或者A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代；或者A1代表C3-7环烷基；
A2代表氢或C1-6烷基；
R1和R2独立地代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-N(SO2Re)2、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或者C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烯基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；
R3代表氢；或者R3代表C1-6烷基，其任选被一个或多个卤素原子取代；
R4代表氢；或者R4代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa和-NRbRc的一个或多个取代基取代；
Ra代表氢；或者Ra代表C1-6烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；
Rb和Rc独立地代表氢或三氟甲基；或C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；或者
当连同它们二者均与之连接的氮原子一起考虑时，Rb和Rc代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑 烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；
Rd代表氢；或C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代；以及
Re代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
在陈述上述式(I)的化合物中基团的任何基团任选被取代的情况下，该基团可以是未被取代的，或被一个或多个取代基取代。通常，这样的基团会是未被取代的，或被一个或两个取代基取代。
对于医学中的用途，式(I)的化合物的盐会是药物可接受的盐。但是，其它盐可以在本发明的化合物或其药学可接受的盐的制备中是有用的。本发明的化合物的合适的药学可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过将本发明的化合物的溶液与药学可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学可接受的酸是例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸或磷酸。此外，在本发明的化合物携带酸性部分(例如羧基)的情况下，其合适的药学可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和用合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。
本发明在其范围内包括上述式(I)的化合物的溶剂合物。这样的溶剂合物可以用常见有机溶剂形成，所述有机溶剂为例如烃溶剂(如苯或甲苯)；氯化溶剂(如氯仿或二氯甲烷)；醇溶剂(如甲醇、乙醇或异丙醇)；醚溶剂(如***或四氢呋喃)；或酯溶剂(如乙酸乙酯)。备选地，式(I)的化合物的溶剂合物可以用水形成，在该情况下它们会是水合物。
可以存在于本发明的化合物上的合适的烷基基团包括直链和支链C1-6烷基基团，例如C1-4烷基基团。典型的例子包括甲基和乙基基团，以及直链或支链丙基、丁基、戊基和己基基团。具体的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基和3-甲基丁基。衍生的表述(如“C1-6烷氧基”、“C1-6烷硫基”、“C1-6烷基磺酰基”和“C1-6烷氨基”)将据此被解释。
合适的C2-6烯基基团包括乙烯基、烯丙基和丙-1-烯-2-基。
合适的C3-7环烷基基团(可包含其苯并稠合类似物)包括环丙基、环丁基、环戊基、茚满基、环己基和环庚基。
合适的芳基基团包括苯基和萘基，优选苯基。
合适的芳基(C1-6)烷基基团包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。
合适的杂环烷基基团(可包含其苯并稠合类似物)包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基和硫代吗啉基。
合适的杂环烯基基团的例子包括噁唑啉基。
合适的杂芳基基团包括呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、***基、苯并***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基基团。另外的例子包括吡唑并[4,3-c]吡啶基和苯并异噁唑基。
在本文中所使用的术语“卤素”旨在包括氟、氯、溴和碘原子，通常为氟、氯或溴。
在式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心的情况下，它们可相应地作为对映体存在。在本发明的化合物具有两个或多个不对称中心的情况下，它们可另外作为非对映体存在。应当理解的是，本发明扩展到所有这样的对映体和非对映体，并扩展到其任意比例的混合物，包括外消旋体。除非另有说明或显示，否则式(I)和下文所述的式旨在代表所有个体立体异构体及其所有可能的混合物。此外，式(I)的化合物可以作为互变异构体存在，例如酮(CH2C＝O)烯醇(CH＝CHOH)互变异构体或酰胺(NHC＝O)羟亚胺(N＝COH)互变异构体。除非另有说明或显示，否则式(I)和下文所述的式旨在代表所有个体互变异构体及其所有可能的混合物。
应当理解的是，式(I)中(或下文所述的式中)存在的每个个体原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，优选是最丰富的同位素。因此，通过举例的方式，式(I)中(或下文所述的式中)存在的每个个体氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，通过举例的方式，式(I)中(或下文所述的式中)存在的每个个体碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在具体的实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa)的基团。在第二个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qb)的基团。在第三个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qc)的基团。在第四个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qd)的基团。在第五个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qe)的基团。
在Q代表如上所定义的式(Qa)的基团的情况下，这可以是式(Qa-1)、(Qa-2)、(Qa-3)、(Qa-4)、(Qa-5)或(Qa-6)的基团：
其中星号(*)代表连接至该分子其余部分的点；以及
Y、Z、A1和A2为如上所定义的。
在第一个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-1)的基团。
在第二个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-2)的基团。
在第三个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-3)的基团。
在第四个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-4)的基团。
在第五个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-5)的基团。
在第六个实施方案中，Q代表如上所定义的式(Qa-6)的基团。
一般地，V代表-CH2-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在一个实施方案中，V代表-CH2-或-C(CH3)2-。在该实施方案的第一个方面，V代表-CH2-。在该实施方案的第二个方面，V代表-C(CH3)2-。在Q代表式(Qb)的基团且V代表-CH2-或-C(CH3)2-的情况下，该含有整数V的双环部分是2,5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷环系。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基团且V代表-CH2-或-C(CH3)2-的情况下，该含有整数V的双环部分是3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷环系。
在另一个实施方案中，V代表-CH2CH2-。当Q代表式(Qb)的基团且V代表-CH2CH2-的情况下，该含有整数V的双环部分是2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷环系。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基团且V代表-CH2CH2-的情况下，该含有整数V的双环部分是3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷环系。
在其它实施方案中，V代表-CH2CH2CH2-。当Q代表式(Qb)的基团且V代表-CH2CH2CH2-的情况下，该含有整数V的双环部分是6,8-二氮杂双环[3.2.2]壬烷环系。在Q代表式(Qc)或(Qd)的基团且V代表-CH2CH2CH2-的情况下，该含有整数V的双环部分是7,9-二氮杂双环[3.3.1]壬烷环系。
在其它实施方案中，V可以代表(i)-CH2OCH2-；(ii)-CH2SCH2-；(iii)-CH2S(O)CH2-；(iv)-CH2S(O)2CH2-；或(v)-CH2N(R4)CH2-。
在Q代表式(Qe)的基团的情况下，其中W为其残基的环状基团是螺稠合至相邻的含有两个氮原子的六元环的残基。
一般地，W代表C3-7环烷基基团的残基。
在W代表C3-7环烷基基团的残基的情况下，其中W为其残基的环状基团选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适地，其中W为其残基的环状基团是C4-6环烷基基团。在具体的实施方案中，其中W为其残基的环状基团是环丁基。
在W代表C3-7杂环烷基基团的残基的情况下，其中W为其残基的环状基团合适地包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子。合适地，其中W为其残基的环状基团是C4-6杂环烷基基团。其中W为其残基的环状基团的具体例子包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基和吡咯烷基。
一般地，Y代表共价键、或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-和-S(O)2N(R4)-的接头基团、或如上所定义的式(Ya)的接头基团。
通常，Y代表共价键、或选自-C(O)-、-C(O)O-和-C(O)N(R4)-的接头基团、或如上所定义的式(Ya)的接头基团。
合适地，Y代表共价键、或选自-C(O)-和-C(O)N(R4)-的接头基团。
适当地，Y代表共价键、或选自-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-和-S(O)2N(R4)-的接头基团。
Y的合适含义包括-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)O-、-C(O)N(R4)-和-S(O)2N(R4)-。
Y的典型含义包括-C(O)-、-C(O)N(R4)-和-C(O)C(O)-。
Y的选定含义包括-C(O)-和-C(O)N(R4)-。
在第一个实施方案中，Y代表共价键。在第二个实施方案中，Y代表-C(O)-。在第三个实施方案中，Y代表-S(O)-。在第四个实施方案中，Y代表-S(O)2-。在第五个实施方案中，Y代表-C(O)O-。在第六个实施方案中，Y代表-C(O)N(R4)-。在第七个实施方案中，Y代表-C(O)C(O)-。在第八个实施方案中，Y代表-S(O)2N(R4)-。在第九个实施方案中，Y代表如上所定义的式(Ya)的基团。
一般地，Z代表氢；或者Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
适当地，Z代表C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
通常，Z代表C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
更通常地，Z代表C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
合适地，Z代表C3-7环烷基或芳基，上述基团的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，Z代表氢。在第二个实施方案中，Z代表任选取代的C1-6烷基。在第三个实施方案中，Z代表任选取代的C2-6烯基。在第四个实施方案中，Z代表任选取代的C3-7环烷基。在第五个实施方案中，Z代表任选取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基。在第六个实施方案中，Z代表任选取代的C3-7杂环烷基。在第七个实施方案中，Z代表任选取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基。在第八个实施方案中，Z代表任选取代的芳基。在第九个实施方案中，Z代表任选取代的芳 基(C1-6)烷基。在第十个实施方案中，Z代表任选取代的杂芳基。在第十一个实施方案中，Z代表任选取代的杂芳基(C1-6)烷基。
在具体的实施方案中，Z不是氢。
Z的典型含义包括甲基、乙基、异丙烯基、环丙基、茚满基、环丙基甲基、环戊基乙基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃甲基、吗啉甲基、吗啉乙基、苯基、苄基、苯乙基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚甲基、噻唑甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑甲基、吡啶甲基、呋喃乙基、苯并咪唑乙基和吡啶乙基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。另外的含义包括苯并呋喃基和苯并噻二唑基，上述基团的任一个可任选被一个或多个取代基取代。另外的含义包括吡唑并[4,3-c]吡啶基、苯并异噁唑基和苯并***基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Z的选定含义包括茚满基、二氢苯并呋喃基、苯基、苯并呋喃基、吲哚基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吲唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、苯并***基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Z的示例性含义包括茚满基、二氢苯并呋喃基、苯基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Z的合适含义包括茚满基和苯基，上述基团的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
在一个实施方案中，Z是未被取代的。在另一个实施方案中，Z被一个或多个取代基、通常被一个、两个或三个取代基、适当地被一个或两个取代基取代。在该实施方案的一个方面，Z是被单取代的。在该实施方案的另一个方面，Z是被双取代的。在该实施方案的其它 方面，Z是被三取代的。
Z上的任选取代基的典型例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、氰基(C1-6)烷基、(C3-7)杂环烷基、卤代(C3-7)杂环烷基、(C1-6)烷基(C3-7)杂环烷基、(C2-6)烷氧羰基(C3-7)杂环烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C3-7)杂环烷氧基、(C2-6)烷氧羰基(C3-7)杂环烷氧基、(C3-7)杂环烷基(C1-6)烷氧基、芳氧基、卤代芳氧基、(C1-6)烷氧芳氧基、C1-3亚烷二氧基、二卤代(C1-3)亚烷二氧基、芳羰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、芳氨基、C2-6烷羰基氨基、C2-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、C3-6环烷基羰基、C3-6杂环烷基羰基、羧基、C2-6烷氧羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二(C1-6)烷基-氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷氨基磺酰基和二(C1-6)烷氨基磺酰基。另外的例子是三氟乙氧基。
Z上任选取代基的选定例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：卤素、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、(C3-7)杂环烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氨基和二(C1-6)烷氨基。
Z上任选取代基的示例性例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：C1-6烷基、(C3-7)杂环烷基、二卤代(C3-7)杂环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、C1-6烷氨基和二(C1-6)烷氨基。
Z上任选取代基的合适例子包括独立选自C1-6烷基和C1-6烷氧基的一个或多个取代基。
Z上具体取代基的典型例子包括氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰甲基、氮杂环丁烷基、吡咯烷 基、哌嗪基、吗啉基、氟代氮杂环丁烷基、氟代吡咯烷基、甲基哌嗪基、叔丁氧基羰基哌嗪基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、二氟哌啶基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、吗啉甲基、甲基哌嗪基甲基、吡唑基、咪唑基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氧杂环丁烷氧基、氮杂环丁烷氧基、四氢呋喃基氧基、吡咯烷基氧基、叔丁氧基羰基氮杂环丁烷基氧基、叔丁氧基羰基吡咯烷基氧基、四氢呋喃基甲氧基、吗啉基乙氧基、苯氧基、氯代苯氧基、甲氧苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯甲酰基氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二甲氨基甲基、苯氨基、乙酰氨基、甲氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、环丙基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、吗啉基羰基、羧基、甲氧羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯氧基羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。另外的例子是三氟乙氧基。另外的例子是乙氧基。
Z上具体取代基的选定例子包括氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基磺酰基、甲基氨基和二甲氨基。
Z上具体取代基的示例性例子包括甲基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基、氧代、甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基和二甲氨基。
Z上具体取代基的合适例子包括甲基和甲氧基。
Z的选定含义包括苯氧甲基、氯代苯氧甲基、甲氧苯氧甲基、叔丁氧羰基甲基、苯氧基羰基甲基、苯氧乙基、异丙烯基、环丙基、茚满基、环丙基甲基、环戊基乙基、(甲基)(氧代)吡咯烷基、二氢苯并呋喃基、甲基二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基甲基、吗啉甲基、吗啉乙基、苯基、硝基苯基、甲基苯基、乙基苯基、氰基甲基苯基、吗啉基苯基、吡唑基苯基、咪唑基苯基、甲氧基苯基、二氟甲氧基苯基、 三氟甲氧基苯基、吗啉基乙氧基苯基、亚乙基二氧基苯基、二氟亚甲基二氧基苯基、苯甲酰基氧基苯基、二甲氨基苯基、乙酰氨基苯基、氨基羰基苯基、(氯)(甲基)苯基、二甲基苯基、(甲基)(三氟甲基)苯基、双(三氟甲基)苯基、(氟代吡咯烷基)(甲基)苯基、(甲基)(吡咯烷基甲基)苯基、(甲基)(吗啉甲基)苯基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)苯基、(氟)(甲氧基)苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(氰基)(甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲氧基)(三氟甲基)苯基、二甲氧基苯基、(二氟甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(氧杂环丁烷氧基)苯基、(氮杂环丁烷氧基)(甲基)苯基、(叔丁氧羰基氮杂环丁烷氧基)(甲基)苯基、(甲基)(四氢呋喃基甲氧基)苯基、(甲基)(吗啉基乙氧基)苯基、(二甲氨基甲基)(甲基)苯基、三甲氧基苯基、苄基、氰基苄基、甲基苄基、甲氧基苄基、亚甲基二氧基苄基、二甲氨基苄基、二甲氧基苄基、苯乙基、氟苯乙基、甲基苯乙基、(羟基)(苯基)乙基、甲氧基苯乙基、甲基呋喃基、噻吩基、甲基吲哚基、吡唑基、甲基吡唑基、二甲基吡唑基、吲唑基、二甲基异噁唑基、噻唑基、甲基噻唑基、叔丁基噻唑基、乙氧基羰基噻唑基、苯并噻唑基、甲氧基苯并噻唑基、甲基咪唑基、苯并咪唑基、甲基苯并咪唑基、三氟甲基苯并咪唑基、哌啶基甲基苯并咪唑基、吗啉甲基苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡啶基、氯代吡啶基、甲基哌嗪基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基吡啶基、(甲基)(三氟甲基)吡啶基、(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基)吡啶基、(甲基)(哌嗪基)吡啶基、(氟代氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(氟代吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基)吡啶基、(叔丁氧羰基哌嗪基)(甲基)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟吡咯烷基)(甲基)吡啶基、(二氟哌啶基)(甲基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷基甲基)吡啶基、(甲基)(吗啉甲基)吡啶基、(甲基)(甲基哌嗪基甲基)吡啶基、(氯)(甲氧基)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(二氟 甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(四氢呋喃氧基)吡啶基、(甲基)(吡咯烷氧基)吡啶基、(叔丁氧羰基氮杂环丁烷氧基)(甲基)吡啶基、(叔丁氧羰基吡咯烷氧基)(甲基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基、喹啉基、异喹啉基、甲氧基哒嗪基、嘧啶基、甲氧基嘧啶基、(甲氧基)(甲基)嘧啶基,吡嗪基、甲氧基吡嗪基、(甲氧基)(甲基)吡嗪基、喹喔啉基、吲哚基甲基、噻唑基甲基、甲基噻唑基甲基、咪唑并[2,1-b]噻唑基甲基、吡啶基甲基、呋喃基乙基、苯并咪唑基乙基和吡啶基乙基。另外的含义包括甲氧基苯并呋喃基、吲哚基、甲基吲唑基、苯并噻二唑基、(羟基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)(甲氨基)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)嘧啶基和(二甲氨基)(甲基)嘧啶基。另外的含义包括二氯苯基、(氰基)(甲基)苯基、(氟)(三氟甲氧基)苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(甲基磺酰基)苯基、(氯)(氟)(甲基)苯基、甲基吡唑并[4,3-c]吡啶基、乙基吲唑基、(氟)(甲基)吲唑基、(甲基)(三氟甲基)吲唑基、甲基异噁唑基、苯并异噁唑基、甲基苯并***基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氟)(甲氧基)吡啶基、(乙氧基)(氟)吡啶基、(乙基)(甲氧基)吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟甲氧基)吡啶基和(二甲氨基)(甲基)吡嗪基。
