CN105008333A - N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐、其制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的新型硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物、其制备、包含其的药物组合物和其在治疗和/或预防神经退行性疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的新型硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物、其制备、包含其的药物组合物和其在治疗和/或预防神经退行性疾病中的用途。
背景技术
具有式I结构的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
属于之前公开于WO2006/051489的1,4-双(3-氨基丙基)哌嗪衍生物家族且其能用于治疗和/或预防神经退行性疾病。
这种化合物的游离碱形式可能由于哌嗪环上发生的氧化存在长期稳定性问题。此外，游离碱形式不结晶。在药物开发方面，活性成分的结晶形式事实上是优选的。它们通常克服了稳定性问题且开拓了适于工业规模纯化、高度批次间再现性、特别是关于结晶性的结晶和/或重结晶方法。
尽管已知药用活性分子(PAM)的成盐可以改进其理化性质，适合的盐的选择仍然是一个复杂过程。事实上，改进理化性质超出了获得稳定的固体材料。这些固体必须包含结晶相，其具有良好的结晶性和确定的形态。在其他方面，盐形式可以提供其他的益处例如改进水溶性，但也同样会由于吸湿性、稳定性温度或固有毒性(intresequetoxicity)而有害。因此，盐的选择不能任意进行且首先需确保深入研究。
顺便提及报道于WO2006/051489的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐部分克服了游离碱遇到的上述缺点。然而，4当量的草酸是获得作为稳定粉末的草酸盐所必需的。因此，草酸盐药用活性分子的重量百分比降低至54％。因此对于给定的PAM剂量，待施用的药物的量显著增加。
此外，草酸盐不再被认为是药学上最可接受的盐之一。在某些情况下草酸盐对肾脏有害，例如已知萘呋胺酯草酸盐在老年患者中引起草酸钙结晶尿和肾结石。此外，由于草酸钙溶解度低，在体液包括尿中草酸钙浓度的增加(高草酸尿)可以导致肾组织(肾钙质沉着)或尿路(尿石症)中草酸钙沉积(草酸毒症)。当肾脏未能清除草酸钙时，草酸毒症可以涉及许多不同的器官。血管中的沉积可以引起不能愈合的疼痛的皮肤溃疡，骨髓中的沉积引起贫血和心脏中的沉积引起心率异常或差的心功能。患有神经退行性疾病的患者通常为老年患者并患有其他的病理，为此他们接受其他的药物。因此他们的肾脏已经高度负担这些患者所摄取药物的***，顺便提及这些患者较少意识到口渴感觉，因此有脱水倾向。过量草酸钙最终在具有健康肾脏且饮用大量水的患者中***。事实上过量草酸钙是治疗中的真实问题，尤其对于老年人。此外，神经退行性疾病的治疗经常是长期的，如果不是经历一生，也是经历非常漫长的时期。申请人认为由于它们潜在的肾脏和尿路毒性，草酸盐将对已经因他们的病症而变得虚弱的患者增加过度的负担。
因此申请人认为草酸盐是药学上不可接受的，尤其由于N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺需要4当量的盐反离子来保持稳定。因此，即使草酸盐允许获得稳定的固体材料，它们暗示具有毒性副作用的风险。
因此本领域需要在盐形式和毒性方面不存在上述缺点的稳定、结晶和不吸湿的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的盐。
发明简述
本发明基于以下意外的发现：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐提供不吸湿且满足上述考虑标准的稳定的自由流动的晶体粉末。
因此发明涉及N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。
N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其溶剂合物以具有带有良好的结晶性和确定的形态的结晶相的粉末获得。此外，本发明的硫酸盐特别适于制备包含它们的药物组合物。它们是药学可接受的，且就申请人所知，它们与任何种类的固有毒性无关。关于这点，申请人用N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐进行了若干体内长期研究，且迄今为止没有观察到任何意料之外的毒性事件。
此外，当与其他盐例如草酸盐相比时，硫酸根离子的较低分子量允许N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺相对于其盐的总重量的重量比增加。例如，PAM与二硫酸盐的重量百分比为69％。因此，当与草酸盐相比时，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的给定剂量所需的硫酸盐的量降低了。这反过来降低了向患者施用的产品的量，且因此降低了包含N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的药物组合物的生产成本。
发明详述
本发明的化合物是N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。更具体地，本发明的硫酸盐及其溶剂合物是式II的那些
其中x是0.5-4，优选x是0.5-3.5，更优选x是0.9-3。
换言之，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐的一分子N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺包含0.5-4当量，优选0.5-3.5当量，更优选0.9-3当量的硫酸。
在一个实施方式中，x是2.5-3.5，优选2.6-3.2，更优选x是2.8-3，甚至更优选x是约2.9或x是2.9。
在另一个实施方式中，x是1.5-2.5，优选1.5-2.1，更优选x是1.7-1.9，甚至更优选x是约1.8或x是1.8。
在又一个实施方式中，x是0.5-1.5，优选0.7-1.3，更优选x是0.9-1.1，甚至更优选x是约1或x是1。
在另一个实施方式中，x是1.7-2.3，优选x是1.9-2.1，更优选x是约2或x是2。
在具体的实施方式中，式II硫酸盐为药学可接受的溶剂合物形式，优选水合物形式。溶剂合物的化学计量法为0.5-5，优选1-4，更优选1.5-2.5，仍然更优选y是1.8-2.2，甚至更优选2或约2分子溶剂合物对1分子式II硫酸盐。
优选的式II硫酸盐的药学可接受的溶剂合物是式III的那些
其中
x如式II中所定义，和
y是0.5-5，优选y是1-4，更优选y是1.5-2.5，仍然更优选y是1.8-2.2，甚至更优选y是约2或y是2。
优选的式III化合物是其中x是0.5-1.5，优选0.8-1.2，更优选x是0.9-1.1，甚至更优选x是约1或x是1的那些。
特别优选的本发明化合物是其中x为约1和y为约2或x是1和y是2的式III化合物。
申请人表明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物可用于在以下四个要点上校正淀粉样蛋白前体(APP)的代谢：
1)增加APP的羧基端片段(APP-CTF)，其均共同占据APP的最后50个氨基酸，且尤其是具有潜在生理活性的那些，例如α-残端(APP-CTFα)和γ-残端(APP-CTFγ或对于APP胞内域为AICD)，
2)增加具有神经保护/神经营养性质的sAPPα的分泌，
3)减少APP的神经毒性的副产物，例如β-淀粉样蛋白(Aβ)肽的产生，，尤其是它们的形式x-42，
4)不改变APP的表达和不存在神经毒性。
本发明的硫酸盐及其溶剂合物事实上能用于在额叶皮层和海马中使APP代谢朝向非淀粉样原性通道。
申请人还表明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物能用于改变病理性Tau蛋白质的磷酸化同时缓解氧化应激过程。Tau蛋白与微管蛋白相互作用从而使微管稳定并促进微管蛋白组装成微管，微管稳定性通过异构体和磷酸化来控制。Tau病理学包含导致微管相关的Tau蛋白的异常改变、逐渐聚集和在退化神经元内积聚成纤丝状材料以形成所谓的神经纤维缠结(NFT)的机制。
此外，与其他盐相反，它们的理化性质在药物制剂或安全性、溶解性、稳定性、结晶性、形态和毒性方面特别有用。
因此本发明硫酸盐能用作药物，尤其用于治疗或预防神经退行性疾病和其中观察到APP代谢的机能障碍的所有疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、淀粉样蛋白血管病、路易体痴呆(DLB)和唐氏综合征。
因此本发明的硫酸盐能用作药物，尤其用于治疗或预防神经退行性疾病和其中观察到Tau蛋白磷酸化的机能障碍的所有疾病，包括但不限于Tau病变如额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。
因此，本发明还涉及本文定义的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物用于治疗和/或预防选自以下的疾病：神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病(synucleopathies)、亨廷顿氏病和帕金森病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病、神经肌肉疾病伴蛋白包涵体，以及发育性疾病包括唐氏综合征。优选地，疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。更优选地，疾病选自阿尔茨海默病、突触核蛋白病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。甚至更优选地，疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。
换言之，本发明还提供用于治疗和/或预防选自神经退行性疾病、淀粉样蛋白病、Tau病变和发育性疾病、特别是以上列举的那些及其实施方式的方法，包括向需要其的患者施用如本文所述的药学有效量的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物。在具体的实施方式中，所述疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变。
在一个具体的实施方式中，本发明还涉及如本文定义的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐及其药学可接受的溶剂合物在延迟患者中选自以下的疾病发作的用途：神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病和帕金森病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病、神经肌肉疾病伴蛋白包涵体，以及发育性疾病包括唐氏综合征。优选地，疾病选自阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。更优选地，疾病选自阿尔茨海默病、突触核蛋白病、淀粉样蛋白病包括淀粉样蛋白血管病、和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。甚至更优选地，疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变包括额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病。
换言之，本发明还提供用于延迟患者疾病发作的方法，所述疾病选自神经退行性疾病、淀粉样蛋白病、Tau病变和发育性疾病、特别是以上列举的那些及其实施方式的方法，包括向需要其的患者施用药学有效量的本发明硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物。在具体的实施方式中，所述疾病选自阿尔茨海默病和Tau病变。
根据本发明的进一步的特征，提供了一种用于调节需要这种治疗的患者、优选恒温动物、甚至更优选人中APP代谢的方法，包括向所述患者施用有效量的本发明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物。
根据本发明的更进一步的特征，提供了一种用于改变需要这种治疗的患者、优选恒温动物、甚至更优选人中病理性的Tau蛋白质磷酸化同时缓解氧化应激过程的方法，包括向所述患者施用有效量的本发明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物。
本发明还提供药物组合物，包含如本文所述的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。在一个实施方式中，本发明也包括除作为活性成分的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物之外，还包含额外的治疗剂和/或活性成分的药物组合物。