Z的具体含义包括茚满基、二氢苯并呋喃基、苯基、甲氧苯基、二甲氨基苯基、二氯苯基、(氯)(甲基)苯基、(氰基)(甲基)苯基、(氯)(甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(甲氧基)(三氟甲基)苯基、(二氟甲氧基)(甲基)苯基、(氟)(三氟甲氧基)苯基、(氯)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲基)(甲基磺酰基)苯基、(氯)(氟)(甲基)苯基、甲氧苯并呋喃基、吲哚基、甲基吲哚基、甲基吡唑并[4,3-c]吡啶基、吲唑基、甲基吲唑基、乙基吲唑基、(氟)(甲基)吲唑基、(甲基)(三氟甲基)吲唑基、甲基异噁唑基、苯并异噁唑基、甲基苯并咪唑 基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、苯并噻二唑基、甲基苯并***基、(氰基)(甲基)吡啶基、(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(羟基)(甲基)吡啶基、(氟)(甲氧基)吡啶基、(氯)(甲氧基)吡啶基、(乙氧基)(氟)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(乙基)(甲氧基)吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(三氟甲基)吡啶基、二甲氧基吡啶基、(二氟甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟甲氧基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)(甲氨基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)嘧啶基、(二甲氨基)(甲基)嘧啶基和(二甲氨基)(甲基)吡嗪基。
Z的典型含义包括茚满基、二氢苯并呋喃基、苯基、甲氧苯基、二甲氨基苯基、(甲氧基)(甲基)苯基、(二氟甲氧基)(甲基)苯基、甲氧苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、甲基吲唑基、甲基苯并咪唑基、苯并噻二唑基、(氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基、(羟基)(甲基)吡啶基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(甲基)(三氟乙氧基)吡啶基、(甲基)(甲氨基)吡啶基、(二甲氨基)(甲基)吡啶基、(二甲基)(氧代)吡啶基、(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)嘧啶基和(二甲氨基)(甲基)嘧啶基。
Z的示例性含义包括茚满基、甲氧苯基和(甲氧基)(甲基)苯基。
一个具体的Z含义是甲氧苯基，特别是4-甲氧苯基。
另一个具体的Z含义是(甲氧基)(甲基)苯基，特别是4-甲氧基-2-甲基苯基或4-甲氧基-3-甲基苯基。在该含义的第一个实施方案中，Z是4-甲氧基-2-甲基苯基。在该含义的第二个实施方案中，Z是4-甲氧基-3-甲基苯基。
另一个具体的Z含义是(甲基)(三氟甲氧基)苯基，特别是2-甲基-4-三氟甲氧基苯基。
另一个具体的Z含义是茚满基，特别是茚满-5-基。
另一个具体的Z含义是(二氟氮杂环丁烷基)(甲基)吡啶基，特别是6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基。
另一个具体的Z含义是(甲氧基)(甲基)吡啶基，特别是6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基。
另一个具体的Z含义是(乙基)(甲氧基)吡啶基，特别是2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基。
另一个具体的Z含义是(乙氧基)(甲基)吡啶基，特别是6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基。
另一个具体的Z含义是二甲氧基吡啶基，特别是2,6-二甲氧基-吡啶-3-基。
一般地，A1代表氢、氰基或三氟甲基；或者A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代；或者A1代表C3-7环烷基。
通常，A1代表氢或氰基；或者A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代；或者A1代表C3-7环烷基。
更通常地，A1代表氢或三氟甲基；或者A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自氟和-ORa的一个或多个取代基取代。
适当地，A1代表氢；或者A1代表C1-6烷基，其任选被-ORa取代。
合适地，A1代表氢或C1-6烷基。
在第一个实施方案中，A1代表氢。在第二个实施方案中，A1代表氰基。在第三个实施方案中，A1代表三氟甲基。在第四个实施方案中，A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自氟、-ORa、三氟甲氧基、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代。在该实施方案的第一个方面，A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa、-NRbRc、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代。在该实施方案的第二个方面，A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa、-CO2Rd和-CONRbRc的一个或多个取代基取代。在该实施方案的第三个方面，A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa和-NRbRc的一个或多个取代基取代。在该实施方案的第四个方面，A1代表C1-6烷基，其任选被独立选自氟和-ORa的一个或多个取代基取代。在该实施方案的第五个方面，A1代表未被取代的C1-6烷基，通常为甲基、乙基、异丙基或异丁基，特别是甲基。在该实施方案的第六个方面，A1代表被-ORa、-CO2Rd或-CONRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第七个方面，A1代表被-ORa或-NRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第八个方面，A1代表被独立选自-ORa和-NRbRc的两个取代基双取代的C1-6烷基。在该实施方案的第九个方面，A1代表被氟三取代的C1-6烷基。在该实施方案的第十个方面，A1代表C3-7环烷基，特别是环丙基。
A1的选定含义包括氢、氰基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc和环丙基。另外的含义包括三氟甲基和三氟乙基。
A1的典型含义包括氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2ORa和-CH2CH2ORa。
A1的适当含义包括氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基和羟乙基。
A1的示例性含义包括氢、甲基和-CH2ORa。
具体的A1含义包括氢、甲基和羟甲基。
合适的A1含义包括氢和甲基。
在具体的实施方案中，A2代表氢。在另一个实施方案中，A2代表C1-6烷基，特别是甲基。
选定的A2含义包括氢和甲基。
适当地，R1代表氢、卤素、氰基、硝基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、-ORa、-SO2Ra、-NRbRc、-CH2NRbRc、-NRcCORd、-CH2NRcCORd、-NRcCO2Rd、-NHCONRbRc、-NRcSO2Re、-NHSO2NRbRc、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb或-SO2NRbRc；或者R1代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
通常，R1代表氢、-NRbRc或-NRcCORd；或者R1代表C1-6烷基，所述基团可任选被一个或多个取代基取代。
典型的R1含义包括氰基、-ORa、-SRa、-SO2Ra和-NRbRc。
合适的R1含义包括氢和-NRbRc，特别是-NRbRc。
在第一个实施方案中，R1代表氢。在第二个实施方案中，R1代表氰基。在第三个实施方案中，R1代表-ORa。在第四个实施方案中，R1代表-SRa。在第五个实施方案中，R1代表-SO2Ra。在第六个实施方案中，R1代表-NRbRc。在第七个实施方案中，R1代表-NRcCORd。在第八个实施方案中，R1代表任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，R1代表任选被取代的甲基。
R1上的典型取代基的例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、芳基(C1-6)烷基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、芳氧基、C1-4亚烷二氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氧代、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、芳基(C1-6)烷氧基羰基氨基、C1-6烷氨基羰基氨基、芳氨基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二(C1-6)烷氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷氨基磺酰基和二(C1-6)烷氨基磺酰基。
R1上的典型取代基的具体例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、苄基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、苯氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、甲氧基甲基、甲硫基、甲基磺酰基、氧代、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧羰基氨基、乙氧基羰基氨基、苯甲氧基羰基氨基、乙氨基羰基氨基、丁氨基羰基氨基、苯氨基羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
一般地，R2代表氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或者C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烯基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
适当地，R2代表氢或三氟甲基；或者R2代表C1-6烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
在第一个实施方案中，R2代表氢。在第二个实施方案中，R2代表氰基。在第三个实施方案中，R2代表羟基。在第四个实施方案中，R2代表三氟甲基。在第五个实施方案中，R2代表-NRcCO2Rd。在第六个实施方案中，R2代表-CORd。在第七个实施方案中，R2代表-CO2Rd。在第八个实施方案中，R2代表-CONRbRc。在第九个实施方案中，R2代表-CON(ORa)Rb。在第十个实施方案中，R2代表任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的C1-6烷基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的C1-6烷基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的C1-6烷基。在第十一个实施方案中，R2代表任选被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的C3-7环烷基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的C3-7环烷基。在第十二个实施方案中，R2代表任选被取代的芳基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的芳基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的芳基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的芳基。在第十三个实施方案中，R2代表任选被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的C3-7杂环烷基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的C3-7杂环烷基。在第十四个实施方案中，R2代表任选被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的C3-7杂环烯基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的C3-7杂环烯基。在第十五个实施方案中，R2代表任选被取代的杂芳基。在该实施方案的第一个方面，R2代表未被取代的杂芳基。在该实施方案的第二个方面，R2代表被单取代的杂芳基。在该实施方案的第三个方面，R2代表被双取代的杂芳基。
在R2代表任选被取代的C1-6烷基的情况下，合适的含义包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。选定的含义包括甲基、羟甲基、氯丙基和异丁基。具体的含义包括甲基和异丁基，特别是甲基。
在R2代表任选被取代的C3-7环烷基的情况下，合适的含义是环己基，其任选被一个或多个取代基取代。
在R2代表任选被取代的芳基的情况下，合适的含义是苯基，其任选被一个或多个取代基取代。选定的含义包括苯基、氟苯基、氯苯基和甲氧苯基。
在R2代表任选被取代的C3-7杂环烷基的情况下，典型的含义包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
在R2代表任选被取代的C3-7杂环烯基的情况下，典型的含义是噁唑啉基，其任选被一个或多个取代基取代。合适的含义包括噁唑啉基、甲基噁唑啉基、异丙基噁唑啉基和二甲基噁唑啉基。
在R2代表任选被取代的杂芳基的情况下，典型的含义包括吡咯基,呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、***基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、四唑基和三嗪基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。合适的含义包括噁二唑基和吡啶基，上述基团的任一个可任选被一个或多个取代基取代。选定的含义包括甲基噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。
在选定的实施方案中，R2代表氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc或-CON(ORa)Rb；或者R2代表C1-6烷基、环己基、苯基、噁唑啉基、噁二唑基或吡啶基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
在该实施方案的具体方面，R2代表氢或三氟甲基；或者R2代表C1-6烷基、苯基或吡啶基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
R2上任选取代基的典型例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、三氟甲基、羟基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、甲酰基、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基、二(C1-6)烷氨基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷氨基磺酰基和二(C1-6)烷氨基磺酰基。
R2上任选取代基的合适例子包括卤素。
R2上具体的取代基的典型例子包括独立选自下述的一个或多个取代基：氟、氯、溴、氰基、硝基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、羟基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、甲酰基、乙酰基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲氨基羰基、二甲氨基羰基、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基和二甲氨基磺酰基。
R2上具体的取代基的典型例子包括氟。
典型的R2含义包括氢、氰基、羟基、三氟甲基、-NRcCO2Rd、-CORd、-CO2Rd、-CONRbRc、-CON(ORa)Rb、甲基、羟甲基、氯丙基、异丁基、环己基、苯基、氟苯基、氯苯基、甲氧苯基、噁唑啉基、甲基噁唑啉基、异丙基噁唑啉基、二甲基噁唑啉基、甲基噁二唑基、异丙基噁二唑基、叔丁基噁二唑基和吡啶基。
选定的R2含义包括氢、三氟甲基、甲基、氟苯基和吡啶基。
通常，R2代表氢、三氟甲基或C1-6烷基。
R2的示例性含义包括氢、三氟甲基和甲基。
合适地，R2代表氢。
一般地，R3代表氢；或者R3代表C1-6烷基，其任选被一个或两 个卤素原子取代。
通常，R3代表氢或C1-6烷基。
合适的R3含义包括氢和甲基。
在一个实施方案中，R3代表氢。在另一个实施方案中，R3代表C1-6烷基，特别是甲基。
合适地，R4代表氢或C1-6烷基。
合适的R4含义包括氢和甲基。
在一个实施方案中，R4代表氢。在另一个实施方案中，R4代表C1-6烷基，其任选被独立选自-ORa和-NRbRc的一个或多个取代基取代。在该实施方案的一个方面，R4代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，R4代表被-ORa或-NRbRc单取代的C1-6烷基。在该实施方案的其它方面，R4代表被独立选自-ORa和-NRbRc的两个取代基双取代的C1-6烷基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或者杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的典型例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、三氟甲基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、C2-6烷基羰氧基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)烷氨基、苯氨基、吡啶基氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、氨基羰基、C1-6烷氨基羰基和二(C1-6)烷氨基羰基。
Ra、Rb、Rc、Rd或Re上或者杂环部分-NRbRc上具体的取代基的典型例子包括氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氰基、三氟甲基、氧代、乙酰基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、乙酰氧基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、苯氨基、吡啶基氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基、氨基 羰基、甲氨基羰基和二甲氨基羰基。
通常，Ra代表氢；或者Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
合适地，Ra代表C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
适当的Ra含义包括氢；以及甲基、乙基、苄基或异吲哚基丙基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
选定的Ra含义包括甲基、乙基、苄基或异吲哚基丙基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Ra上合适的取代基的选定例子包括C1-6烷氧基和氧代。
Ra上具体取代基的选定例子包括甲氧基和氧代。
在一个实施方案中，Ra代表氢。在另一个实施方案中，Ra代表任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Ra理想地代表未被取代的C1-6烷基，特别是甲基。在该实施方案的另一个方面，Ra理想地代表被取代的C1-6烷基，特别是甲氧乙基。在另一个实施方案中，Ra代表任选被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Ra代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Ra代表被单取代的芳基，特别是甲基苯基。在另一个实施方案中，Ra代表任选被取代的芳基(C1-6)烷基，理想地是未被取代的芳基(C1-6)烷基，特别是苄基。在其它实施方案中，Ra代表任选被取代的杂芳基。在其它实施方案中，Ra代表任选被取代的杂芳基(C1-6)烷基，例如二氧代异吲哚基丙基。
具体的Ra含义包括甲基、甲氧乙基、苄基和二氧代异吲哚基丙基。
适当地，Ra代表氢或C1-6烷基。
Ra的个体含义包括氢和甲基。
在具体的方面，Rb代表氢或三氟甲基；或者C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷 基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、杂芳基或杂芳基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
选定的Rb含义包括氢；或者C1-6烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Rb的典型含义包括氢和C1-6烷基。
示例性地，Rb代表氢或三氟甲基；或者甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、苯基、苄基、苯乙基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、氮杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、吡咯烷基甲基、吡咯烷基乙基、吡咯烷基丙基、噻唑烷基甲基、咪唑烷基乙基、哌啶基甲基、哌啶基乙基、四氢喹啉基甲基、哌嗪基丙基、吗啉甲基、吗啉乙基、吗啉丙基、吡啶基、吲哚基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、***基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
代表性的Rb含义包括氢；或者甲基、乙基、正丙基、苄基、吡咯烷基或吗啉丙基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Rb上合适的取代基的选定例子包括C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基、氰基、C2-6烷氧基羰基、二(C1-6)烷氨基和C2-6烷氧基羰基氨基。
Rb上具体的取代基的选定例子包括甲氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、羟基、氰基、叔丁氧羰基、二甲氨基和叔丁氧羰基氨基。
具体的Rb含义包括氢、甲基、甲氧基乙基、甲硫基乙基、甲基亚磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、羟乙基、氰基乙基、二甲氨基乙基、叔丁氧羰基氨基乙基、二羟丙基、苄基、吡咯烷基、叔丁氧羰基吡咯 烷基和吗啉丙基。
在一个实施方案中，Rb代表氢。在另一个实施方案中，Rb代表C1-6烷基，特别是甲基。
选定的Rc含义包括氢；或者C1-6烷基、C3-7环烷基或C3-7杂环烷基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
在具体的方面，Rc代表氢、C1-6烷基或C3-7环烷基。
代表性的Rc含义包括氢；或者甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基和哌啶基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Rc上合适的取代基的选定例子包括C2-6烷基羰基和C2-6烷氧基羰基。
Rc上具体取代基的选定例子包括乙酰基和叔丁氧羰基。
具体的Rc含义包括氢、甲基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡喃基、乙酰哌啶基和叔丁氧羰基哌啶基。
合适地，Rc代表氢或C1-6烷基。在一个实施方案中，Rc是氢。在另一个实施方案中，Rc代表C1-6烷基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在其它实施方案中，Rc代表C3-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