根据一个实施方式，本发明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐以及其药学可接受的溶剂合物可作为联合治疗的一部分施用。因此，包含共施用组合物和除作为活性成分的本发明硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物之外还包含额外的治疗剂和/或活性成分的药物的实施方式包括在本发明范围内。经常称为“联合治疗”的这种多种药物方法可用于治疗和/或预防通过APP代谢调控调节或与APP代谢调控相关的任何疾病或病症。利用这种治疗剂的联合在需要治疗的患者内或在处于变成这种患者的风险中的受试者内治疗以上提及的神经退行性疾病而言是特别恰当的。
除可能需要使用除N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物之外的活性剂的治疗功效的要求之外，存在额外的迫使或高度推荐联合使用涉及活性成分的药物的理由，所述活性成分代表辅助治疗，即其补充和增补通过本发明N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物执行的功能。用于辅助治疗目的的适合的补充治疗剂包括不直接治疗和/或预防通过APP代谢调节或与APP代谢相关的任何疾病或病症而是治疗由基础或根本的APP代谢调节的疾病或病症直接产生或间接伴生的疾病或病症。
根据本发明的进一步的特征，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐、其药学可接受的溶剂合物可用于与用来治疗阿尔茨海默病的其他药物的联合治疗中。更具体地，式II化合物以及其药学可接受的溶剂合物可用作与乙酰胆碱酯酶抑制剂结合的辅助治疗，所述乙酰胆碱酯酶抑制剂包括但不限于：多奈哌齐(CAS号120014-06-4)及其盐和溶剂合物、加兰他敏(CAS号357-70-0)及其盐和溶剂合物、卡巴拉汀(CAS号123441-03-2)及其盐和溶剂合物、塔克林(CAS号321-64-2)及其盐和溶剂合物；或与NMDA谷氨酸受体拮抗剂结合，包括但不限于美金胺(CAS号19982-08-2)及其盐和溶剂合物；或与双重的乙酰胆碱酯酶抑制剂和NMDA谷氨酸受体拮抗剂结合，包括但不限于石杉碱甲(CAS号102518-79-6)及其盐和溶剂合物；或与胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂结合，包括但不限于利拉鲁肽(CAS号204656-20-2)及其盐和溶剂合物、艾塞那肽(CAS号141732-76-5)及其盐和溶剂合物；或与类视黄醇结合，包括但不限于阿维A酸(CAS号55079-83-9)及其盐和溶剂合物；或与钙通道阻滞剂(CCB)结合，包括但不限于尼伐地平(CAS号75530-68-6)及其盐和溶剂合物、尼群地平(CAS号39562-70-4)及其盐和溶剂合物、尼莫地平(CAS号66085-59-4)及其盐和溶剂合物；或与血管紧张素受体阻滞剂结合，包括但不限于缬沙坦(CAS号137862-53-4)及其盐和溶剂合物；或与四环素抗生素结合，包括但不限于米诺环素(CAS号10118-90-8)及其盐和溶剂合物。
因此，本发明的治疗方法和药物组合物可以在单一治疗中使用N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物。然而，所述方法和组合物也可以用于多重疗法，其中一种或多种N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物与一种或多种其他的治疗剂结合而共施用。
在上述实施方式中，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物和其他治疗学活性剂的组合可以在剂型方面单独或结合彼此和在其施用时间方面顺次或同时施用。因此，施用一种组分试剂可以在施用其他组分试剂之前、同时或之后。
通常，对于药学应用，N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物可配制成包含本发明至少一种硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物和至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂以及任选的一种或多种其他治疗剂和/或活性成分的药物组合物。
作为非限制性实例，药物组合物可以是适于口服施用、肠胃外施用(例如通过静脉内、肌内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括经眼)、通过吸入、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等施用的剂型。这种适合的施用形式(其取决于施用方式可以是固体、半固体或液体)以及方法和供其制剂用的载体、稀释剂和赋形剂将对于技术人员而言是清楚的；参考最新版本的Remington’s PharmaceuticalSciences。药物组合物可配制成固体形式并在使用之前再分散或悬浮。
一些优选但非限制性的剂型实例包括片剂、丸剂、粉末、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳剂、溶液、糖浆、气雾剂、软膏、霜剂、洗液、软和硬胶囊、栓剂、滴剂、作为推注施用和/或连续施用的灭菌可注射溶液和灭菌包装粉末(其通常在使用之前重组)，其可与本身适合于这种制剂的载体、赋形剂和稀释剂一起配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、***胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、凝胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、甲基-和丙基羟基苯甲酸盐、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。药物组合物可以任选包含通常用于药物制剂的其他物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和悬浮剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、等渗剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、脱硫剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂和/或抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、酚、山梨酸、分配剂、流动调节剂、释放剂等。所述组合物也可以配制以便提供包含于其中的活性物质的快速释放、持续释放或延迟释放。