备选地，所述部分-NRbRc可合适地代表氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、噁唑烷-3-基、异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、高哌啶-1-基、高吗啉-4-基或高哌嗪-1-基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
杂环部分-NRbRc上的合适的取代基的选定例子包括C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、氰基、氧代、C2-6烷基羰基、羧基、C2-6烷氧基羰基、氨基、C2-6烷基羰基氨基、C2-6烷基羰基氨基(C1-6)烷基、C2-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基和氨基羰基。
杂环部分-NRbRc上的具体取代基的选定例子包括甲基、甲基磺 酰基、羟基、羟甲基、氨基甲基、氰基、氧代、乙酰基、羧基、乙氧基羰基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基、叔丁氧羰基氨基、甲基磺酰基氨基和氨基羰基。
所述部分-NRbRc的具体含义包括氮杂环丁烷-1-基、羟基氮杂环丁烷-1-基、羟甲基氮杂环丁烷-1-基、(羟基)(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基、氨基甲基氮杂环丁烷-1-基、氰基氮杂环丁烷-1-基、羧基氮杂环丁烷-1-基、氨基氮杂环丁烷-1-基、氨基羰基氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、氨基甲基吡咯烷-1-基、氧代吡咯烷-1-基、乙酰氨基甲基吡咯烷-1-基、叔丁氧羰基氨基吡咯烷-1-基、氧代噁唑烷-3-基、羟基异噁唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、氧代噻唑烷-3-基、二氧代异噻唑烷-2-基、哌啶-1-基、羟基哌啶-1-基、羟甲基哌啶-1-基、氨基哌啶-1-基、乙酰氨基哌啶-1-基、叔丁氧羰基氨基哌啶-1-基、甲基磺酰基氨基哌啶-1-基、吗啉-4-基、哌嗪-1-基、甲基哌嗪-1-基、甲基磺酰基哌嗪-1-基、氧代哌嗪-1-基、乙酰基哌嗪-1-基、乙氧基羰基哌嗪-1-基和氧代高哌嗪-1-基。
合适地，Rd代表氢；或者C1-6烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Rd的合适含义的选定例子包括氢、甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、噻唑烷基、噻吩基、咪唑基和噻唑基，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代。
Rd上合适的取代基的选定例子包括卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、C2-6烷基羰氧基和二(C1-6)烷氨基。
Rd上具体取代基的选定例子包括氟、甲基、甲氧基、氧代、乙酰氧基和二甲氨基。
在一个实施方案中，Rd代表氢。在另一个实施方案中，Rd代表任选被取代的C1-6烷基。在该实施方案的一个方面，Rd理想地代表未被取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、异丙基、2-甲基丙基或叔丁基，特别是甲基或乙基，尤其是甲基。在该实施方案的另一个方面，Rd理想地代表被取代的C1-6烷基，例如被取代的甲基或被取代的乙基，包括乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基和三氟乙基。在另一个实施方案中，Rd代表任选被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Rd代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Rd代表被单取代的芳基，特别是甲基苯基。在该实施方案的其它方面，Rd代表被双取代的芳基，例如二甲氧基苯基。在其它实施方案中，Rd代表任选被取代的杂芳基，例如噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基或噻唑基。在另一个实施方案中，Rd代表任选被取代的C3-7环烷基，例如环丙基或环丁基。在其它实施方案中，Rd代表任选被取代的C3-7杂环烷基，例如噻唑烷基或氧代噻唑烷基。
Rd的具体含义的选定例子包括氢、甲基、乙基、乙酰氧基甲基、二甲氨基甲基、乙基、三氟乙基、异丙基、2-甲基丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、苯基、二甲氧基苯基、噻唑烷基、氧代噻唑烷基、噻吩基、氯噻吩基、甲基噻吩基、甲基咪唑基和噻唑基。
适当地，Rd代表氢或C1-6烷基。
Rd的个体含义包括氢和甲基。
Rd的具体含义是乙基。
合适地，Re代表C1-6烷基或芳基，上述基团的任一个可任选被一个或多个取代基取代。
Re上合适的取代基的选定例子包括C1-6烷基，特别是甲基。
在一个实施方案中，Re代表任选被取代的C1-6烷基，理想地是未取代的C1-6烷基，例如甲基或丙基，特别是甲基。在另一个实施方案中，Re代表任选被取代的芳基。在该实施方案的一个方面，Re代表未被取代的芳基，特别是苯基。在该实施方案的另一个方面，Re代表被单取代的芳基，特别是甲基苯基。在其它实施方案中，Re代表任选被取代的杂芳基。
Re的选定含义包括甲基、丙基和甲基苯基。
在具体的方面，本发明提供式(IA)的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物：
其中Q为如上所定义的；
R12代表氢、三氟甲基或C1-6烷基；以及
R13代表氢或C1-6烷基。
合适地，R12代表氢或C1-6烷基。
R12的合适含义包括氢、三氟甲基和甲基。
在第一个实施方案中，R12代表氢。在第二个实施方案中，R12代表三氟甲基。在第三个实施方案中，R12代表C1-6烷基，特别是甲基。
R13的合适含义包括氢和甲基。
在一个实施方案中，R13代表氢。在另一个实施方案中，R13代表C1-6烷基，特别是甲基。
根据本发明的化合物的一个亚类由式(IIA)的化合物、以及其药学可接受的盐和溶剂合物所代表：
其中
A11代表氢、氰基、C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CF3、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc或C3-7环烷基；以及
Z、R12、R13、Ra、Rb、Rc和Rd为如上所定义的。
在第一个实施方案中，A11代表氢。在第二个实施方案中，A11代表氰基。在第三个实施方案中，A11代表C1-6烷基，通常是甲基、乙基、异丙基或异丁基，尤其是甲基或乙基，特别是甲基。在第四个实施方案中，A11代表三氟甲基。在第五个实施方案中，A11代表-CH2CF3。在第六个实施方案中，A11代表-CH2ORa。在第七个实施方案中，A11代表-CH2CH2ORa。在第八个实施方案中，A11代表-CH2CO2Rd。在第九个实施方案中，A11代表-CH2CONRbRc。在第十个实施方案中，A11代表C3-7环烷基，特别是环丙基。
一般地，A11代表氢、氰基、C1-6烷基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc或C3-7环烷基。
A11的选定含义包括氢、氰基、甲基、乙基、异丙基、异丁基、-CH2ORa、-CH2CH2ORa、-CH2CO2Rd、-CH2CONRbRc和环丙基。
合适地，A11代表氢、C1-6烷基、三氟甲基、-CH2CF3、-CH2ORa或-CH2CH2ORa。
合适的A11含义包括氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2CF3、羟甲基和羟乙基。
通常，A11代表氢、C1-6烷基或-CH2ORa。
具体的A11含义包括氢、甲基和羟甲基。
合适的A11含义包括氢和甲基。
在选定的实施方案中，A11代表甲基、乙基或羟乙基。在该实施方案的第一个方面，A11代表甲基。在该实施方案的第二个方面，A11代表乙基。在该实施方案的第三个方面，A11代表羟乙基。
根据本发明的化合物的另一个亚类由式(IIB)的化合物、以及其药学可接受的盐和溶剂合物所代表：
其中Z、A11、R12和R13为如上所定义的。
根据本发明的具体的新型化合物包括其制备描述于所附实施例的化合物的每一个、以及其药学可接受的盐和溶剂合物。
根据本发明的化合物有助于各种人类病痛的治疗和/或预防。这些病痛包括炎症性、自身免疫性和肿瘤学病症；病毒性疾病和疟疾；以及器官和细胞移植排斥。
炎症性和自身免疫性病症包括全身性自身免疫性病症、自身免疫性内分泌病症和器官特异性自身免疫性病症。全身性自身免疫性病症包括全身性红斑狼疮(SLE)、银屑病、血管炎、多肌炎、硬皮病、多发性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎和干燥综合征。自身免疫性内分泌病症包括甲状腺炎。器官特异性自身免疫性病症包括艾迪生病、溶血性或恶性贫血、肾小球肾炎(包括古德帕斯彻氏综合征)、格雷夫斯氏病、特发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、幼年型糖尿病、葡萄膜炎、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肺炎、自身免疫性心脏炎、重症肌无力和自发***症。
肿瘤学病症(其可以是急性或慢性的)包括动物(包括哺乳动物，特别是人)中的增生性病症(特别是癌症)。癌症的具体种类包括血液恶性病(包括白血病和淋巴瘤)和非血液恶性病(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是髓样或淋巴样的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性 淋巴细胞/淋巴样白血病(CLL)、多毛细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukaemia，ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性中性粒细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞性白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。非血液恶性病的种类包括***、肺、乳腺、直肠、结肠、***、膀胱、肾脏、胰脏、肝脏、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。
病毒性疾病包括由各科病毒引起的感染，包括逆转录病毒科(Retroviridae)、黄病毒科(Flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)。逆转录病毒科内的各属包括α逆转录病毒属(Alpharetrovirus)、β逆转录病毒属(Betaretrovirus)、γ逆转录病毒属(Gammaretrovirus)、δ逆转录病毒属(Deltaretrovirus)、ε逆转录病毒属(Epsilonretrovirus)、慢病毒属(Lentivirus)和泡沫病毒属(Spumavirus)。慢病毒属的成员包括人类免疫缺陷病毒1(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2(HIV-2)。黄病毒科内的各属包括黄病毒属(Flavivirus)、瘟病毒属(Pestivirus)、肝炎病毒属(Hepacivirus)和庚型肝炎病毒属(Hepatitis G Virus)。黄病毒属的成员包括登革热病毒、黄热病病毒、西尼罗河脑炎病毒和日本脑炎病毒。瘟病毒属的成员包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒和边界病病毒2(BDV-2)。肝炎病毒属的成员包括丙型肝炎病毒(HCV)。庚型肝炎病毒属的成员包括庚型肝炎病毒。小核糖核酸病毒科内的各属包括***病毒属(Aphthovirus)、禽肝病毒属(Avihepatovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、肠道病毒属(Enterovirus)、马鼻病毒(Erbovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、崎病毒属(Kobuvirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、萨佩罗病毒属(Sapelovirus)、塞尼卡病毒属(Senecavirus)、捷申病毒属(Teschovirus)和震颤病毒属(Tremovirus)。肠道病毒属的成员包括脊髓灰质炎病毒、柯萨奇A型病毒、柯萨奇B型病毒和鼻病毒。
器官移植排斥包括移植的或植入的器官或细胞(同种异基因移植物和异种移植物)的排斥，包括移植物抗宿主反应的疾病。在本文中所使用的术语“器官”是指哺乳动物(尤其是人)中所有器官或部分器官，包括肾脏、肺、骨髓、毛发、角膜、眼(玻璃体)、心脏、心脏瓣膜、肝脏、胰腺、血管、皮肤、肌肉、骨、肠和胃。在本文中所使用的术语“排斥”是指接受者身体或移植的器官的所有反应，其最终导致移植的器官中细胞或组织死亡，或不利地影响移植的器官或接受者的功能能力和生存能力。特别地，这意味着急性和慢性排斥反应。
细胞移植排斥包括细胞移植物和异种移植的排斥。异种移植的主要障碍是，甚至在T淋巴细胞(负责同种异基因移植物的排斥)被激活之前，先天免疫***(特别是T非依赖性B淋巴细胞和巨噬细胞)被激活。这引发两类严重和早期急性排斥，分别被称为超急性排斥和血管性排斥。常规免疫抑制药物(包括环孢菌素A)在异种移植中是无效的。根据本发明的化合物不易有此缺点。本发明的化合物抑制T非依赖性异种抗体产生以及巨噬细胞活化的能力可由它们在接受异种仓鼠心脏移植物的无胸腺、T缺陷小鼠中防止异种移植排斥的能力得到证实。
本发明还提供药物组合物，其包含如上所述的根据本发明的化合物、或其药学可接受的盐或溶剂合物，和一种或多种药学可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可采取适用于口服、含服、肠胃外、经鼻、局部、眼用或直肠施用的形式，或适用于通过吸入或吹入施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规手段用药学可接受的赋形剂制备的片剂、锭剂或胶囊的形式，所述药学可接受的赋形剂为例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基 甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、滑润剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域中熟知的方法进行包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆剂或混悬剂的形式，或者它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物进行构建的干燥产品。这样的液体制剂可以通过常规手段用药学可接受的添加剂进行制备，所述药学可接受的添加剂为例如悬浮剂、乳化剂、非水媒介物或防腐剂。制剂还可以适当地含有缓冲盐、调味剂、着色剂或甜味剂。
用于口服施用的制剂可以被合适地配制以产生活性化合物的可控释放。
对于含服施用，组合物可以采取以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
式(I)的化合物可以被配制为用于通过注射(例如通过推注或输注)的肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现在例如玻璃安瓿或多剂量容器(例如玻璃小瓶)中。用于注射的组合物可以采取如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂这样的形式，并可以含有如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂这样的配制剂。备选地，活性成分可以是用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌无热原的水)进行构建的粉末形式。
除了上述制剂，式(I)的化合物还可被配制为缓释制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌内注射施用。
对于经鼻施用或通过吸入施用，根据本发明的化合物可以方便地使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷二氧化碳或其他合适的气体或气体混合物)以气溶胶喷雾呈现用于加压包装或喷雾器的形式进行递送。
如果需要的话，组合物可以被呈现于包装或分配器装置中，其可包含含有活性成分的一个或多个单位剂型。所述包装或分配装置可附有施用说明。
对于局部施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分的合适的软膏剂。具体的载体包括例如矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。备选地，本发明中使用的化合物可以配制成含有悬浮或溶解于一种或多种药学可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂。具体的载体包括例如矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、苄醇、2-辛基十二烷醇和水。
对于眼部施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉悬浮液，具有或者不具有防腐剂如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或醋酸洗必太。备选地，对于眼部施用，化合物可以配制成软膏剂，如凡士林。
对于直肠施用，本发明中使用的化合物可以方便地配制成栓剂。这些可以通过将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合来进行制备，所述赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因而将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗具体病症所需的本发明中使用的化合物的量将取决于所选择的化合物和待被治疗的患者的病况而变化。但是，一般而言，每日剂量范围可为如下：对于口服或含服施用，从大约10ng/kg至1000mg/kg，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如大约0.01mg/kg至40mg/kg体重，对于肠胃外施用，从大约10ng/kg至50mg/kg体重，以及对于经鼻施用或通过吸入或吹入施用，从大约0.05mg至大约1000mg，例如从大约0.5mg至大约1000mg。
上述式(I)的化合物可以通过包含将式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应的过程来进行制备：
其中Q、R1、R2和R3为如上所定义的，并且L1代表合适的离去基团。
离去基团L1通常为卤素原子，例如氯。
该反应一般会在碱的存在下进行，所述碱通常为有机胺，如N,N-二异丙基乙胺。该反应可方便地在环境温度或升高的温度下在合适的溶剂中实现，所述溶剂为例如环状醚溶剂(如1,4-二噁烷)、或偶极非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)、或C1-6链烷醇(如正丁醇)。
在另一个程序中，其中Y代表-C(O)-、-S(O)2-或-C(O)O-的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将式L2-C(O)-Z、L2-S(O)2-Z或L2-C(O)O-Z的化合物分别与式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物反应：
其中V、W、Z、A1、A2、R1、R2和R3为如上所定义的，并且L2代表合适的离去基团。
离去基团L2通常为卤素原子，例如氯。
该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂中通常在碱的存在下实现，所述溶剂为例如醚类溶剂(如1,4-二噁烷)、或氯化溶剂(如二氯甲烷)。在该反应中使用的合适的碱可以是有机碱(如N,N-二异丙基乙胺)或无机碱(如碳酸钾)。
备选地，离去基团L2可以为2-甲基-3-(三氟甲基磺酰基)-1H-咪唑并-3-鎓-1-基，在这种情况下，反应可方便地在环境温度下在有机溶剂(如乙腈)中实现。
在不同的程序中，其中Y代表-C(O)-的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z-CO2H的化合物反应。类似地，其中Y代表-C(O)C(O)-的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z-C(O)CO2H的化合物反应。
该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂中通常在偶联剂和碱的存在下实现，所述溶剂为例如偶极非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)。在该反应中使用的合适的偶联剂可以是O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。在该反应中使用的合适的碱可以是有机碱如N,N-二异丙基乙胺。
在另一个程序中，其中Y代表-C(O)NH-的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z-N＝C＝O的异氰酸酯衍生物反应，其中Z为如上所定义的。
该反应方便地在合适的温度(例如环境温度或在0℃区域中的温度)下在合适的溶剂或溶剂的混合物中实现。这样的溶剂可通常酌情选自醚类溶剂(如1,4-二噁烷或四氢呋喃)、氯化溶剂(如二氯甲烷)、含腈溶剂(如乙腈)和偶极非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)。该反应可任选在碱的存在下进行，所述碱为例如有机碱如二异丙基胺、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。
备选地，其中Y代表-C(O)NH-的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z-NH2的化合物在三光气或1,1′-羰基二咪唑的存在下反应，其中Z为如上所定义的。
该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂(例如氯化溶剂(如二氯甲烷)或偶极非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺))中实现，通常在碱(例如有机碱如N,N-二异丙基乙胺)的存在下实现。
备选地，其中Y代表-C(O)NH-的上述式(I)的化合物可以通过以下的两步过程进行制备，其包含：(i)将式Z-NH2的化合物(其中Z为如上所定义的)与苯基氯甲酸酯反应；以及(ii)将由此获得的材料与如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物反应。
上述过程的步骤(i)方便地在合适的温度(例如环境温度或在0℃区域中的温度)下在合适的溶剂(例如环状醚溶剂(如四氢呋喃)、或氯化溶剂(如二氯甲烷)、或含腈溶剂(如乙腈))中实现，通常在碱(例如有机碱(如吡啶或三乙胺))的存在下实现。步骤(ii)方便地在环境温度或升高的温度下在合适的溶剂(例如亚砜溶剂(如二甲基亚砜)或含腈溶剂(如乙腈))中实现，通常在碱(例如有机碱(如N,N-二异丙基乙胺))的存在下实现。
在其它程序中，其中Y代表-S(O2)NH-的上述式(I)的化合物可以通过以下的两步过程进行制备，其包含：(i)将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与三氟甲磺酸甲酯反应；以及(ii)将由此获得的材料与式Z-NH2的化合物(其中Z为如上所定义的)反应。
上述过程的步骤(i)方便地在0℃区域中的温度下在合适的溶剂中实现，所述溶剂通常为氯化溶剂例如二氯甲烷。步骤(ii)方便地在升高的温度下在合适的溶剂(例如含腈溶剂(如乙腈))中实现。
在其它程序中，其中Y代表共价键、并且Z代表任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基、任选被取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、任选被取代的芳基(C1-6)烷基或任选被取代的杂芳基(C1-6)烷基的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z1-L3的化合物(其中Z1代表C1-6烷基、C3-7环烷基(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷基、C3-7杂环烷基(C1-6)烷基或杂芳基(C1-6)烷基)反应，上述基团的任何基团可任选被一个或多个取代基取代，并且L3代表合适的离去基团。
离去基团L3通常为卤素原子。
该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂(例如偶极非质子溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺)、或氯化溶剂(如二氯甲烷))中实现，通常在碱的存在下实现。在该反应中使用的合适的碱可以为有机碱(如三乙胺)或无机碱(如碳酸铯)。