本发明的药物组合物优选为单位剂型，且可以合适地包装于例如盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小袋、安瓿或任何其他适合的单剂量或多剂量储器或容器(其可以适当标记)中；任选带有一种或多种包含产品信息的传单和/或使用说明书。通常，这种单位剂量将包含0.05-1000mg，通常1-500mg的至少一种本发明化合物，例如大约10、25、50、100、200、300或400mg/单位剂量。
通常，取决于待预防或治疗的病症和施用途径，本发明活性化合物通常以0.01-100mg/公斤施用，更通常为0.1-50mg，例如1-25mg，如约0.5、1、5、10、15、20或25mg/公斤患者体重/天，其可作为单一日剂量、分成一个或多个日剂量、或基本上连续例如利用滴注输注而施用。
式II化合物的所有参考包括参考溶剂合物，特别是式III化合物、其多组分络合物和液体晶体。
遍及本申请公开的化合物采用Ultra version 12.0(CambridgeSoft,Cambridge,MA,USA)命名。
N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺可以如WO2006/051489所公开的获得。其硫酸盐和溶剂合物可以根据本领域已知的技术例如涉及沉淀、结晶、重结晶、冻干、相转移或离子交换树脂的那些来制备。
定义
本文使用术语“溶剂合物”来描述包含化学计量或亚化学计量的一种或多种药学可接受的溶剂分子例如乙醇的本发明化合物。术语“水合物”是指当所述溶剂是水时。药学可接受的溶剂分子可以与本发明化合物共结晶，和/或存在于其固体的结晶相和/或无定形相中，和/或吸附在其上。
本文使用的术语“阿尔茨海默病”是指所有类型的阿尔茨海默病，包括但不限于散发型和家族型。
本文使用的术语“包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)”是一种肌病，更具体地说是一种遗传性成人发作多***疾病，其影响肌肉、骨和中枢神经***。患有该病症的患者可以具有各种表现形式，包括包涵体肌病、佩吉特氏骨病、额颞痴呆和/或肌萎缩性侧索硬化(卢伽雷氏病)。
本文使用的术语“路易体痴呆(DLB)”，也称为路易氏体痴呆、弥漫性路易体病、皮质路易体病和路易型老年痴呆，是一种与阿尔茨海默病和帕金森病密切相关的痴呆。其特征为神经元中路易体、α-突触核蛋白簇和泛素蛋白的存在，其可在尸检中在脑组织中检测到。
本文使用的术语“突触核蛋白病”是指一种中枢神经***疾病，其特征为神经元中α-突触核蛋白阳性沉积。
本文使用的术语“淀粉样蛋白血管病”是指与中枢神经***血管壁中形成的淀粉样蛋白沉积有关的疾病。
本文使用的术语“Tau病变”是指与人脑中tau蛋白的病理性聚集有关的神经退行性疾病。
本文使用的术语“发育性疾病”是指在儿童的发育的某些阶段出现并延迟或阻止一种或多种生理机能例如语言能力的发育的任何病症。发育性疾病包括心理和身体疾病。发育性疾病的非限制性实例是孤独症谱系障碍(ASD)、唐氏综合征、注意力缺陷障碍(ADD)和注意力缺陷多动障碍(ADHD)。
术语“患者”是指恒温动物，更优选人，他/它等待接受或正在接受医疗护理或是/将是医学程序的对象。
术语“人”是指两性和在任何发育阶段的受试者(即新生儿、婴儿、幼年、***、成人)。
本文使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意味着包括缓解、减弱或去除病症或疾病和/或其伴随症状。
本文使用的术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指延迟或阻止病症或疾病和/或其伴随症状的发作、阻止患者获得病症或疾病、或降低患者获得病症或疾病的风险的方法。
本文使用的术语“治疗有效量”(或更简单的“有效量”)是指足以在向它/他施用的患者中实现期望的治疗性或预防性作用的活性剂或活性成分(例如N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)的量。
术语“施用(administration)”或其变体(例如“施用(administering)”)是指向待治疗或预防病症、症状或疾病的患者单独或作为药学可接受的组合物的一部分提供活性剂或活性成分(例如N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺)。
“药学可接受”是指药物组合物的成分彼此相容且对其患者无害。
本文使用的术语“药物媒介物”是指其中配制和/或施用药物活性剂中用作溶剂或稀释剂的载体或惰性介质。药物媒介物的非限制性实例包括霜剂、凝胶、洗液、溶液和脂质体。
附图说明
图1显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的酒石酸盐(1eq)的DSC谱。
图2显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的富马酸盐(1eq)的DSC谱。
图3显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐(2eq)的DSC谱。
图4显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐(3eq)的DSC谱。
图5显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐(4eq)的DSC谱。
图6显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐(1eq)的DSC谱。
图7显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐(2eq)的DSC谱。
图8显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，4eq草酸盐的XRPD衍射图。
图9显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2.9eq硫酸盐的XRPD衍射图。
图10显示实施例2的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐的XRPD衍射图(较高强度图)与实施例1的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2.9eq硫酸盐的XRPD衍射图(较低强度图)的叠加。
图11显示实施例3的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的XRPD衍射图。
图12显示实施例3的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的XRPD衍射图(底图)与N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)的XRPD衍射图(顶图)的叠加。
图13-a显示可用光学显微镜在zoom x325处在透射光下观察到的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的4eq草酸盐的晶体照片。
图13-b显示可用光学显微镜在zoom x325处在正交偏振光下观察到的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的4eq草酸盐的晶体照片。
图14显示实施例4的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2eq硫酸盐的XRPD衍射图。
图15显示实施例4的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2eq硫酸盐的XRPD衍射图(底图)与N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)的XRPD衍射图(顶图)的叠加。
图16显示实施例3的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐在25℃下的DVS干燥曲线。
图17显示实施例3的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐在25℃下的DVS等温线吸咐/解吸附图。
图18显示实施例3的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的脱水形式在25℃下的DVS等温线吸咐/解吸附图。
图19-a到19-d显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐在体外APP代谢试验中获得的结果。在所有图中，提供对照(白条)和四种浓度的本发明硫酸盐(黑条)的结果。图19-a显示AICD水平，图19-b显示CTFα水平，图形19-c显示Aβ1-42水平和图19-d显示sAPPα水平。
图20显示用各种剂量的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐处理的小鼠额叶皮层中测量的CTFα水平(体内APP代谢试验；24h短期处理)。提供媒介物(白条)和5个剂量的本发明硫酸盐(黑灰条)的结果。
图21显示用各种剂量的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2eq硫酸盐或各种剂量的WO2006/051489的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的草酸盐处理的小鼠额叶皮层中测量的CTFα水平(体内APP代谢试验；24h短期处理)。提供媒介物(白条)、草酸盐(淡灰条)和6mg/kg的本发明硫酸盐(黑灰条)的结果。
图22-a到22-b显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐在体内APP代谢试验(大鼠，1个月的长期研究)中获得的结果。在所有图中，提供媒介物(白条)和两种浓度的本发明硫酸盐(黑灰条)的结果。图22-a显示额叶皮层中CTF水平，和图22-b显示海马中CTFβ水平。
图23-a、23-b和23-c显示N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐在体内APP代谢试验(大鼠，3个月的长期研究)中获得的结果。在所有图中，提供媒介物(白条)和三种浓度的本发明硫酸盐(黑灰条)的结果。图23-a显示AT100水平，图23-b显示AT8水平和图23-c显示LPO水平。
具体实施方式
化学实施例
在本申请中使用以下缩写：℃：摄氏温度，DIPE：二异丙醚，DSC：差示扫描量热法，DVS：动力水蒸汽吸咐/解吸附，δ：以ppm表示的NMR化学位移，eq：当量，Et：乙基，g：克，h：小时，HPLC：高效液相色谱，IPA：异丙醇，IR：红外，L：升，LCMS：与质谱仪偶联的HPLC，M：mol/L，mM：mmol/L，μM：μmol/L，Me：甲基，mg：毫克，min：分钟，mL：毫升，mol：摩尔，mmol：毫摩尔，μmol：微摩尔，MS：质谱，NMR：核磁共振，ppm：百万分之一，RH：相对湿度，rm：反应混合物，rpm：每分钟转数，rt：保留时间，rt：室温(大约15-25℃)，RV：反应容器，THF：四氢呋喃，XRPD：X射线粉末衍射，W：瓦。
所有报告的温度以摄氏温度(℃)表示；除非另有说明，所有反应在室温下(RT)进行。
当在具体细节中没有描述时，假定用于本发明的实验设置或纯化过程是本领域技术人员已知的且描述于标准参照手册如i)Gordon,A.J.；Ford,R.A.“The Chemist’s Companion-A Handbook of PracticalData,Techniques,and References”,Wiley:New York,1972；ii)Vogel’sTextbook of Practical Organic Chemistry,Pearson Prentice Hall:London,1989中。
HPLC分析
方法A：
通常HPLC谱在Waters Alliance 2695***HPLC上获得。仪器包括自动进样器、四元泵和紫外多波长检测器。所使用的色谱柱是Waters X-Terra RP18 5μm,4,6×250mm。
通常使用的洗脱剂是溶液A(H2O中0.1％TFA)和溶液B(MeOH中0.1％TFA)的混合物。
以1mL/分钟的流速应用梯度如下：5％溶液B的初始条件保持梯度0min，在50min内线性增加到40％溶液B，40％保持5min，在1min内回到初始条件并保持5min。
方法B
在一种变体中，根据下表1中公开的参数进行HPLC分析。
表1：方法B的HPLC参数
NMR分析
将1H(300MHz)谱记录在Bruker Advance DRX 300MHz仪器上。化学位移以百万分之一(ppm,δ单位)表示。耦合常数以赫兹(Hz)表示。NMR谱中观察到的多样性缩写如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三峰)，q(四峰)，m(多峰)，br(宽峰)。
DSC谱。TA Instrument,DSC Q10
将DSC谱在具有10℃增量的-10℃至300℃或400℃的温度范围内记录在TA DSC Q10仪器上。
光学显微镜法
在配备有数码相机和电动滑台的LEICA DMIRB显微镜上进行光学显微镜观察。将少许粉末粒用矿物油分散在玻璃板上。用来自Microvision Instruments的照片分析平台记录透射光和偏振光下的照片。
X射线粉末衍射
利用铜抗阴极、单晶硅样品支架和位置灵敏探测器在Brüker-AXS D8 Advance衍射仪上进行X射线粉末衍射(XRPD)分析。X射线模式采集的仪器操作条件描述于表2。