在不同的程序中，其中Y代表共价键、并且Z代表任选被取代的C1-6烷基、任选被取代的C3-7环烷基(C1-6)烷基、任选被取代的C3-7杂环烷基(C1-6)烷基、任选被取代的芳基(C1-6)烷基或任选被取代的杂芳基(C1-6)烷基的上述式(I)的化合物可以通过以下的两步过程进行制备，其包含：(i)将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式Z2-CHO的化合物反应，其中Z2-CH2-对应于如上所定义的式Z1-的基团；以及(ii)将由此获得的材料与还原剂反应。
上述过程的步骤(i)和(ii)方便地在环境温度下在合适的溶剂中实现，所述溶剂为例如C1-4链烷醇(如甲醇)。步骤(i)通常在碱的存在下进行，所述碱为例如有机碱(如三乙胺)。在步骤(ii)中使用的还原剂可以合适地为碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)。
其中Y代表如上述所定义的式(Ya)的接头基团的上述式(I)的化合物可以通过以下过程进行制备，其包含将如上所定义的式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的化合物与式(VI)的化合物反应：
其中Z和R4为如上所定义的，并且L4代表合适的离去基团。
离去基团L4通常为C1-4烷氧基基团，例如乙氧基。
该反应方便地在环境温度下在合适的溶剂(例如低级链烷醇(如乙醇))中实现，通常在碱(例如有机碱(如三乙胺))的存在下实现。
上述式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的中间体可以通过将如上所定义的式(III)的化合物与式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的化合物反应来进行制备：
其中V、W、A1和A2为如上所定义的，并且Rp代表氢或N-保护基团；随后根据需要除去该N-保护基团Rp。
该N-保护基团Rp通常为叔丁氧羰基(BOC)。备选地，该N-保护基团Rp可通常为苄基。
在化合物(III)和化合物(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)之间的反应方便地在与上述在化合物(III)和(IV)之间的反应条件类似的条件下实现。
备选地，在化合物(III)和化合物(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)之间的反应可在合适的温度(环境温度或升高的温度)下在溶剂(如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中实现，理想地在偶联剂(如苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP))和碱(例如有机碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)))的存在下实现。
在该N-保护基团Rp为BOC的情况下，BOC基团的后续除去可以通常地通过用酸处理来实现，所述酸为例如矿物酸(如盐酸)或有机酸(如三氟乙酸)。备选地，BOC基团可以通过用三氟甲烷磺酸三甲基硅脂和2,6-二甲基吡啶处理来进行除去，通常在环境温度下在合适的溶剂中进行除去，所述溶剂为例如氯化溶剂(如二氯甲烷)。
在该N-保护基团Rp为苄基的情况下，苄基基团的后续除去可以通常通过用加氢催化剂(如钯炭)处理来实现，合适地在升高的温度下在甲酸铵的存在下实现。
上述式(III)的中间体可以通过将式R3-N(H)NH2的化合物与式(VIII)的化合物反应来制备：
其中R1、R2、R3和L1为如上所定义的，并且L5代表合适的离 去基团。
离去基团L5通常为卤素原子，例如氯。
该反应将一般在碱的存在下进行，所述碱通常为有机胺(如三乙胺)。该反应方便地在环境温度或升高的温度下在合适的溶剂中实现，所述溶剂为例如环状醚溶剂(如四氢呋喃)。
类似地，上述式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)或(VE)的中间体可以通过将式R3-N(H)NH2的化合物与式(IXA)、(IXB)、(IXC)、(IXD)或(IXE)的化合物反应来制备：
其中V、W、A1、A2、R1、R2、R3、Rp和L5为如上所定义的；在与上述在R3-N(H)NH2和化合物(VIII)之间的反应条件类似的条件下进行；随后如上所述根据需要除去该N-保护基团Rp。
上述式(IXA)、(IXB)、(IXC)、(IXD)或(IXE)的中 间体可以通过将如上所定义的式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的化合物与如上所定义的式(VIII)的化合物反应来制备；在与上述在化合物(III)和式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的化合物之间的反应条件类似的条件下进行。
应当理解的是，式(VA)、(VB)、(VC)、(VD)和(VE)的中间体对应于其中Y代表共价键并且Z是氢的根据本发明的化合物。类似地，其中Rp为氢的式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的中间体对应于其中Y代表共价键并且Z是氢的式(IV)的中间体。同样地，其中Rp为BOC的式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的中间体对应于其中Y代表-C(O)O-并且Z是叔丁基的式(IV)的中间体。其中Rp为苄基的式(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)或(VIIE)的中间体对应于其中Y代表共价键并且Z是苄基的式(IV)的中间体。
在它们没有市售的情况下，式(IV)、(VI)、(VIIA)、(VIIB)、(VIIC)、(VIID)、(VIIE)和(VIII)的起始材料可通过与所附实施例中所述方法类似的方法进行制备，或通过本领域熟知的标准方法进行制备。
应当理解的是，在适当的情况下，从上述任何过程初始获得的式(I)的任何化合物随后可以通过本领域已知的技术加工成式(I)的其它化合物。通过举例的方式，包含N-BOC部分的式(I)的化合物可以通过用酸处理被转换成相应的包含N-H部分的化合物，所述酸为例如矿物酸(如盐酸)或有机酸(如三氟乙酸)。
其中R1代表-SRa的式(I)的化合物可以通过用氧化剂处理被转换成相应的其中R1代表-SO2Ra的化合物，所述氧化剂通常为3-氯过氧苯甲酸(MCPBA)。
其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的式(I)的化合物可以通过用式NaORa的钠盐处理被转换成相应的其中R1代表-ORa的化合物。类似地，其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的式(I)的化合物可以通过用氰化物盐(例如碱金属氰化物盐(如***))处理 被转换成相应的其中R1代表氰基的化合物。同样地，其中R1代表-SO2Ra(例如甲基磺酰基)的式(I)的化合物可以通过用式H-NRbRc的胺处理被转换成相应的其中R1代表-NRbRc的化合物。
其中R2代表卤素(例如溴)的式(I)的化合物可以通过用被适当地取代的芳基或杂芳基硼酸或其与有机二醇(例如频哪醇、1,3-丙二醇或新戊二醇)形成的环状酯处理被转换成相应的其中R2代表任选被取代的芳基或杂芳基部分的化合物。该反应通常在过渡金属催化剂(例如四(三苯膦)钯(0)或[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))和碱(例如无机碱(如碳酸钠或碳酸钾、或磷酸钾))的存在下实现。
其中R2代表-CO2Rd(其中Rd不是氢)的式(I)的化合物可以通过用碱(通常为碱金属氢氧化物(如氢氧化钠))处理被转换成相应的其中R2代表羧基(-CO2H)的化合物。其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以分别通过用式H-NRbRc或H-N(ORa)Rb的适当的试剂处理被转换成相应的其中R2代表-CONRbRc或-CON(ORa)Rb的化合物，通常在偶联剂(如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC))和添加剂(如1-羟基苯并***水合物(HOBT))的存在下进行，任选在碱(例如有机碱(如N,N-二异丙基乙胺))的存在下进行。
其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以通过用氯化铵处理被转换成相应的其中R2代表-CONH2的化合物，通常在偶联剂(如EDC)和添加剂(如HOBT)的存在下进行，合适地在碱例如有机碱(如二异丙基胺或N,N-二异丙基乙胺)的存在下进行。其中R2代表-CONH2的式(I)的化合物可以通过用三氯氧磷处理被转换成相应的其中R2代表氰基(-CN)的化合物。备选地，其中R2代表-CONH2的式(I)的化合物可以通过以下的两步程序被转换成相应的其中R2代表氰基的化合物，所述程序包含：(i)用三聚氯氰处理；以及(ii)用水处理由此获得的材料。
其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以通过以下的 两步程序被转换成相应的其中R2代表羟甲基(-CH2OH)的化合物，所述程序包含：(i)用乙基氯甲酸和三乙胺处理；以及(ii)用还原剂处理所获得的材料，所述还原剂通常为碱金属硼氢化物(如硼氢化钠)。
其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以通过以下的两步程序被转换成相应的其中R2代表羟基的化合物，所述程序包含：(i)用二苯基磷酰基叠氮化物处理；以及(ii)用水处理所获得的材料。
其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以通过以下的两步程序被转换成相应的其中R2代表-NHCO2Rd(其中Rd不是氢)的化合物，所述程序包含：(i)用二苯基磷酰基叠氮化物处理；以及(ii)用式Rd-OH的适当的试剂处理所获得的材料。
其中R2代表羧基(-CO2H)的式(I)的化合物可以通过以下的两步程序被转换成相应的其中R2代表3-取代的1,2,4-噁二唑-5-基的化合物，所述程序包含：(i)用被适当地取代的N′-羟基脒衍生物处理，通常在偶联剂(如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU))的存在下进行，合适地在碱(例如有机碱(如N,N-二异丙基乙胺))的存在下进行；以及(ii)用强碱处理所获得的材料，所述强碱合适地为强无机碱，例如碱金属叔丁醇物(如叔丁醇钾)。
其中R3代表氢的式(I)的化合物可以通过用C1-6烷基卤(例如碘甲烷)处理被转换成相应的其中R3代表C1-6烷基(例如甲基)的化合物，通常在碱的存在下进行，所述碱合适地为强无机碱，例如氢化钠。
在产物混合物是获自用于制备根据本发明的化合物的上述任何过程的情况下，所需产物可以通过常规方法在适当的阶段从其分离，所述常规方法为例如制备性HPLC；或者利用例如硅石和/或矾土并结合适当的溶剂体系的柱色谱。
在上述用于制备根据本发明的化合物的过程产生立体异构体的 混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术进行分离。具体地，在期望获得式(I)的化合物的特定对映体的情况下，这可以使用用于拆分对映体的任何合适的常规程序从相应的对映体混合物进行制备。因此，例如非对映体衍生物(例如盐)可以通过式(I)的对映体混合物(例如外消旋体)和适当的手性化合物(例如手性碱)的反应进行制备。然后非对映体可以通过任何方便的手段(例如通过结晶)进行分离，并且所需对映体例如在非对映体是盐的情况下通过用酸处理进行回收。在另一个拆分过程中，式(I)的外消旋体可以使用手性HPLC进行分离。此外，如果需要的话，特定的对映体可以通过使用在上述过程之一中的适当的手性中间体来获得。备选地，特定的对映体可以通过进行对映体特异性的酶促生物转化(例如使用酯酶的酯水解)并且随后从未反应的酯对映体仅纯化光学纯的水解酸来获得。在期望获得本发明的特定几何异构体的情况下，还可以对中间体或最终产物使用色谱、重结晶和其它常规分离程序。
在上述任何合成序列过程中，可能有必要和/或期望保护所涉及的任何分子上的敏感或反应性基团。这可以借助于常规保护基团来实现，如在Protective Groups inOrganic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973和T.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,3rd edition,1999中所描述的那些。可以利用本领域已知的方法在任何方便的后续阶段除去所述保护基团。
以下实施例举例说明根据本发明的化合物的制备。
根据本发明的化合物强效抑制人PI4KIIIβ的活性。
PI4KIIIβ酶抑制测定
程序A
利用来自Invitrogen和Promega的试剂测定化合物。在1％DMSO(终浓度)中从20μM的起始浓度以3倍的系列稀释筛选化合物。在20mM Tris pH 7.5、0.5mM EGTA、2mM DTT、5mMMgCl2、0.4％Triton中制备2.5X PI4Kβ试剂、2.5X PI脂激酶底物/ATP混合物和5X化合物。最终的25μL激酶反应由4nM PI4Kβ、100μM PI脂激酶底物(均购自Invitrogen)和化合物组成。在该测定中的最终ATP浓度为10μM。检测试剂由ADP-GloTM试剂和ADP-GloTM检测试剂(Promega)组成。
简言之，将化合物加至PI4Kβ，接着加入ATP/PI脂激酶底物混合物。在室温下将反应混合物孵育60分钟。加入ADP-GloTM试剂并在室温下将板孵育40分钟，接着加入ADP-GloTM检测试剂。将板再孵育120分钟并在Luminescence酶标仪上进行读取。将数据用来自IDBS的XLfit使用模型号205进行拟合。
程序B
使用PI4KβAdapta测定来测定化合物。在1％DMSO(终浓度)中从10μM的起始浓度以3倍的系列稀释筛选化合物。在50mM HEPES pH 7.5、0.1％CHAPS、1mM EGTA、4mM MgCl2中制备2X PI4KB(PI4Kβ)/PI脂激酶底物混合物。最终的10μL激酶反应由32.5mM HEPES pH 7.5、0.05％CHAPS、0.5mM EGTA、2mM MgCl2中的7.5-60ng PI4Kβ和100μM PI脂激酶底物组成。在该测定中的最终ATP浓度为10μM。检测混合物由EDTA(30mM)、Eu-抗ADP抗体(6nM)和ADP示踪剂组成。检测混合物含有针对5-150μM ATP的示踪剂EC60浓度。
简言之，将ATP加至混合物，接着加入PI4Kβ/PI脂激酶底物混合物。将板摇动30秒以混合，然后短暂离心。在室温下将反应混合物孵育60分钟。加入检测混合物，然后将板摇动并离心。在室温下将板孵育60分钟并在荧光酶标仪上进行读取。将数据用来自IDBS的XLfit使用模型号205进行拟合。
当在上述测定(程序A或程序B)中进行测试时，所附实施例的化合物均被发现具有50μM或更好的抑制人PI4KIIIβ的活性的IC50值。
当在下述MLR试验中进行测量时，根据本发明的某些化合物是强效抑制剂。
混合淋巴细胞反应(MLR)试验
人外周血单核细胞(PBMC)分离自血沉棕黄层，通过Ficoll(Lymphoprep,Axis-Shield PoC AS,Oslo,Norway)密度梯度离心获取自健康献血者。将Ficoll-血浆界面处的细胞洗涤三次并用作“响应器(Responder)”细胞。用丝裂霉素C(Kyowa,Nycomed,Brussels,Belgium)处理RPMI 1788(ATCC,N℃CL-156)并将其用作“刺激器(Stimulator)”细胞。在补充有10％胎牛血清、100U/ml遗传霉素(Gibco,LifeTechnologies,UK)的RPMI 1640培养基(BioWhittaker,Lonza,Belgium)中共培养响应器细胞(0.12x106)、刺激器细胞(0.045x106)和化合物(不同的浓度)进行6天。在平底96孔微量滴定组织培养板(TTP,Switzerland)中一式三份培养细胞。5天后，用1μCi的甲基-3H胸苷(MP Biomedicals,USA)对细胞进行脉冲，18h后收获于玻璃滤纸上并进行计数。将增殖值表示为每分钟计数(cpm)，并转换为相对于空白MLR测试(除了没有加入化合物之外是相同的)的％抑制。从具有至少四个点的图确定IC50，每个点源自2个试验的平均值。IC50值代表导致MLR的50％抑制的测试化合物的最低浓度(表示为μM)。
所附实施例的某些化合物被发现在MLR试验中产生10μM或更好的IC50值。
实施例
缩略语
THF：四氢呋喃 MeOH：甲醇
DMF：N,N-二甲基甲酰胺 DMSO：二甲基亚砜
DCM：二氯甲烷 DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
TFA：三氟乙酸 EtOAc：乙酸乙酯
MCPBA：3-氯过氧苯甲酸 DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶
IPA：异丙醇 IMS：工业甲基化酒精
HATU：O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐
Pd(dppf)Cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)
h：小时
MS：质谱 M：质量
RT：保留时间 r.t.：室温
LCMS：液相色谱质谱
HPLC：高效液相色谱
分析方法
方法1
高pH(大致为pH9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：含10mM甲酸铵的水+0.1％氨溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法2
高pH(大致为pH9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：含10mM甲酸铵的水+0.1％氨溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法3
低pH(大致为pH3)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：含10mM甲酸铵的水+0.1％甲酸溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％甲酸溶液
梯度程序：
方法4
低pH(大致为pH3)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：含10mM甲酸铵的水+0.1％甲酸溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％甲酸溶液
梯度程序：
方法5
高pH(大致为pH9.5)
柱：Waters XBridge,C18,2.1x 20mm,2.5μm
溶剂A：含10mM甲酸铵的水+0.1％氨溶液
溶剂B：乙腈+5％溶剂A+0.1％氨溶液
梯度程序：
方法6
Waters Acquity-SQD
溶剂A：10mM甲酸铵+0.1％氨
溶剂B：95％乙腈+5％水+0.1％氨
梯度程序：
中间体1
6-氨基-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
室温下向2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.92g,10mmol)和三乙胺(1.59mL,11.5mmol)的THF(40mL)和H2O(4mL)混合物悬浮液滴加肼(64％,486μL,10mmol)。将反应混合物连续搅拌4h，然后真空除去挥发性材料。将残余物用H2O沉淀。将沉淀用H2O洗涤，并真空干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(1.8g，定量)。 13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.5(C-2),157.5(C-4),153.2(C-7a),132.7(C-5),105.8(C-4a)。MS(m/z)170[M+H]+。
中间体2
6-氨基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
室温下向中间体1(169mg,1mmol)和哌嗪(86mg,1mmol)的DMF(4mL)悬浮液加入DIPEA(345μL,2mmol)，并且将反应混合物连续搅拌过夜。减压蒸发挥发性材料，并且将残余物在冷DCM中进行沉淀，得到黄色固体形式的标题化合物(240mg，定量)。 13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.4(C-2),158.7(C-4),156.9(C-7a),133.4(C-5),94.3(C-4a),42.6(NCH2),42.8(NCH2)。MS(m/z)220[M+H]+。
中间体3
6-氨基-4-[2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
室温下向中间体1(804mg,4.74mmol)和2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(949mg,4.74mmol)的DMF(10mL)悬浮液加入DIPEA(1.2mL,7.11mmol)，并且将反应混合物在100℃加热36h。减压蒸发挥发性材料，并且将残余物在水中进行沉淀，得到黄色固体 形式的标题化合物(1.2g,76％)。δH(DMSO-d6,300MHz)1.16(d,J6Hz,3H),1.43(s,9H),3.01-3.22(m,3H),3.79-3.94(m,2H),4.39-4.77(m,2H),6.03(s,2H),7.91(s,1H),12.58(s,1H)。MS(m/z)334[M+H]+。
中间体4(方法A)
6-氨基-4-[2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶
将中间体3(193mg,0.58mmol)的DCM(3mL)和三氟乙酸(3mL)混合物溶液室温搅拌1h。真空蒸发反应混合物并与NH3-MeOH溶液共蒸发至干燥。获得作为粗产物的标题化合物，其被用于后续反应而无需进一步的纯化。MS(m/z)234[M+H]+。
中间体5
2-氨基-6-氯-4-[2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-甲醛
向2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(1.92g,10mmol)和DIPEA(3.4mL，20mmol)的DMF(30mL)悬浮液加入2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(2g,10mmol)，并且将反应混合物室温搅拌24h。蒸发挥发性材料，并且将残余物在水中进行沉淀，得到黄色固体形式的标题化合物(3.37g,94％)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)183.5(CHO),166.6(C-6),162.9(C-4),161.2(C-2),154.3(C＝O),103.7(C-5),78.9(OC),50.6(NCH),43.4(NCH),27.9(Me),14.8(Me)。MS(m/z)356[M+H]+。
中间体6
6-氨基-4-[2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶
在0℃向中间体3(662mg,1.98mmol)的干DMF(10mL)溶液加入NaH(96mg,2.38mmol)。将所得到的溶液在0℃搅拌15分钟，然后加入碘甲烷(149μL,2.38mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并连续搅拌3.5h。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱(DCM:MeOH50:1)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(492mg,47％)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.1(C-2),157.6(C-4),156.9(C-7a),155.1(C＝O),132.5(C-5),96.1(C-4a),80.2(OC(CH3)3),48.6(NCH2),39.6(NCH2),33.5(NMe),28.4(Me),15.3(Me)。MS(m/z)348[M+H]+。
备选制备
在0℃向中间体5(356mg,1mmol)和三乙胺(166μL,1.2mmol)的THF(6mL)溶液加入甲基肼(108μL,2mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并连续搅拌42h。蒸发挥发性材料，并且将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH 50:1)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(240mg,69％)。
中间体7
6-氨基-4-[2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶
使用中间体6(87mg,0.25mmol)、TFA(3mL)和DCM(3mL)通过方法A进行制备。获得作为粗产物的标题化合物，其被用于后续反应而无需进一步的纯化。MS(m/z)248[M+H]+。
备选制备
将中间体6(6.5g,19mmol)的4N HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL)搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，然后用***进行研磨，得到黄色固体形式的标题化合物二盐酸盐(5.2g,98％)。LCMS(ES+)[M+H]+248，RT1.40分钟(方法2)。
中间体8
1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醇
向2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(0.93g,4.65mmol)加入THF(34mL)并且将混合物在液氮下冷却至-78℃。向混合物缓慢加入氯化甲基镁(THF中4.8mL的3.0M溶液)。缓慢加入另一小份氯化甲基镁(2.4mL)并且在用水(20mL)进行淬灭之前将混合物在-78℃搅拌30分钟。形成部分固体。用水中和并稀释混合物，然后用EtOAc(100mL)萃取。弃去固体，并将水层进行进一步萃取(10％MeOH/DCM,3x 100mL)。合并有机层并在硫酸钠上干燥。真空浓缩得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.45g,46.8％)，将其原样使用而无需进一步纯化。δH(DMSO-d6,300MHz)8.49(br s,1H),7.38(brs,2H),5.21-5.11(m,2H),1.42(d,J 6.9Hz,3H)。
中间体9
1-(2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-基)乙酮
向中间体8(0.45g,2.18mmol)加入二氧化镁(1.90g,21.9mmol)和DCM(50mL)。在冷却至室温过夜之前将混合物在40℃加热2.5h。向混合物进一步加入二氧化镁(2.9g,34.2mmol)并且将混合物在40℃加热3h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土进行过滤。真空中去除溶剂，得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.29g,65.3％)。δH(DMSO-d6)7.90(br s,2H),3.34(s,3H)。
中间体10
(3S)-4-(5-乙酰基-2-氨基-6-氯嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向中间体9(0.29g,1.42mmol)加入2-(S)-甲基-4-(叔丁氧羰基)哌嗪(0.33g,1.6mmol)并且将固体溶解于1,4-二噁烷(10mL)。向其加入DIPEA(0.3mL,2mmol)并且在冷却至室温过夜之前将混合物在80℃加热5h。真空中去除溶剂并且将黄色油通过快速硅石柱色谱[Biotage SNAP 25g,Isolera,梯度洗脱(100％异己烷至50％EtOAc/异己烷)]进行纯化，得到白色泡沫形式的标题化合物(0.47g,89.9％)。LCMS(ES+)370.2[M+H]+，RT1.35分钟(方法3)。
中间体11
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
向中间体10(0.46g,1.25mmol)的THF溶液(15mL)加入甲基肼(0.08mL,2mmol)和三乙胺(0.35mL,2.5mmol)。将混合物在68℃加热过夜同时在氮气下搅拌。真空中浓缩混合物。将所得灰白色固体通过快速硅石柱色谱[Biotage SNAP 25g,Isolera,梯度洗脱(20％EtOAc/异己烷至100％EtOAc)]进行纯化得到白色固体形式的标题化合物。LCMS(ES+)362.2[M+H]+，RT1.21分钟(方法3)。
中间体12
1,3-二甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺盐酸盐
向中间体11(0.31g,0.86mmol)加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)并将混合物在室温下搅拌。加入DCM(10mL)以帮助溶解。在真空浓缩之前将混合物在室温下搅拌6h，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.29g,90.51％)。LCMS(ES+)262.2[M+H]+，RT1.04分钟(方法1)。
中间体13
4-氯-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
向2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(5.35g,26.75mmol)的THF(60mL)悬浮液加入三乙胺(11.5mL,82.5mmol)并将混合物冷却至5℃(冰浴)。加入甲基肼(1.4mL,27mmol)，并且在温热至室温前将混合物在5℃搅拌1h。在减压过滤之前将亮黄色混合物在室温下再搅拌30分钟。所得到的固体用***接着用水进行洗涤，然后进行干燥，得到黄色固体形式的标题化合物(4.06g,82.6％)。δH(DMSO-d6)7.97(s,1H),7.29(s,2H),3.79(s,3H)。
中间体14
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)-哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
向中间体13(3.99g,21.7mmol)加入(3R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.21g,24mmol)，并且将混合物悬浮于1,4-二噁烷(100mL)中。向其加入DIPEA(4.6mL,26mmol)并且将混合物在80℃加热1h。再加入DIPEA(9mL)并且将混合物在100℃加热48h。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到橙色固体，将其用水/醚/二氯甲烷研磨并过滤。弃去固体，并将滤液真空浓缩。将所得到的橙色油通过快速硅石柱色谱[Biotage SNAP 200g,Isolera,梯度洗脱(80％EtOAc/异己烷至100％EtOAc；接着100％DCM至20％MeOH/DCM)]进行纯化，得到黄色油形式的标题化合物(4.51g,57.1％)。LCMS(ES+)364.8[M+H]+，RT1.20分钟(方法3)。
中间体15
[(2R)-1-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基]甲醇盐酸盐
将中间体14(0.5g,1.38mmol)用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(10mL)搅拌3天。将反应混合物真空浓缩并在***中形成浆体。再真空浓缩得到淡黄色粉末形式的标题化合物(0.41g,99.0％)。LCMS(ES+)264.8[M+H]+，RT0.65分钟(方法1)。
中间体16
(3S)-4-[2-氨基-6-氯-5-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧 酸叔丁酯
向中间体5(1.51g,4.25mmol)加入CsF(0.067g,0.44mmol)和THF(40mL)。在滴加(三氟甲基)三甲基硅烷(3.8mL,25mmol)之前将混合物在氮气下室温搅拌2分钟。将混合物室温搅拌4h，然后用0.5M盐酸(30mL)淬灭反应并将混合物搅拌10分钟。将混合物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间进行分配。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，然后在硫酸钠上进行干燥。真空去除溶剂。将所得到的橙色油通过快速硅石柱色谱[Biotage SNAP 50g,Isolera,梯度洗脱(10％EtOAc/异己烷至40％EtOAc/异己烷)]进行纯化，得到黄色泡沫形式的标题化合物(0.75g,49.4％)。LCMS(ES+)426.2[M+H]+，RT1.32分钟(方法1)。
中间体17
(3S)-4-[2-氨基-6-氯-5-(2,2,2-三氟乙酰基)嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸 叔丁酯
向中间体16(0.47g,1.13mmol)加入二氧化镁(1.03g,11.9mmol)和DCM(25mL)并将混合物在氮气下室温搅拌过夜。再加入二氧化镁(1.57g,18mmol)并在冷却至室温之前将混合物在40℃加热3h，将混合物通过硅藻土过滤，再用DCM洗涤。真空去除溶剂， 得到标题化合物(0.39g,82.3％)。LCMS(ES+)424.2[M+H]+，RT2.95分钟(方法1)。
中间体18
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪- 1-羧酸叔丁酯
向溶解于THF(15mL)中的中间体17(0.39g,0.93mmol)加入甲基肼(0.06mL,1mmol)和三乙胺(0.26mL,1.9mmol)。在氮气下将混合物在68℃加热48h。将混合物冷却至室温并真空浓缩。将所得到的黄色固体通过快速硅石柱色谱[Biotage SNAP 25g,Isolera,梯度洗脱(20％EtOAc/异己烷至100％EtOAc)]进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.15g,38.8％)。LCMS(ES+)416.2[M+H]+，RT2.60分钟(方法1)。
中间体19
1-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺盐 酸盐
向溶解于DCM(10mL)中的中间体18(0.15g,0.36mmol)加入1,4-二噁烷(10mL)中的4N HCl并将反应混合物室温搅拌1h。形成白色浑浊沉淀并将混合物用甲醇稀释。真空去除溶剂，得到灰白色胶质形式的标题化合物(0.15g,99.31％)。LCMS(ES+)316.2[M+H]+，RT1.77分钟(方法1)。
中间体20
(3R)-4-[2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(17.1mmol)、(3R)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.43g,17.1mmol)和DIPEA(2.66g,20.6mmol)在1,4-二噁烷(200mL)中在60℃进行加热。4h后，将反应混合物冷却并室温搅拌过夜。将反应混合物在80℃再重新加热4h，然后室温搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩，并在***和水之间进行分配。滤出并弃去细橙色固体。在硫酸钠上干燥醚洗涤液并真空浓缩，得到黄色泡沫形式的标题化合物(4g,65.6％)。LCMS(ES+)356.2[M+H]+，RT2.26分钟(方法1)。
中间体21
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
用三乙胺(2.28g,22.48mmol)和甲基肼(12.37mmol)处理THF(100mL)中的中间体20(4g,11.24mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h，然后冷却并放置过夜。将反应混合物真空浓缩，并且将残余物在DCM和水之间进行分配。分离有机相并真空浓缩，得到黄色泡沫形式的标题化合物(3.9g,100％)。LCMS(ES+)348.2[M+H]+，RT1.36分钟(方法1)。
中间体22
1-甲基-4-[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺盐酸盐
将中间体21(4.5g,13mmol)溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL)中并搅拌1h。加入MeOH(5mL)以帮助溶解。将反应混合物搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物从***研磨，得到淡黄色粉末形式的标题化合物(3.5g,95％)。LCMS(ES+)248.3[M+H]+，RT0.45分钟(方法1)。
中间体23
N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]氨基甲酸苯酯
在0℃(冰浴)向6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-胺(WO2010/139747；7.2g,36mmol)的THF(100mL)溶液加入吡啶(3.6g,45mmol)然后滴加氯甲酸苯酯(38mmol)。将反应混合物搅拌3h，然后室温放置过夜。加入另一个小份的氯甲酸苯酯(1mL)和吡啶(1mL)，并将反应混合物室温搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并且残余物在EtOAc和2％HCl溶液之间进行分配。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩，得到灰白色蜡状固体。用饱和碳酸氢钠水溶液中和含水酸性层，并通过过滤收集固体。合并回收材料的批次，得到标题化合物(9.92g,86.0％)。LCMS(ES+)320.2[M+H]+，RT 1.34分钟。
中间体24
N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸苯酯
向6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-胺(2.02g,13.9mmol)的DCM溶液(50mL)加入三乙胺(2.3mL,17mmol)和氯甲酸苯酯(1.9mL,15mmol)，并在氮气下将混合物室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤混合物。分离有机层并真空浓缩。向所得到的棕色油加入***。在加入异己烷后，溶液沉淀出固体，得到灰白色/淡粉色固体形式的标题化合物(2.79g,56.0％)。LCMS(ES+)259.8[M+H]+，RT 1.77分钟。
中间体25
N-[4-甲氧基-2-甲基苯基]氨基甲酸苯酯
在0℃(冰浴)向4-甲氧基-2-甲基苯胺(5g,36.45mmol)的THF 溶液(100mL)加入吡啶(45.56mmol)随后加入氯甲酸苯酯(38.27mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。然后将反应混合物在5％HCl溶液和EtOAc之间进行分配。再用5％HCl溶液、然后饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。在硫酸钠上干燥有机层并真空浓缩，得到淡紫色粉末形式的标题化合物(7.61g,81.1％)。δH(DMSO-d6)9.30(s,1H),7.40(t,J 7.7Hz,2H),7.30-7.09(m,3H),6.90-6.62(m,3H),3.72(s,3H),2.25(s,3H)。
中间体26
2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基-5-硝基吡啶
向2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(1g,5.7mmol)的DMF溶液(10mL)加入Cs2CO3(3.7g,11.4mmol)，接着加入3,3-二氟氮杂环丁烷(1.4g,11.4mmol)，并在80℃将反应混合物加热3h。然后用EtOAc稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，2-3％MeOH/DCM)进行纯化，得到浅棕色固体形式的标题化合物(1.1g,83.0％)。δH(DMSO-d6)8.85(s,1H),6.58(s,1H),4.59(t,4H),2.53(s,3H)。
中间体27
6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-胺
向搅拌的中间体26(0.28mmol)的MeOH溶液(10mL)加入Pd/C(50mg)。在氢气气氛下将反应混合物室温搅拌4h。然后通过硅藻土过滤反应混合物。浓缩有机层，得到灰白色固体形式的标题化合物(0.26g,59.0％)。δH(DMSO-d6)7.60(s,1H),6.30(s,1H),4.30(br s,2H),4.20(t,4H),2.05(s,3H)。
中间体28
N-(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基]氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-4-甲基嘧啶-5-胺(WO 2009/112524；0.8g,5.59mmol)和三乙胺(2.6mL,19.58mmol)的DCM溶液(10mL)加入二碳酸二叔丁酯(22.0mmol)。将反应混合物室温搅拌18h。然后用DCM稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，40％EtOAc/异己烷)进行纯化，得到半固体形式的标题化合物(0.7g,51.0％)。LCMS(ES+)244.05[M+H]+，RT2.15分钟(方法5)。
中间体29
N2,N2,4-三甲基嘧啶-2,5-二胺盐酸盐
向中间体28(0.2g,0.8mmol)的MeOH溶液(2mL)加入水中的二甲胺(0.5mL)。将反应混合物在60℃加热3h。用EtOAc稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤有机层，在硫酸钠上干燥，并真空浓缩。将所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，2-5％MeOH/DCM)进行纯化。将所得到的白色固体溶解于1,4-二噁烷(1mL)中，用1,4-二噁烷(2mL)中的4N HCl处理并室温搅拌3h。浓缩反应混合物，然后用***研磨所得到的粗材料，得到标题化合物(0.1g,83.0％)。LCMS(ES+)153.00[M+H]+，RT0.95分钟(方法5)。
中间体30
2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基嘧啶-5-胺盐酸盐
向中间体28(0.3g,1.23mmol)的DMF溶液(5mL)加入Cs2CO3(0.8g,2.4mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷(0.3g,2.4mmol)，并将反应混合物在80℃加热3h。用EtOAc稀释反应混合物，然后用饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，然后在硫酸钠上干燥并真空浓缩。将所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，30％EtOAc/异己烷)进行纯化。将所得到的灰白色固体溶解于1,4-二噁烷(1mL)中，用4N HCl的1,4-二噁烷溶液(2mL)处理并室温搅拌3h。浓缩反应混合物，然后用***研磨所得到的粗材料，得到标题化合物(0.12g,82.0％)。LCMS(ES+)201.05[M+H]+，RT0.96-1.21分钟(方法5)。
中间体31
1-甲基-6-硫烷基-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
室温下向5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.0g,11.8mmol)的丙酮溶液(30mL)加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.7mL,12.6mmol)。将反应混合物连续搅拌8h，然后真空浓缩。将残余物溶解于丙酮(120mL)、MeOH(120mL)和水(15mL)，并加入碳酸钾(3.27g,23.6mmol)。将混合物在回流下搅拌加热4h。将溶液冷却至室温并加入冰醋酸直到所有碳酸钾溶解。将溶液冷却至0℃并收集沉淀，得到白色固体形式的标题化合物(1.68g)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)175.0,156.2,144.1,135.5,102.0,35.9。MS(m/z)183[M+H]+。
中间体32
1-甲基-6-(甲基硫烷基)-5H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
向中间体31(1.779g,9.76mmol)的THF溶液(90mL)加入三乙胺(1.630mL,11.7mmol)和碘甲烷(0.638mL,10.2mmol)。将反应混合物连续搅拌1h，然后在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间进行分配。在硫酸镁上干燥有机层并真空蒸发，得到白色固体形式的标题化合物(1.79g)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)160.6,157.9,151.9,134.2,102.8,33.9,13.0。MS(m/z)197[M+H]+。
中间体33
(3S)-3-甲基-4-[1-甲基-6-(甲基硫烷基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧 酸叔丁酯
室温下向中间体32(1.449g,7.4mmol)加入POCl3(15mL)和N,N-二甲基苯胺(0.5mL)。将悬浮液在105℃连续搅拌2h，此时悬浮液已经变成溶液。蒸发反应化合物，然后使用EtOAc和盐水萃取残余物。在硫酸镁上干燥有机溶剂并真空蒸发。将残余物溶解于1,4-二噁烷(70mL)中，然后加入DIPEA(2.634mL,15.9mmol)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.595g,7.9mmol)。将反应混合物在105℃连续搅拌4h。真空蒸发溶液，然后将残余物通过硅胶色谱(10％EtOAc/环己烷)进行纯化，得到黄色固体形式的标题化合物(1.733g)。 13CNMRδ(DMSO-d6,75MHz)167.5,155.5,154.6,133.1,128.6,111.1,79.2(3C),48.6,47.6,42.9,42.4,33.5,15.1,13.7。MS(m/z)379[M+H]+。
中间体34
1-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-6-(甲基硫烷基)吡唑并[3,4-d]嘧啶三氟乙 酸盐
通过用DCM(1mL)和TFA(1mL)处理中间体33(50mg,0.13mmol)经方法A进行制备。获得作为粗产物的标题化合物，其被用于后续反应而无需进一步的纯化。MS(m/z)279[M+H]+。
中间体35
(3S)-4-(2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向(3S)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g,2.3mmol)和2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(0.45g)的1,4-二噁烷溶液(8.0mL)加入DIPEA (1.2mL,7.0mmol)。将反应混合物在密封的Wheaton瓶中在120℃加热过夜，然后冷却并在室温下搅拌过周末。真空去除溶剂，并且将残余物在水和DCM之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩，得到黄色玻璃形式的标题化合物(0.85g,99％)。LCMS(ES+)[M+H]+370，RT1.81分钟(方法2)。
中间体36
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向中间体35(1.0g)的THF溶液(10mL)加入三乙胺(0.55g,0.75mL)和甲基肼(0.14g,0.16mL)。将反应混合物室温搅拌5h，然后真空浓缩并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩，得到淡奶油色泡沫形式的标题化合物(0.9g,90％)。LCMS(ES+)[M+H]+362.4，RT1.50分钟(方法2)。
中间体37
4-[(2S)-2-乙基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺二盐酸盐
将中间体36(0.9g,2mmol)在HCl(4N的1,4-二噁烷溶液，10mL)中搅拌2h，然后真空浓缩，得到白色粉末形式的标题化合物(0.8g，定量)。LCMS(ES+)[M+H]+262，RT0.57分钟(方法2)。
中间体38至66
向指定的胺(1mmol)的THF冷(冰浴)溶液(50mL)加入吡啶(1.1当量)，接着滴加氯甲酸苯酯(1当量)。将反应混合物温热至室温。当LCMS证实胺完全转变成所需的氨基甲酸酯时，将反应混合物用水淬灭。然后将所需氨基甲酸酯通过过滤收集或萃取进入 DCM，相分离并真空浓缩，然后进行使用而无需进一步的纯化。制备指定的氨基甲酸酯。
中间体67