表2：X射线轮廓采集的仪器操作条件
将粉末样品以避免优选定向(非任意定向的晶体)和确保样品表面的平面性的方式分散在硅样品支架上。
动力蒸汽吸咐
在来自SMS公司的配备有DVS内在控制软件1.0的DVS-内在孵化器上进行动力水蒸汽吸咐(DVS)分析。
将约5-10mg的样品置于铝锅容器中，送至表3所描述条件下的完全循环分析(吸咐然后解吸吸附)。
表3：DVS分析的操作条件
| 温度 | 25℃ |
| 载气和速率 | 以100mL.min-1干燥并过滤空气 |
| 方式和标准 | dm/dt≤0.002％.min-1 |
| 湿度范围 | 0-95％RH |
| RH步 | 5％ |
| 最小步时 | 10min |
| 最大步时 | 360min |
将样品在干燥过滤的空气流下预干燥直到获得稳定的质量。然后以5％增量增加相对湿度。在各步骤，允许增加样品直到到达平衡(dm/dt标准)，然后进一步增加相对湿度。增加相对湿度直到95％。该阶段平衡后，以类似的逐步方式开始解吸附，其中允许样品重量在各增加的湿度降低步骤后稳定。
除非另作说明，溶剂和试剂购自商业供应商并以原样使用。
实施例1：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2.9eq硫酸盐的合成
将4mL(0,0751mol)浓硫酸添加至28mL(0,197mol)DIPE中来制备DIPE的稀硫酸溶液。
向DIPE(280mL)中N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(16,1g,0,03756mol)的悬浮液滴加32mL上述稀硫酸溶液。观察到约10℃的略微温度升高。将反应混合物在RT下搅拌且在一小时内变得透明。将由此产生的白色溶液过滤并回收。然后将获得的白色粉末在真空下在50℃干燥48小时。
分析数据
HPLC(方法A):rt:20,24min；
元素分析：
计算值：％C＝48.06；％H＝7.74；N＝13.45；％S＝10.26；％0＝20.48
实验值：％C＝41.43；％H＝6.95；％N＝11.60％；％S＝12.34；％0＝26.53。
实施例2：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1.8eq硫酸盐的合成
根据类似于实施例1所描述的程序制备标题化合物。
分析数据
HPLC(方法A):rt:29,207min；
NMR(D2O):δ(ppm):7,2(m,4H,2CH)；3,7(b,8H,4CH 2)；3,4-3,1(m,8H,4CH2)；2,9(m 4H,2CH 2)；2,3-1,9(m,6H,2CH+2CH 2)；0,85(d,12H,4CH3)。
元素分析：
计算值：％C＝48.06；％H＝7.74；N＝13.45；％S＝10.26；％0＝20.48
实验值：％C＝49.55；％H＝7.89；N＝13.87；％S＝8.95；％0＝19.29。
实施例3：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的合成
将3mL乙醇添加至99.6mg的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺中，经70℃加热实现几乎完全溶解。添加等摩尔量的0.5M硫酸水溶液(465μL)并观察到完全溶解。将溶液在真空中在70℃干燥以获得固体残余物。70℃下将固体重悬于IPA/EtOH以提供细粒悬浮液；然后在真空下部分减少溶剂体积。允许悬浮液冷却至室温。去除上清液，将粉末在真空下在70℃干燥2h以产生标题化合物，产率为89％。
HPLC分析(方法B)：标题化合物中N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的百分比通过外标法测定，为83.4％。该结果与理论计算百分比：81.4％一致。
实施例4：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，2eq硫酸盐的合成
将3mL乙醇添加至101.7mg的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺中，经70℃加热实现几乎完全溶解。添加两摩尔量的0.5M硫酸水溶液(950μL)并观察到完全溶解。将溶液在真空中在70℃干燥以获得半透明薄膜，其中逐渐发生期待的盐结晶。将固体重悬于3mL甲醇中以提供澄清的悬浮液，其在60℃搅拌15分钟。添加10mL的IPA以完成盐结晶，并将由此产生的悬浮液在80℃搅拌30分钟。允许悬浮液冷却至室温并在亚环境温度下储存过夜。从烧瓶中去除上清液，将粉末在真空下在70℃干燥2.5小时以提供标题化合物，产率为71％。
HPLC分析(方法B)：标题化合物中N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)的百分比通过外标法测定，为65.8％。该结果与理论计算百分比：68.6％一致。
固态硫酸盐没有观察到由于氧化、特别是哌嗪环的氧化而造成的长期不稳定性。
实施例5：不同盐的理化分析
根据类似于之前实施例中所描述的程序或本领域众所周知的标准盐形成方法制备N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐和硫酸盐。这些盐形成的结果报告于表4。
表4：盐形成结果
1将盐酸盐的称出样品在空气中静置。所述样品快速获得重量并取决于室内RH最终在数秒或数分钟内变成溶解。
2DSC谱不显示任何吸热，因此表示缺乏结晶相的固体的特征。
3EtOH/水中形成的盐。
直接发现盐酸盐吸湿性非常大，而乙酸盐不以固体形式获得。虽然酒石酸盐和富马酸盐以固体获得，DSC分析显示它们不是晶体(参见图1和2)。就固体形式而言，这种缺陷可以导致批与批之间的差异。批与批之间的再现性是合成药物化合物的必不可少的标准，尤其当不同的固体形式可以具有不同的药代动力学和药效学性质。因此，酒石酸盐和富马酸盐不令人满意。
苹果酸盐以粉末获得；然而它携带不对称碳。手性中心相当大地使临床发展复杂化，因为各立体异构体需要同样地表征为活性立体异构体。
至于草酸盐，需要4eq的草酸盐反离子以获得适合的晶体粉末。草酸盐(2eq、3eq和4eq)的DSC图分别如图3、4和5所示。如DSC谱所示，四草酸盐携带形状最完好和边界明确的吸热。需要4当量草酸盐是警告，因为活性分子的重量百分比下降低至54％。因此对于给定的PAM剂量，待施用的药物的量以及与草酸盐相关的肾中毒性风险显著增加。
两种硫酸盐均以固体沉淀。当在空气中静置时，发现它们是稳定的。与盐酸盐相反，没有观察到吸湿性问题。DSC分析(参见图6和7)揭示与包含结晶相的固体一致的边界明确的吸热。
实施例6：草酸盐和硫酸盐的XRPD分析
N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，4eq草酸盐的XRPD衍射图如图8所示。在所分析的有角的窗口中，检测到少许低强度的大衍射线。XPRD谱揭示高扩散背景的存在。这种XPRD谱是包含结晶相的粉末的特征，其中在无定形相存在下(高扩散背景)具有少量或差的结晶性(大射线)。
实施例1硫酸盐的X射线衍射谱(参见图9)在2-θ度数的5-25°之间显示若干边界明确和尖锐的衍射峰，表明所述硫酸盐的固体形式包含非常良好的结晶相。衍射图还存在背景圈(在10-30°之间)，这被解释为来自固体中存在的无定形级分。用实施例2的硫酸盐的谱比较显示在若干检测到的衍射峰之间的许多重叠(参见图10)。
实施例3的硫酸盐的XPRD衍射图(参见图11)证实了在4-30°2θ之间具有众多精细和边界明确的衍射峰的这种盐的良好结晶性，并报道了与来自N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)合成的不同的衍射轮廓。将该盐的XPRD谱与游离碱相比，在相同色谱中叠加的两种谱(图12)与硫酸盐和游离碱之间的不同晶形一致。这些结果与通过光学显微镜法观察到的一致。事实上，当在透射光(图13a)和正交偏振光(图13b)下观察到的颗粒的高双折射和边界明确的棒状形态表明硫酸盐的良好结晶性。
实施例4的硫酸盐的XPRD衍射图(参见图14)证实了在4-30°2θ之间具有众多衍射峰的这种盐的良好结晶性，并报道了与来自N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)合成的不同的衍射谱。将该盐的XPRD谱与游离碱相比，在相同色谱中叠加的两种谱(图15)与硫酸盐和游离碱之间的不同晶形一致。
因此，实施例5和6清楚表明硫酸盐优于其他酸式盐以及尤其是优于草酸盐。硫酸盐不具有类似于盐酸盐的严重吸湿性。与氢溴酸盐不同，它们结晶以提供粉末材料。它们的结晶性事实上远优于酒石酸盐和富马酸盐。类似于硫酸盐，具有特定的4eq化学计量的草酸盐提供包含晶体和无定形相的固体。然而，XRPD谱和透射光和偏振光下的光学显微镜法显示，在形态和结晶性方面，硫酸盐的结晶相的边界好于草酸盐。此外，硫酸盐克服了N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(游离碱)的缺点，即它们能以具有良好结晶性的结晶相的固体形式分离且没有明显的稳定性问题。此外，由于其非常高的水溶性，它们拓宽了该PAM的制剂可能性。在结晶性和形态方面，4eq草酸盐没有完全克服游离碱的缺点，且在这些方面无论如何劣于硫酸盐。本领域技术人员将甚至认为4eq草酸盐会损害游离碱PAM的总体特性，因为它包含大量可以诱导严重肾中毒性的草酸盐反离子。
实施例7：N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的DVS谱
DVS分析根据上述方法进行。
结果如图16和17所示，其显示初步干燥实施例3的硫酸盐后的DVS干燥曲线以及DVS等温线图(水蒸汽吸咐/解吸附踪迹)。在图17中，上曲线对应于解吸附阶段，下曲线对应于吸咐阶段。
在25℃/0％RH下干燥后，样品失去其质量的0.18％。
吸咐后，从样品质量变化观察到对应于不同的吸水率和性能的三种相对湿度间隔：
-0-80％RH，连续和缓慢的吸水率；与在0％RH下初始干燥后获得的样品质量相比，25℃/60％RH和25℃/80％RH下的吸水量分别为0.7％和1.5％；
-80-90％RH，快速和几乎恒定的吸水率；与在0％RH下初始干燥后获得的样品质量相比，25℃/90％RH下的吸水量为9.7％；
-然后吸水率进一步增加且与在0％RH下初始干燥后获得的样品质量相比，25℃/95％RH下的水蒸汽的吸收为19.4％。
解吸附后，观察到对应于不同的吸水率和性能的三种相对湿度间隔：
-95-90％RH，残余含水率快速降低，与在0％RH下初始干燥后获得的样品质量相比，25℃/75％RH下残余10％；
-75-10％RH，样品以强烈和几乎恒定的滞后作用保留“吸附的”水，(在25℃/75％RH下高达6.7％)；
-10-0％RH：样品失去其一部分水；与在0％RH下初始干燥后获得的样品质量相比，25℃/0％RH下残余的水量为4.6％；该阶段样品质量稳定，因此与周围环境平衡。
基于常用的标准(即如果化合物在25℃/60％RH下按重量计存在超过2％的吸水量，则认为其是吸湿性的)，实施例3的硫酸盐在25℃/60％RH下不是吸湿性的，在该阶段仅有总质量吸收。
考虑到在80％RH下的快速吸水量，以及强烈的滞后作用(解吸附后80-10％RH下残余6-6.7％的水)，原来以其非溶剂合物形式获得的实施例3的硫酸盐在高RH下转化为二水合形式。实施例3的二水合形式的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐的理论吸水量是6.8％，与用实验方法测定的6.7％一致。
在上述第一DVS循环结束时，将相同样品送至具有第二吸咐阶段和第二解吸附阶段的第二DVS循环。结果如图18所示。第二吸咐阶段和第二解吸附阶段均与在第一DVS循环期间获得的第一解吸附阶段曲线相同。事实上，如同可从图18看到，解吸附阶段和吸咐阶段彼此重叠。因此，在第一循环期间在25℃下在超过80％RH下获得的实施例3的二水合形式的N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺，1eq硫酸盐是稳定和非吸湿性的。
生物实施例
体外APP代谢试验
采用以实施例2硫酸盐处理24h的SH-5Y5Y细胞(过表达野生型人APP的人神经母细胞瘤细胞系)进行该试验。该测试以0.3、1、3和10μM的四种不同的化合物浓度进行。不同代谢物的定量通过蛋白质印迹分析实现。利用作为内部对照的抗肌动蛋白((I-19)(SC-1616Santa Cruz Biotechnology；200μg/ml母液的1:1000)和抗-C term APP抗体(洗涤缓冲液中1:250000)分析CTFα、CTFβ和AICD。通过BCA蛋白试验试剂盒(Thermo Scientific)测定蛋白浓度。将样品(20μg总蛋白)根据各蛋白的分子量通过16％SDS-PAGE分离，并转移至硝化纤维膜。
结果如图19-a、19-b、19-c和19-d所示。它们显示AICD、CTFα和sAPPα的剂量依赖性增加的水平和Aβ1-42的降低水平。
因此实施例2的硫酸盐通过非淀粉样原性通道诱导APP代谢的显著增加，并伴随淀粉样蛋白斑块形成中涉及的有害代谢物形成的降低。这些结果更加显著，因为就淀粉样蛋白斑块形成而言Aβ1-42是最有害的APP代谢副产物。此外，肽sAPPα不诱导淀粉样蛋白斑块形成，且在一定程度上被认为具有的神经保护作用。
此外，注意到这种硫酸盐没有发现细胞毒性，发现其在SH-5Y5Y细胞系上的CC50大于30μM。CC50在本文中定义为50％铺板细胞保持存活的浓度。
体内APP代谢试验
体内实验在4个月大的C57Bl6雌性小鼠或2个月大的SpragueDawley大鼠上进行。
短期处理：24h p.o.