N-(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-5-溴-3-甲基吡嗪(46.5g,247.3mmol)的乙腈(450mL)和THF(750mL)溶液加入DMAP(3g,24.7mmol)。在加入二碳酸二叔丁酯(242g,1112.8mmol)之前将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物室温搅拌过夜。将反应真空浓缩，然后用EtOAc(750mL)稀释并用水(500mL)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层并真空浓缩。使用10-15％EtOAc的庚烷梯度溶液经快速色谱纯化黑色焦油。用IPA研磨所得到的固体。所得到的白色固体(双-叔丁氧基羰基衍生物)溶解于甲醇(3000mL)中，然后加入K2CO3(61.25g,443mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后在60℃搅拌1h，然后使其冷却并真空浓缩。将残余物溶解于DCM(1000mL)中，然后用水(2x 1000mL)和盐水(500mL)洗涤。在硫酸镁上干燥有机层，然后真空浓缩，得到标题化合物(38g，通过LCMS测为80％纯)。LCMS(ES+)[M+H]+288.1和289.1，RT1.42分钟(方法1)。
中间体68
N-[5-(二甲基氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体67加入二甲胺的乙醇溶液(5.6M,400mL)。将溶液在高压釜中55℃加热过夜。将粗反应混合物真空浓缩并通过快速色谱使用20-100％梯度的EtOAc的庚烷溶液进行纯化，得到固体形式的标题化合物(14g)。LCMS(ES+)[M+H]+196(减去叔丁基的片段)，RT1.56分钟(方法1)。
中间体69
N5,N5,3-三甲基吡嗪-2,5-二胺
将中间体68(7g,27.7mmol)溶解于HCl(于1,4-二噁烷中3.34M，70mL)中并室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将所得到的黄色固体在三乙胺(28g)中搅拌4h，然后真空浓缩。将所得到的黑色糊状物通过快速色谱以庚烷中50％EtOAc至EtOAc中10％MeOH的梯度洗脱进行纯化，得到标题化合物(2.1g,50％)。δH(CDCl3)7.40(s,1H),3.80(br s,2H),3.00(s,6H),2.30(s,3H)。
中间体70
N-[5-(二甲基氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]氨基甲酸苯酯
向中间体69(2.1g,13.79mmol)的干乙腈冷(冰浴)溶液(20mL)加入吡啶(1.3g,16.54mmol)，接着滴加氯甲酸苯酯(2.16g,13.79mmol)。将反应混合物经1h缓慢温热至室温。将反应混合物真空浓缩至硅石上，然后通过快速色谱以庚烷中20-60％EtOAc的梯度洗脱进行纯化，得到固体形式的标题化合物(3.1g,82％)。δH(CDCl3)7.65(s,1H),7.35(m,1H),7.15(m,3H),6.80(br s,1H),3.05(s,6H),2.42(s,3H)。
中间体71
2-乙基-6-甲氧基-3-硝基吡啶
向2-氯-6-甲氧基-3-硝基吡啶(3g,15.95mmol)、乙基硼酸(3g,47.80mmol)和K2CO3(6g,47.80mmol)的1,4-二噁烷脱气溶液(60mL)加入Pd(dppf)Cl2(1g,1.59mmol)。将反应混合物在100℃搅 拌12h，然后通过硅藻土进行过滤。将滤液真空浓缩并且将粗材料使用柱色谱(硅石100-200目；10％EtOAc的庚烷溶液)进行纯化，得到标题化合物(1.4g,48％)。δH(CDCl3)8.20(d,J 8.1Hz,1H),6.82(d,J 7.9Hz,1H),4.05(s,3H),3.19(q,2H),1.28(t,3H)。LCMS:[M+1]183.20(95.43％LCMS纯度)。
中间体72
2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-胺
向中间体71(1.4g,7.6mmol)的MeOH溶液(25mL)加入Pd/C(150mg)。在氢气气氛(汽球)下将反应混合物室温搅拌12h，然后通过硅藻土进行过滤。滤液真空浓缩。将粗材料使用柱色谱(硅石100-200目，20％EtOAc的庚烷溶液)进行纯化，得到标题化合物(0.9g,77％)。δH(DMSO-d6)6.99(d,J 8.2Hz,1H),6.38(d,J 8.2Hz,1H),4.28(s,2H),3.70(s,3H),4.55(s,2H),3.70(s,3H),2.25(q,2H),1.18(t,3H)。LCMS:[M+1]153.1(99.86％LCMS纯度)。
中间体73
2-[1-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-2-基]乙醇二盐酸盐
在100℃将中间体13(2.00g,10.9mmol)和3-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.9mmol,2.51g)的正丁醇(51mL)和DIPEA(13.1mmol,1.71g,2.42mL)溶液加热4h。将反应混合物冷却，在DCM和水之间进行分配并过滤，然后分离有机相并真空浓缩。将残余油通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％DCM至35％MeOH/DCM)进行纯化。将所得到的澄清的油溶解于DCM(40mL)和HCl(4N的1,4-二噁烷溶液，8mL)中。将溶液搅拌过夜，然后浓缩至干并用***洗涤。将所得到的粘性固体在 真空下干燥，得到灰白色泡沫形式的标题化合物(1.5g,39％)。LCMS(ES+)[M+H]+278，RT2.13分钟(方法2)。
中间体74
2-氨基-4-[(2S,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-6-氯嘧啶-5-甲醛
向(3S,5S)-1-苄基-3,5-二甲基哌嗪(3g,15mmol)和2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(2.84g,14.8mmol)的正丁醇溶液(30mL)加入DIPEA(31mmol)。将反应混合物在110℃加热2h，然后冷却并在水和EtOAc之间进行分配。将水层进一步用EtOAc进行萃取。将合并的有机层在硫酸镁上干燥，然后真空浓缩。将橙色油通过快速柱色谱(4:1庚烷:EtOAc)进行纯化，得到黄色油形式的标题化合物(4.68g,89％)。LCMS(ES+)[M+H]+360，RT1.69分钟(方法1)。
中间体75
4-[(2S,6S)-4-苄基-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
向中间体74(4.6g,13mmol)的THF溶液(43mL)加入三乙胺(3.96g,5.4mL,39mmol)和甲基肼(0.6g,0.68mL,13mmol)。将反应混合物室温搅拌2h，然后在水和EtOAc之间进行分配。将水层进一步用EtOAc进行萃取，将合并的有机萃取物真空浓缩。将所得到的橙色油通过快速柱色谱(EtOAc)进行纯化，得到奶油色泡沫形式的标题化合物(3.37g,74％)。LCMS(ES+)[M+H]+352.3，RT1.53分钟(方法1)。
中间体76
4-[(2S,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
将中间体75(3.3g,9.59mmol)溶解于IMS(190mL)中。加入Pd/C(5％,2.3g)和甲酸铵(10当量)并将混合物在80℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(2.43g,93％)。LCMS(ES+)[M+H]+262，RT0.99分钟(方法1)。
中间体77
4-[4-苄基-2-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
将中间体13(2.13g,11.62mmol)和1-苄基-3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪(3g,11.62mmol)的正丁醇(30mL)和DIPEA(4.5g,34.8mmol)溶液在100℃加热72h。将反应混合物冷却，然后真空浓缩。将残余物用DCM稀释并用碳酸氢钠、然后水、然后盐水洗涤。将有机层在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残余油使用庚烷中40-100％EtOAc的梯度通过快速硅石柱色谱进行纯化，得到黄色固体形式的标题化合物(3.2g,68％)。LCMS(ES+)[M+H]+406.3，RT1.61分钟(方法1)。
中间体78
1-甲基-4-[2-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺二盐酸盐
将中间体77(3.2g,7.89mmol)溶解于IMS(70mL)中。加入Pd/C(5％,0.83g)和甲酸铵(4.97g)并将混合物在85℃加热过夜。将反应混合物冷却，然后通过硅藻土垫过滤，用MeOH洗涤。将合并的滤液和洗涤液真空浓缩。将残余物通过快速色谱使用从100％EtOAc至10％MeOH与NH3的EtOAc溶液的梯度进行纯化。将所得到的固体溶解于HCl(4N的1,4-二噁烷溶液，10mL)中并搅拌4h。将沉淀通过过滤收集，然后用醚洗涤并干燥，得到白色固体形式的标 题化合物(1.86g,66％)。LCMS(ES+)[M+H]+316.2，RT1.06分钟(方法1)。
中间体79
4-(2-氨基-6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.79g)和2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(0.58g)的1,4-二噁烷溶液(5.0mL)加入DIPEA(1.6mL,9.0mmol)。将反应混合物在密封的Wheaton瓶中在120℃加热过夜，然后冷却并真空浓缩。将残余物在DCM和水之间进行分配。将有机相分离并真空浓缩，得到半固体形式的标题化合物(1g,81％)。LCMS(ES+)[M+H]+410，RT1.82分钟(方法2)。
中间体80
1-甲基-4-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺二盐酸盐
将中间体79(1g,2.44mmol)的THF溶液(20mL)用三乙胺(0.68mL,4.88mmol)和甲基肼(0.12g,0.14mL)进行处理。将反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离，然后真空浓缩。将材料通过快速硅石柱色谱(BiotageSNAP 25g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)进行纯化。将所得到的淡黄色泡沫溶解于4N HCl的1,4-二噁烷溶液(5mL)中并搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，得到淡黄色固体形式的标题化合物(0.35g,87％)。LCMS(ES+)[M+H]+302.2，RT0.7分钟(方法2)。
中间体81
4-[(2S)-2-异丙基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺二盐酸盐
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(2.4g,13mmol)和(3S)-3-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.9g,13mmol)的1,4-二噁烷溶液(50mL)用DIPEA(3.3g,5mL,25mmol)进行处理并在90℃加热6h。将反应混合物冷却并真空浓缩，然后在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并浓缩。将所得到的金色泡沫溶解于三乙胺(2.7g,4mL,27mmol)和甲基肼(0.64g,0.73mL,14mmol)的THF溶液(100mL)中，然后室温搅拌72h。将反应混合物真空浓缩并在DCM和水之间进行分配，然后进行相分离。将有机层再进行真空浓缩。将残余泡沫溶解于DCM(100mL)中，然后加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(20mL)并将混合物搅拌过夜。将所得到的溶液真空浓缩并用***研磨，得到粘性泡沫形式的标题化合物(3.8g,95％)，其通过LCMS测定为>95％纯度。LCMS(ES+)[M+H]+276.2，RT0.72分钟(方法2)。
中间体82
4-[(2S)-2-异丁基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺二盐酸盐
将2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(2.3g,12mmol)和(3S)-3-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12mmol,2.9g)的1,4-二噁烷溶液(50mL)用DIPEA(3.3g,5mL,25mmol)进行处理并在90℃加热6h。将反应混合物冷却并真空浓缩，然后在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并浓缩。将所得到的金色泡沫溶解于三乙胺(2.5g,4mL,25mmol)和甲基肼(0.61g,0.70mL,13mmol)的THF溶液(100mL)中，然后室温搅拌72h。将反应混合物真空浓缩并在DCM和水之间进行分配，然后进行相分离。将有机层再进行真空浓缩。将残余泡沫溶解于DCM(100mL)中，然后加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(20 mL)并将混合物搅拌过夜。将所得到的溶液真空浓缩并用***研磨，得到粘性泡沫形式的标题化合物(3.6g,92％)，其通过LCMS测定为>90％纯度。LCMS(ES+)[M+H]+290.2，RT0.92分钟(方法2)。
中间体83
3-溴-4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
在0℃向中间体1(923mg,5.44mmol)和乙酸钠(4.13g,50.4mmol)的乙酸(50mL)和水(10mL)混合物悬浮液滴加溴(2.2mL,43.54mmol)。将反应混合物温热至室温并连续搅拌5.5h。将反应混合物真空浓缩。将残余物沉淀到水中。将沉淀通过过滤进行收集并真空干燥，得到标题化合物(0.99g,73％)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.6(C-2),157.9(C-4),153.0(C-7a),119.5(C-5),103.9(C-4a)。MS(m/z)247,249[M+H]+。
中间体84
(3S)-4-(6-氨基-3-溴-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁 酯
将中间体83(1g,4.02mmol)、(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(806mg,4.02mmol)和DIPEA(1.4mL,8.04mmol)的DMF混合溶液(25mL)在105℃加热39h。将反应混合物真空蒸发并通过硅胶色谱(DCM/MeOH,40:1)进行纯化，得到标题化合物(849mg,51％)。13C NMRδ(CDCl3+CD3OD,75MHz)161.6(C-4),160.2(C-2),159.5(C＝O),156.1(C-7a),120.4(C-5),97.6(C-4a),80.9[OC(CH3)3],52.1(NCH2),43.2(NCH2),28.5(CH3),14.9[(S)-CH3]。MS(m/z)412,414[M+H]+。
中间体85
(3S)-4-(6-氨基-3-溴-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔 丁酯
在0℃在N2下向中间体84(849mg,2.06mmol)的DMF溶液(10mL)加入NaH(60％,99mg,2.47mmol)。将反应混合物经10分钟温热至室温，然后冷却至0℃。加入碘甲烷(154μL,2.47mmol)并将反应混合物连续搅拌3.5h。用冷的NH4Cl水溶液淬灭反应混合物，然后用DCM萃取两次。将有机相用水和盐水进行洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱以DCM/MeOH(80:1)、然后DCM/MeOH(40:1)洗脱进行纯化，得到标题化合物(625mg,71％)。13C NMRδ(CDCl3,75MHz)160.9(C-4),159.8(C-2),158.2(C＝O),155.4(C-7a),118.5(C-5),98.0(C-4a),80.1[OC(CH3)3],51.8(NCH2),43.0(NCH2),33.8(NCH3),28.5(CH3),14.9[(S)-CH3]。MS(m/z)426,428[M+H]+。
中间体86
(3S)-4-[6-氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪- 1-羧酸叔丁酯
向中间体85(105mg,0.246mmol)的1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)混合物悬浮液加入4-氟苯硼酸(31mg,0.246mmol)、四(三苯膦)钯(0)(15mg,0.012mmol)和K2CO3(102mg,0.739mmol)。将反应混合物进行脱气并在N2下在微波辐射(150W)下在110℃加热1h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱以DCM/MeOH(40:1)、然后DCM/MeOH(30:1)洗脱进行纯化，得到标题化合物(83mg,79％)。MS(m/z)442[M+H]+。
中间体87
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(吡啶-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌 嗪-1-羧酸叔丁酯
向中间体85(105mg,0.246mmol)在1,4-二噁烷(1.6mL)和水(0.4mL)混合物中的悬浮液加入吡啶-3-基硼酸(35mg,0.246mmol)、四(三苯膦)钯(0)(15mg,0.012mmol)和K2CO3(102mg,0.739mmol)。将反应混合物进行脱气并在N2下在微波辐射(150W)下在110℃加热1h。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶色谱以DCM/MeOH(60:1)、然后DCM/MeOH(40:1)洗脱进行纯化，得到标题化合物(97mg,89％)。13C NMRδ(CDCl3,75MHz)161.3(C-4),160.8(C-2),158.5(C-7a),155.1(C＝O),149.6(py),149.5(py),141.1(py),135.2(py),130.7(C-5),123.5(py),95.8(C-4a),80.0[OC(CH3)3],50.8(NCH2),48.0(NCH2),43.3(NCH2),42.6(NCH2),33.7(NMe),28.4(Me),14.3(Me)。MS(m/z)425[M+H]+。
中间体88
3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
将中间体86(97mg,0.22mmol)的TFA(4mL)和DCM(4mL)混合物溶液搅拌40分钟。将反应混合物真空蒸发，然后与NH3-MeOH溶液(7N)共蒸发至干，得到粗标题化合物，其被直接用于下一阶段而无需进一步的纯化。MS(m/z)342[M+H]+。
中间体89
1-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(吡啶-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺
将中间体87(83mg,0.195mmol)的TFA(4mL)和DCM(4mL)混合物溶液搅拌30分钟。将反应混合物真空蒸发，然后与NH3-MeOH溶液(7N)共蒸发至干，得到粗标题化合物，其被直接用于下一阶段而无需进一步的纯化。MS(m/z)325[M+H]+。
实施例1(方法B)
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨甲酰基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶
向室温下中间体2(66mg,0.3mmol)的DMF悬浮液(2mL)加入4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(40μL,0.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱(DCM:MeOH20:1；然后DCM:MeOH:NH3-MeOH(7N)10:1:1％)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(52mg,45％)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.4(C-2),158.6(C-4),157.1(C-7a),156.6(C＝O),155.9(苯基),135.3(苯基),133.7(C-5),130.6(苯基),127.9(苯基),115.1(苯基),110.9(苯基),94.5(C-4a),55.1(OMe),44.2(NCH2),43.2(NCH2),18.1(Me)。MS(m/z)383[M+H]+。
实施例2
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶
使用中间体2(66mg,0.3mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(40μL,0.3mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(51mg,46％)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.4(C-2),158.6(C-4),157.1(C-7a),155.3(C＝O),154.5(苯基),133.7(C-5),133.3(苯基),121.7(苯基),113.5(苯基),94.5(C-4a),55.1(OMe),44.2(NCH2),43.1(NCH2)。MS(m/z)369[M+H]+。
实施例3
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶
使用中间体4(0.29mmol)和4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(39μL,0.29mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(47mg,41％)。MS(m/z)397[M+H]+。
实施例4
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶
使用中间体4(0.29mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(37μL,0.29mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(23mg,21％)。δH(DMSO-d6,300MHz)1.23(s,3H),3.11-3.16(m,1H),3.43(m,2H),3.71(s,3H),3.96-4.06(m,2H),4.39-4.77(m,2H),6.04(br,2H),6.82(d,J 7.5Hz,2H),7.33(d,J 7.5Hz,2H),7.93(s,1H),8.42(s,1H),12.61(s,1H)。MS(m/z)383[M+H]+。
实施例5
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1-甲 基吡唑并[3,4-d]嘧啶
使用中间体7(0.25mmol)和4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(34μL,0.25mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(100mg,97％)。13C NMRδ(DMSO-d6,150MHz)161.5(C-2),157.0(C-4),156.9(C-7a),156.7(C＝O),156.2(苯基),135.6(苯基),132.8(C-5),130.7(苯基),128.1(苯基),115.2(苯基),111.1(苯基),94.7(C-4a),55.2(OMe),47.2(NCH2),43.2(NCH2),33.1(NMe),18.1(Me),15.3(Me)。MS(m/z)411[M+H]+。
实施例6
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1-甲基吡唑 并[3,4-d]嘧啶
使用中间体7(0.31mmol)和4-甲氧基苯基异氰酸酯(40μL,0.31mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(131mg,定量)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.0(C-2),157.3(C-4),156.4(C-7a),156.2(C＝O),156.1(苯基),132.6(苯基),131.9(C-5),123.1(苯基),114.1(苯基),95.8(C-4a),55.5(OMe),49.3(NCH),47.0(NCH),43.3(NCH),39.5(NCH),33.6(NMe),16.2(Me)。MS(m/z)397[M+H]+。