C57Bl6雌性小鼠用0.25、0.5、1、3和6mg/kg mg/kg(n＝6每组)的媒介物或化合物(实施例2)口服(灌胃法)处理24h。产品用一次性啮齿动物饲管ECIMED Ref#V0104030(4mmx30mm)施用。24h后处死动物，立即去除脑用于解剖。额叶皮层(FC)和/或海马(HIP)中CTFα水平通过之前描述的蛋白质印迹分析来测量。简言之，在罐中将组织用200μL裂解缓冲液(10mL Laemmli预裂解缓冲液和1片蛋白酶抑制剂鸡尾酒Complete Mini片剂(Roche))匀质化。超声波降解(5min)后，将组织匀浆以1600rpm4℃离心5min。等分上清液并在蛋白质印迹分析之前储存于-80℃。
剂量依赖性结果如图20所示。实施例2化合物通过所示的额叶皮层中的非淀粉样原性通道通过增加CTFα的浓度而增强APP代谢。额叶皮层通常是在异常APP代谢相关疾病中受淀粉样蛋白斑块形成影响的脑的第一区域。
还在相同试验中将实施例2化合物与WO2006/051489的草酸盐相比(6mg/kg剂量)。图21所示的结果表明硫酸盐较之草酸盐具有更优异的功效。
长期处理：1个月
向大鼠提供1或10mg/kg/天的溶于其饮用水的实施例2化合物，维持一个月。该硫酸盐的显著高的溶解度使得其容易配制并向动物施用。一个月后处死动物，额叶皮层(FC)和/或海马(HIP)中CTFα和CTFβ的水平通过之前描述的蛋白质印迹分析来测量。剂量依赖性结果如图22-a和22-b所示。实施例2硫酸盐通过所示的额叶皮层中的非淀粉样原性通道通过增加CTFα的浓度而增强APP代谢(图22-a)。实施例2硫酸盐通过所示的额叶皮层中的淀粉样原性通道通过降低CTFβ的浓度而降低APP代谢(图22-b)。额叶皮层通常是在异常APP代谢相关疾病中受淀粉样蛋白斑块形成影响的脑的第一区域，而记忆和回忆过程中高度涉及的海马较后但严重地受到影响。因此实施例2硫酸盐对于额叶皮层和海马中的APP代谢均具有非常积极的作用，因此可以是治疗神经退行性疾病、特别是早期和晚期的异常APP代谢相关疾病所感兴趣的。
长期处理：3个月
神经病理紊乱还以Tau蛋白(AT100)的异常磷酸化为特征。Tau蛋白(在特异性位点上)的超磷酸化可以导致阿尔茨海默病及其他Tau病变的发病机理所涉及的神经纤维缠结(NFT)的胞内积聚。因此该研究的一条轴是研究实施例2硫酸盐对于该异常磷酸化的作用。同时，也用应当仍未受影响的Tau蛋白(AT8)的非病理性磷酸化监控这种作用。因此该研究的另一条轴是实施例2硫酸盐对于氧化应激(OS)的影响。因此，测定用于评价氧化应激的一个熟知标记，即油脂的过氧化反应水平。事实上，氧化应激(OS)通过产生毒性的活性氧簇(ROS)和氧化性损伤(至关重要的细胞组分如脂质、蛋白质和DNA的氧化)被认为涉及神经退行性紊乱的发病机理。特别研究神经元细胞OS应答对神经变性过程的贡献。ROS产生和抗氧化剂防御之间的失衡造成OS，从而导致氧化性损伤的积聚以及最终的细胞死亡。氧化性损伤也与帕金森病(PD)和亨廷顿氏病(HD)中的病理性神经元丧失有关。
向4个月大的C57Bl6雌性小鼠提供溶于其饮用水的0.5、1或3mg/kg实施例2化合物。首先，称重所有小鼠并分配在各笼中以使得每笼具有大约相同的平均重量±SD。将各产品浓度在灭菌瓶中制备并避光保存于RT。每周填充饮用瓶并称重。通过每周后称重各瓶来计算消耗的体积，并丢弃剩余体积。
利用特异性的抗AT100抗体(抗人PHF-Tau单克隆抗体，MN1020,ThermoScientific/Pierce)通过蛋白质印迹分析(之前描述的)在脑组织上测量AT100磷酸化水平。
利用特异性的抗AT8抗体(抗人PHF-Tau单克隆抗体，MN1060,ThermoScientific/Pierce)通过蛋白质印迹分析(之前描述的)在脑组织上测量AT8磷酸化水平。
LPO水平测量：海马中脂质过氧化水平以枯烯氢过氧化物(CHP)当量测定并以CHP当量/组织湿重和改良的FOX试验后对照组数据的百分比表示。
结果如图23-a、23-b和23-c所示。本发明硫酸盐降低病理性的Tau蛋白质磷酸化(图23-a)，同时不影响正常的Tau蛋白质磷酸化(图23-b)。此外，该硫酸盐诱导了LPO水平的显著减少，因此能够部分缓解氧化应激过程(图23-c)。
根据上述实验结果，本发明硫酸盐能用于在额叶皮层和海马中使APP代谢朝向非淀粉样原性通道。它们进一步改变病理性的Tau蛋白质磷酸化，同时缓解氧化应激过程。
Claims (12)
1.N-(3-(4-(3-(二异丁基氨基)丙基)哌嗪-1-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺的硫酸盐和其药学可接受的溶剂合物。
2.如权利要求1所述的硫酸盐，具有式II：
其中x是0.5-4，和其药学可接受的溶剂合物。
3.如权利要求2所述的硫酸盐和其药学可接受的溶剂合物，其中x是1.5-2.5。
4.如权利要求2所述的硫酸盐和其药学可接受的溶剂合物，其中x是0.5-1.5。
5.如权利要求2所述的硫酸盐和其药学可接受的溶剂合物，其中x是2.5-3.5。
6.如权利要求2所述的硫酸盐，具有式III：
其中
x如权利要求2所定义，和
y是0.5-5。
7.一种药物组合物，包含如权利要求1-6任一项所述的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物，以及至少一种药学可接受的载体、稀释剂、赋形剂和/或佐剂。
8.如权利要求1-6任一项所述的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物用作药物。
9.如权利要求1-6任一项所述的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物用于治疗和/或预防选自神经退行性疾病、淀粉样蛋白病、Tau病变和发育性疾病的疾病。
10.如权利要求9所述的硫酸盐，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病、帕金森病、淀粉样蛋白血管病、额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病以及唐氏综合征。
11.如权利要求1-6任一项所述的硫酸盐或其药学可接受的溶剂合物用于在患者中延迟选自神经退行性疾病、淀粉样蛋白病、Tau病变和发育性疾病的疾病发作。
12.如权利要求11所述的硫酸盐，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)伴额颞痴呆、包涵体肌病伴佩吉特氏骨病和/或额颞痴呆(IBMPFD)、额颞叶变性、突触核蛋白病、亨廷顿氏病、帕金森病、淀粉样蛋白血管病、额颞痴呆伴与染色体17有关的帕金森病以及唐氏综合征。
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