实施例7
6-氨基-4-[4-(茚满-5-基氨甲酰基)-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3, 4-d]嘧啶
使用中间体7(0.31mmol)和5-茚满基异氰酸酯(45μL,0.31mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(130mg,定量)。13C NMRδ(DMSO-d6,75MHz)161.1(C-2),157.4(C-4),156.5(C-7a),155.9(C＝O),145.0(苯基),139.5(苯基),136.9(苯基),132.6(C-5),124.3(苯基),119.0(苯基),117.4(苯基),95.9(C-4a),49.3(NCH),47.1(NCH),43.4(NCH),39.6(NCH),33.6(NMe),33.0(CH2),32.2(CH2),25.6(CH2),16.2(Me)。MS(m/z)407[M+H]+。
实施例8
6-氨基-4-(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨甲酰基}-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-1-甲 基吡唑并[3,4-d]嘧啶
使用中间体7(0.2mmol)和4-(二甲基氨基)苯基异氰酸酯(33μL,0.2mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的标题化合物(82mg,100％)。13C NMRδ(CDCl3+MeOD,75MHz)160.9,157.4,156.3,132.8,123.3,113.3,95.9,49.4,47.1,43.4,41.3,39.7,33.7,16.3。MS(m/z)410[M+H]+。
实施例9(方法C)
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环 丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
向中间体12(0.1g,0.27mmol)和中间体23(0.1g,0.32mmol)加入乙腈(5mL)和DIPEA(0.21mL,1.2mmol)。在氮气下将混合物在50℃搅拌2.5h，然后真空浓缩，得到棕色油。将粗材料通过制备HPLC进行纯化，得到白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.073g,54.0％)。δH(DMSO-d6)7.99(s,1H),7.28(d,J8.6Hz,1H),6.32(d,J8.6Hz,1H),6.17(s,2H),4.53-4.42(m,1H),4.26(t,J12.7Hz,4H),4.04(d,J12.4Hz,1H),3.93-3.82(m,1H),3.57(s,3H),3.36-3.22(m,2H),3.14(dd,J 13.2,3.5Hz,1H),3.04-2.92(m,1H),2.35(s,3H),2.18(s,3H),1.17(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES-)485[M-H]-，RT1.57分钟(方法2)。
实施例10
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯 基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体12(0.26mmol)和中间体25(0.37mmol)经方法C制备得到白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.072g,63.9％)。δH(DMSO-d6)7.90(s,1H),6.96(d,J 8.8Hz,1H),6.71(d,J 3.0Hz,1H),6.63(dd,J 8.6,3.0Hz,1H),6.17(s,2H),4.54-4.41(m,1H),4.04(d,J 12.9Hz,1H),3.94-3.80(m,1H),3.65(s,3H),3.57(s,3H),3.36-3.19(m,1H),3.13(dd,J13.0,3.2Hz,1H),3.03-2.90(m,1H),2.35(s,3H),2.08(s,3H),1.17(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES+)425.8[M+H]+，RT1.36分钟(方法4)。
实施例11
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡 啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体12(0.24mmol)和中间体24(0.34mmol)经方法C制备得到白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.064g,63.6％)。δH(DMSO-d6)8.05(s,1H),7.36(d,J 8.6Hz,1H),6.53(d,J 8.6Hz,1H),6.18(s,2H),4.53-4.42(m,1H),4.05(br d,J 13.0Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.74(s,3H),3.57(s,3H),3.38-3.29(m,1H),3.15(dd,J 13.2,3.4Hz,1H),3.06-2.93(m,1H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.17(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES-)424.0[M-H]-，RT1.35分钟(方法2)。
实施例12
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁 烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体15(0.54mmol)和中间体23(0.54mmol)经方法C制备得到白色固体形式的标题化合物(0.021g,8％)。δH(DMSO-d6)8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.37(d,J 8.5Hz,1H),6.39(d,J8.5Hz,1H),6.17(s,2H),5.01(brs,1H),4.70-4.35(brs,2H),4.32(t,J12.7Hz,4H),4.17(d,J 13.2Hz,1H),4.01-3.80(m,1H),3.70(s,3H),3.69-3.51(m,2H),3.39-3.02(m,3H),2.21(s,3H)。LCMS(ES-)487[M-H]-，RT1.29分钟(方法2)。
实施例13
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁 烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体7(0.29mmol)和中间体23(0.34mmol)经方法C制备得到白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.084g,61.5％)。δH(DMSO-d6)8.01(s,1H),7.86(s,1H),7.29(d,J8.4Hz,1H),6.33(d,J8.4Hz,1H),6.12(s,2H),4.86-4.56(s,1H),4.26(t,J 12.7Hz,4H),4.50-4.20(brs,1H),4.02(d,J 2.1Hz,1H),3.90(d,J 13.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.42-3.15(m,2H),3.11-2.98(m,1H),2.18(s,3H),1.17(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(ES-)471[M-H]-，RT1.42分钟(方法2)。
实施例14
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶- 3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体7(0.28mmol)和中间体24(0.36mmol)经方法C制备得到白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.072g,60.7％)。δH(DMSO-d6)8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.36(d,J8.6Hz,1H),6.54(d,J8.6Hz,1H),6.12(s,2H),4.94-4.52(s,1H),4.52-4.17(s,1H),4.03(d,J12.5Hz,1H),3.91(d,J 13.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.64(s,3H),3.46-3.15(m,2H),3.12-2.99(m,1H),2.22(s,3H),1.17(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES-)410[M-H]-，RT1.23分钟(方法2)。
实施例15(方法D)
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)- 3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
在0℃(冰浴)将中间体22(3.5g,12mmol)和DIPEA(25mmol) 与4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(12mmol)在DCM(150mL)中搅拌30分钟。30分钟后，加入水并将混合物用10％HCl水溶液进行酸化。将水层用DCM进行进一步萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液进行中和。中和的水层用DCM进行萃取，然后分离有机相并真空浓缩。将回收的粗固体用醚研磨，得到细粉末形式的标题化合物(1.68g,33％)。δH(DMSO-d6)8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.03(d,J8.6Hz,1H),6.77(d,J 2.9Hz,1H),6.70(dd,J 8.6,2.9Hz,1H),6.21(s,1H),4.80-4.20(m,2H),4.09(d,J 12.6Hz,1H),3.97(d,J 13.1Hz,1H),3.71(s,3H),3.70(s,3H),3.41-3.01(m,3H),2.13(s,3H),1.23(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(ES+)411[M+H]+，RT1.45分钟(方法2)。
实施例16(方法E)
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-[6-(3,3- 二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
向中间体19(0.05g,0.12mmol)和中间体23(0.05g,0.160mmol)加入乙腈(5mL)和DIPEA(0.1mL,0.6mmol)并在氮气下将混合物室温搅拌过夜。真空去除溶剂得到棕色油，其通过制备HPLC进行纯化，得到冷冻干燥白色固体形式的标题化合物(0.033g,49.4％)。δH(DMSO-d6)8.06(s,1H),7.35(d,J 8.5Hz,1H),6.72(s,2H),6.39(d,J8.6Hz,1H),4.51-4.40(m,1H),4.33(t,J 12.5Hz,4H),4.14-4.04(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.80(s,3H),3.72-3.64(m,1H),3.47-3.35(m,1H),3.27-3.19(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.24(s,3H),1.20(d,J 6.5Hz,3H)。LCMS(ES+)541.8[M+H]+，RT1.61分钟(方法4)。
实施例17
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(6-甲氧 基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体19(0.12mmol)和中间体24(0.17mmol)经方法E制备得到灰白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.023g,39.4％)。δH(DMSO-d6)8.12(s,1H),7.42(d,J 8.4Hz,1H),6.73(s,2H),6.60(d,J8.6Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),4.15-4.03(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.82(s,6H),3.73-3.64(m,1H),3.49-3.35(m,1H),3.31(s,3H),3.24(dd,J 13.0,3.2Hz,1H),3.09-2.97(m,1H),2.28(s,3H),1.21(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES+)480.8[M+H]+，RT1.76分钟(方法4)。
实施例18
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧 基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体19(0.12mmol)和中间体25(0.17mmol)经方法E制备得到灰白色冷冻干燥固体形式的标题化合物(0.021g,37.5％)。δH(DMSO-d6)7.97(s,1H),7.02(d,J 8.6Hz,1H),6.79-6.67(m,4H),4.51-4.39(m,1H),4.14-4.04(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.47-3.34(m,1H),3.26-3.17(m,1H),3.06-2.93(m,1H),2.14(s,3H),1.20(d,J 6.7Hz,3H)。LCMS(ES+)479.8[M+H]+，RT2.06分钟(方法4)。
实施例19至30(方法F)
向适当的胺(0.29mmol)的DMF溶液(2mL)加入DIPEA(0.30mmol)和1,1′-羰基二咪唑(0.41mmol)。将混合物室温搅拌30分钟。加入中间体7(0.28mmol)和DIPEA(0.30mmol)的DMF溶液(1mL)。将混合物室温搅拌达16h。通过LCMS监控反应过程。一旦完成，将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。用盐水、然后水洗涤有机层，并在硫酸钠上干燥。将有机层真空浓缩并且所得到的粗材料 通过柱色谱(硅胶100-200目，10％MeOH/DCM)或反相制备HPLC进行纯化，得到标题化合物。
实施例31至37(方法G)
在0℃向指定的胺(0.57mmol)的THF溶液(10mL)加入吡啶(0.75mmol)，接着加入氯甲酸苯酯(0.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2h。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有机层真空浓缩。向所得材料(0.53mmol)和中间体7(0.35mmol)的DMSO溶液(2mL)加入DIPEA(1.0mmol)。将反应混合物在60℃加热3h。该时间之后，将反应混合物用EtOAc稀释，然后将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，5％MeOH/DCM)进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物。
实施例38至40
使用中间体12经方法G制备以下化合物。
实施例41(方法H)
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3- 甲基哌嗪-1-羧酰胺
向维持在0℃搅拌的中间体12(50mg,0.18mmol)的DMF溶液(2mL)加入DIPEA(1.14mmol)，接着加入4-甲氧基苯基异氰酸酯(0.38mmol)。将反应混合物室温搅拌15分钟。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥并真空浓缩。所得到的粗材料通过快速硅石柱色谱(100-200目，10％MeOH/DCM)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.07g,94％)。LCMS(ES+)411.3[M+H]+，RT1.60分钟(方法5)。
实施例42至44(方法I)
向中间体7(0.05g,0.14mmol)加入HATU(0.11g,0.28mmol)和适当的羧酸(0.18mmol)。将混合物溶解于DMF(5mL)中并加入DIPEA(0.11mL,0.64mmol)。在氮气下将混合物室温搅拌72h。将残余物真空浓缩并通过制备HPLC进行纯化，得到灰白色固体形式的标题化合物。
实施例45
(3S)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基-4-[1-甲基-6-(甲基硫烷基)-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-羧酰胺
室温下向中间体34的DCM溶液(3mL)加入DIPEA(218μL,1.3mmol)和4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(19μL,0.14mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(梯度70％EtOAc/环已烷至90％EtOAc/环已烷)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(51mg,87％)。MS(m/z)442[M+H]+。
实施例46
(3S)-N-(茚满-5-基)-3-甲基-4-[1-甲基-6-(甲基磺酰基)吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体34溶解于DCM(15mL)中，然后加入DIPEA(873μL,5.3mmol)和5-异氰酸基-2,3-二氢-1H-茚(80μL,0.55mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于DCM(3mL) 中，然后在0℃加入MCPBA(70％；267mg,1.1mmol)。将反应混合物室温连续搅拌2h。向溶液加入饱和Na2SO3水溶液(4mL)。将反应混合物在DCM和2N NaOH水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(梯度70％EtOAc/环己烷至90％EtOAc/环己烷)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(201mg,81％)。MS(m/z)470[M+H]+。
实施例47
(3S)-N-(茚满-5-基)-4-(6-甲氧基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌 嗪-1-羧酰胺
向实施例46(50mg,0.11mmol)的MeOH溶液(2mL)加入甲醇钠(30wt％；18μL,1.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(梯度60％EtOAc/环己烷至80％EtOAc/环己烷)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(25mg,56％)。MS(m/z)422[M+H]+。
实施例48
(3S)-4-(6-氰基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(茚满-5-基)-3-甲基哌 嗪-1-羧酰胺
向实施例46(50mg,0.11mmol)的DMF溶液(2mL)加入***(5mg,1.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(梯度70％EtOAc/环己烷至90％EtOAc/环己烷)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(17mg,38％)。MS(m/z)417[M+H]+。
实施例49
(3S)-4-[6-(2-羟乙基氨基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2- 甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
在0℃向中间体33(100mg,0.26mmol)的DCM溶液(4mL)加入MCPBA(70％；133mg,0.54mmol)。将反应混合物室温连续搅拌2h，然后加入饱和Na2SO3水溶液(4mL)。将反应混合物在DCM和2N NaOH水溶液之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并真空浓缩。将残余物溶解于1,4-二噁烷(2mL)和H2O(2mL)中，然后加入2-氨基乙醇(79μL,1.3mmol)。将反应混合物在密封的容器中在100℃连续搅拌24h。将混合物真空浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)和TFA(2mL)中。1h之后在室温下将反应混合物真空浓缩。将所得到的粗材料溶解于DCM(4mL)和DIPEA(437μL,2.6mmol)中，然后加入4-甲氧基-2-甲基苯基异氰酸酯(37μL,0.28mmol)。将反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱(梯度4％7N NH3的MeOH/EtOAc溶液至6％7N NH3的MeOH/EtOAc溶液)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(29mg,24％)。MS(m/z)455[M+H]+。
实施例50(方法J)
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟 甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体7(2.38g,7.43mmol)和中间体38(2.31g,7.42mmol)溶解于乙腈(150mL)中并加入DIPEA(2.91g,4.0mL,22.3mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP 100g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(2.35g,68.2％)。δH(DMSO-d6)8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.30(m,1H),7.18(m,2H),6.19(s,2H),4.60(m,2H),4.04(m,2H),3.71(s,3H),3.39(m,2H),3.16(m,1H),2.21(s,3H),1.28(d,J 6.6Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+465.8，RT1.96分钟(方法2)。
实施例51至75
利用中间体7和指定的氨基甲酸中间体经方法J制备以下化合物。
实施例76
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-甲氧基-2-甲 基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.4g,1mmol)的乙腈溶液(10mL)和DIPEA(0.5g,0.7mL,4mmol)用中间体24(0.3g,1mmol)进行处理。将反应混合物室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物在水和DCM之间进行分配。将有机层进行相分离，并且残余固体用***进行研磨，得到白色粉末形式的标题化合物(0.408g,80％)。δH(DMSO-d6)8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.42(d,J 8.6Hz,1H),6.60(d,J 8.5Hz,1H),6.18(s,2H),4.65(m,2H),4.10(m,2H),3.72(s,3H),3.65(s,3H),3.15(m,3H),2.28(s,3H),1.69(m,2H),1.66(t,J 7.3Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+426，RT1.38分钟(方法2)。
实施例77
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基吡啶- 3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.043g,0.16mmol)溶解于乙腈(5mL)中并加入中间体47(45mg,0.16mmol)，接着加入DIPEA(0.042g,0.33mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1h，然后浓缩。将残余物通过HPLC在碱性pH下进行纯化，得到冷冻干燥白色固体形式的标题化合物(0.035g,48.6％)。δH(DMSO-d6)8.14(s,1H),7.93(s,1H),7.41(d,J 8.5Hz,1H),6.58(d,J 8.5Hz,1H),6.18(s,2H),4.52(m,2H),4.28(q,J 7.0Hz,2H),4.12(m,2H),3.71(s,3H),3.15(m,3H),2.27(s,3H),1.69(m,2H),1.31(m,3H),0.90(m,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+440.5，RT1.52分钟(方法2)。
实施例78
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3- 基)-3乙基哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.20g,0.60mmol)和中间体64(0.16g,0.58mmol)的乙腈溶液(20mL)用DIPEA(0.2g,0.3mL,2mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过周末，然后真空浓缩并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至30％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.099g,37％)。δH(DMSO-d6)7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J8.3Hz,1H),6.34(d,J 8.2Hz,1H),6.17(s,2H),4.61(m,2H),4.05(m,2H),3.86(d,J11.9Hz,6H),3.70(s,3H),3.10(m,3H),1.68(m,2H),0.88(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+442.5，RT1.63分钟(方法2)。
实施例79
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲 基苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.20g,0.60mmol)和中间体25(0.15g,0.58mmol)的乙腈溶液(8mL)与DIPEA(0.23g,1.8mmol)在40℃加热2h。将反应混合物冷却，然后室温搅拌过夜。已经形成匀浆，向其加入水。通过过滤收集固体，并再用水、然后用***洗涤，得到白色粉末形式的标题化合物(0.119g,47％)。δH(DMSO-d6)8.00(s,1H),7.92(s,1H),7.02(d,J 8.6Hz,1H),6.77(m,1H),6.70(dd,J 8.5,2.9Hz,1H),6.17(s,2H),4.65(m,2H),4.11(m,2H),3.71(m,6H),3.12(m,3H),2.14(s,3H),1.68(m,2H),0.89(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+425.8，RT1.55分钟(方法2)。
实施例80
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁 烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.20g,0.60mmol)和中间体23(0.19g,0.60mmol)的乙腈溶液(8mL)用DIPEA(0.23g,1.8mmol)进行处理并在40℃搅拌2h。将反应混合物冷却并室温搅拌过夜，然后真空浓缩，并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至40％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.15g,52％)。δH(DMSO-d6)8.08(s,1H),7.91(s,1H),7.34(d,J 8.5Hz,1H),6.38(d,J 8.5Hz,1H),6.17(s,2H),4.50(br s,2H),4.32(t,J 12.5Hz,4H),4.03(m,2H),3.70(s,3H),3.20(m,3H),2.23(s,3H),1.70(m,2H),0.82(t,J7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+487.8，RT1.61分钟(方法2)。
实施例81
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(三氟 甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.15g,0.45mmol)和中间体38(0.14g,0.45mmol)的乙腈溶液(20mL)与DIPEA(0.18g,0.25mL,1.4mmol)搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩并在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP50g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.038g,18％)。δH(DMSO-d6)8.20(s,1H),7.93(s,1H),7.30(m,1H),7.22(dd,J 2.1,1.0Hz,1H),7.14(m,1H),6.19(s,2H),4.64(m,2H),4.10(m,1H),3.98(m,1H),3.71(s,3H),3.35(m,2H),3.16(m,1H),2.21(s,3H),1.61(m,2H),0.91(t,J 7.0Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+479.8，RT2.07分钟(方法2)。
实施例82
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲 基苯基)哌嗪-1-羧酰胺
将中间体37(0.05g,0.1679mmol)溶解于乙腈(5mL)中并加入中间体65(0.047g,0.1847mmol)，接着加入DIPEA(0.065g,0.50mmol)。将反应混合物在70℃搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(Biotage SNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％DCM至7％MeOH/DCM)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.071g，定量)。δH(DMSO-d6)8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.22(m,2H),6.82(m,1H),6.18(s,2H),4.56(m,2H),4.12(m,2H),3.73(m,6H),3.11(m,3H),2.12(s,3H),1.65(m,2H),0.87(t,J 7.4Hz,3H)。LCMS(ES+)[M+H]+425.8，RT1.48分钟(方法4)。
实施例83至100
利用中间体37和指定的氨基甲酸中间体经方法J制备以下化合物。
实施例101至106
利用中间体7和适当的胺经方法F制备以下化合物。
实施例107至119
利用所述哌嗪中间体与适当的胺经方法G制备以下化合物。
实施例112和118所利用的胺为中间体72。实施例113所利用的胺为中间体69。
实施例120
4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2-羟乙基)-N-[2-甲基-4-(三 氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体73(0.17g,0.49mmol)和中间体38(0.15g,0.48mmol)的乙腈溶液(10mL)和DIPEA(0.19g,0.26mL,1.5mmol)室温搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，然后在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(BiotageSNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至20％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.12g,50％)。δH(DMSO-d6)8.23(s,1H),8.06(m,1H),7.31(m,1H),7.21(m,1H),7.13(m,1H),6.19(d,J 0.2Hz,2H),4.75(m,3H),4.09(m,2H),3.70(s,3H),3.54(m,2H),3.15(m,3H),2.20(s,3H),1.81(m,2H)。LCMS(ES+)[M+H]+495.8，RT1.76分钟(方法4)。
实施例121
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)-N-[2-甲 基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺
将中间体15(0.20g,0.59mmol)和中间体38(0.19g,0.61mmol)的乙腈溶液(10mL)和DIPEA(0.23g,0.32mL,1.8mmol)室温搅拌6h。将反应混合物真空浓缩，然后在DCM和水之间进行分配。将有机层进行相分离并真空浓缩。将残余物通过快速硅石柱色谱(BiotageSNAP 50g,Isolera，梯度洗脱：100％EtOAc至30％MeOH/EtOAc)进行纯化，得到白色固体形式的标题化合物(0.09g, 33％)。δH(DMSO-d6)8.12(s,1H),7.91(s,1H),7.36(d,J 8.7Hz,1H),7.19(m,1H),7.15(m,1H),6.18(s,2H),5.07(br s,1H),4.49(br s,2H),4.15(m,1H),3.95(m,1H),3.70(s,3H),3.61(m,3H),3.31(m,1H),3.12(m,1H),2.21(s,3H)。LCMS(ES+)[M-H]-479.0，RT1.55分钟(方法4)。
实施例122至138
利用指定的氨基甲酸和哌嗪中间体经方法J制备以下化合物。
实施例139
(3S)-4-[6-氨基-3-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧 基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体88(0.22mmol)和2-甲基-4-甲氧基苯基异氰酸酯(36μL,0.26mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的的标题化合物(107mg,96％)。13C NMRδ(CDCl3,75MHz)161.2(d,JF,C 246.7Hz,苯基),161.1(C-4),160.7(C-2),158.3(C-7a),157.1(C＝O),156.3(苯基),143.4(苯基),133.9(苯基),130.8(C-5),130.1(d,JF,C8.0Hz,苯基),129.6(苯基),126.7(苯基),115.8(d,JF,C6.9Hz,苯基),115.6(苯基),111.6(苯基),95.6(C-4a),55.4(OCH3),50.3(NCH2),47.8(NCH2),43.6(NCH2),43.4(NCH2),33.6(NCH3),18.2(Me),14.7(Me)。MS(m/z)505[M+H]+。
实施例140
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(吡啶-3-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧 基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
使用中间体89(0.195mmol)和2-甲基-4-甲氧基苯基异氰酸酯(36μL,0.26mmol)经方法B进行制备。获得白色固体形式的的标题化合物(78mg,82％)。13C NMRδ(CDCl3,75MHz)161.1(C-4),160.9(C-2),158.5(C-7a),157.1(C＝O),156.3(苯基),149.5(py),149.4(py),141.0(py),135.2(py),133.9(苯基),130.7(C-5),129.6(苯基),126.7(苯基),123.6(py),115.8(苯基),111.6(苯基),95.8(C-4a),55.4 (OMe),50.6(NCH2),47.7(NCH2),43.5(NCH2),33.7(NCH3),18.2(Me),14.7(Me)。MS(m/z)488[M+H]+。

Claims (11)

1.式(IA)的化合物或其药学可接受的盐：
其中
Q代表式(Qa)的基团：
其中星号(*)代表连接至分子其余部分的点；
Y代表选自-C(O)-、-C(O)N(R4)-和-C(O)C(O)-的接头基团；
Z代表C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基或杂芳基，上述基团的任何基团可任选被独立选自如下的一个、两个或三个取代基取代：氟、氯、氰基、甲基、乙基、三氟甲基、氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、羟基、氧代、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲基磺酰基、甲氨基和二甲氨基；
A1代表氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH2ORa或-CH2CH2ORa；
A2代表氢或C1-6烷基；
R12代表氢、三氟甲基或C1-6烷基；
R13代表C1-6烷基；
R4代表氢或者C1-6烷基；并且
Ra代表氢或者C1-6烷基；
上述C3-7环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；
上述芳基选自苯基和萘基；
上述C3-7杂环烷基选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、二氢苯并呋喃基、吡咯烷基、二氢吲哚基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡喃基、色满基、哌啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、哌嗪基、1,2,3,4-四氢喹喔啉基、高哌嗪基、吗啉基、苯并噁嗪基和硫代吗啉基；以及
上述杂芳基选自呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、***基、苯并***基、四唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、哒嗪基、噌啉基、酞嗪基、嘧啶基、喹唑啉基、吡嗪基、喹喔啉基、喋啶基、三嗪基和色烯基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q代表式(Qa-1)、(Qa-2)或(Qa-3)的基团：
其中星号(*)代表连接至分子其余部分的点；以及
Y、Z、A1和A2为如权利要求1中所定义的。
3.由式(IIA)所代表的根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐：
其中
A11代表氢、甲基、乙基、异丙基、异丁基、三氟甲基、-CH2CF3、羟甲基或羟乙基；以及
Z、R12和R13为如权利要求1中所定义的。
4.由式(IIB)所代表的根据权利要求2所述的化合物或其药学可接受的盐：
其中Z、R12和R13为如权利要求1中所定义的；以及
A11为如权利要求3中所定义的。
5.根据权利要求3或权利要求4所述的化合物，其中A11代表甲基、乙基、羟甲基或羟乙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Z代表(甲氧基)(甲基)苯基、(甲基)(三氟甲氧基)苯基、(甲氧基)(甲基)吡啶基、(乙基)(甲氧基)吡啶基、(乙氧基)(甲基)吡啶基或二甲氧基吡啶基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R12代表氢或甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R13代表甲基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基-2-甲基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-氨基-4-{4-[(4-甲氧基苯基)氨甲酰基]-2-(S)-甲基哌嗪-1-基}-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶；
6-氨基-4-(4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨甲酰基}-2-(S)-甲基哌嗪-1-基]-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-[6-氨基-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(2,1,3-苯并噻二唑-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(1H-吲唑-7-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(1H-吲哚-7-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(1H-吲哚-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(2-甲基-1H-苯并咪唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基吲唑-7-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(4-甲基-1H-吲唑-7-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-羟基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(1,2-二甲基-6-氧代吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-6-(甲氨基)吡啶-3-基]-哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基嘧啶-5-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并-[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[2-(二甲基氨基)-4-甲基嘧啶-5-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(二甲基氨基)-4-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(二甲基氨基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
[(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基](2,3-二氢苯并呋喃-2-基)甲酮；
1-[(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基]-2-苯基乙烷-1,2-二酮；
[(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基](5-甲氧基苯并呋喃-2-基)甲酮；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[2-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[2-氯-4-(三氟甲氧基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)-苯基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(3-氯-4-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2,5-二氯苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(6-乙氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-N-[6-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(1,2-苯并噁唑-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-(二氟甲氧基)-4-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-[2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吲唑-3-基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-苯并***-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑并-[4,3-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(3-氯-5-甲氧基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(2-氯-4-甲氧基苯基)-3-乙基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-4-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-[6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3-乙基-N-(2-乙基-6-甲氧基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[2-(二甲氨基)-4-甲基嘧啶-5-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(2-羟乙基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3R)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-(丙-2-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-(2-甲基丙基)哌嗪-1-羧酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-3,5-二甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-羧酰胺；
(3S,5S)-4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-羧酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酰胺；
4-(6-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-(三氟甲基)哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-(5-氟-1-甲基-1H-吲唑-3-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[6-(二氟甲氧基)-2-甲基吡啶-3-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[5-(二甲氨基)-3-甲基吡嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺；
(3S)-4-(6-氨基-1,3-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]-嘧啶-4-基)-N-[4-(二氟甲氧基)-2-甲基苯基]-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺。
10.药物组合物，其包含根据权利要求1所定义的式(IA)的化合物或其药学可接受的盐，以及药学可接受的载体。
11.根据权利要求1所定义的式(IA)的化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防炎症性、自身免疫性或肿瘤学病症；病毒性疾病或疟疾；或者器官或细胞移植排斥的药物中的用途。
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