CN104997784A - 一种用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法。本发明是由地克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利为主要组分制成，每100mL的药剂中含有各组分的重量份数比为：地克珠利0.45～0.55g、癸氧喹酯3.6～4.4g、托曲珠利1.8～2.2g。其制备方法包括水相制备、油相制备、乳化、促溶四大步骤。本发明以地克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利为主要组分制成，利用三者的相互协同作用，提高治疗球虫病的效果，降低耐药性；且形成的复合溶媒能有效提高主药成分在水中的溶解度，使主药在制剂中较为稳定，易溶于水，同时还具有特效药见效快，停药周期短，控制和降低死亡率高，药物生物利用率高等诸多优点。

Description

一种用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法

技术领域

本发明涉及动物医药与医学工程技术领域，特别涉及一种用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法。

背景技术

我国的养殖业自改革开放以来得以迅速发展，尤其是养鸡业，鸡存栏总量已居世界首位，成为名副其实的养鸡大国。然而，随着养鸡业规模扩大，流动频繁，密度增大，鸡病已成为影响或制约养鸡业健康持续发展的重要因素。球虫病是目前全球性的严重危害养鸡业、发病率最高的原虫病，该病常在4-6周龄雏鸡群暴发，引起20-80％死亡率不等，经济损失巨大，有时甚至是毁灭性的，远高于对其它家禽的损失。目前被国际上公认的 7种鸡球虫：柔嫩艾美耳球虫、毒害艾美耳球虫、巨型艾美耳球虫、堆型艾美耳球虫、布氏艾美耳球虫、缓艾美耳球虫和早熟艾美耳球虫在我国都存在，其中前5种具有较强的致病力。为此，对该病的防治引起了国内外兽医科技工作者的高度重视。在现阶段，防治球虫病的方法仍主要是在鸡只的易感日龄在饲料中连续使用抗球虫药进行预防，但每年仍有数以十亿的鸡只死于球虫病。现有技术中公开的防治鸡球虫病的药物有疫苗、西药和中兽药三大类。虽然三者都具有不同程度的防治效果，但也存在着这样或那样的技术问题，有待于技术创新。其中西药大致分为两大类：一类是聚醚类离子载体抗生素，是由发酵生产而成，一般用于鸡球虫病的预防，部分品种如马杜霉素毒性较大；一类是化学合成类药物，包括磺胺类、三嗪类、喹啉类、均苯脲类、抗硫胺素类和植物碱类等。虽然对防治鸡球虫病均有较好的防治效果，然而随着多年长期应用，甚至乱用滥用，其疗效逐年降低，用量则逐年增大，抗药性虫株不断形成已成共识，且具有药物残留的隐患，对肉、蛋食品安全构成威胁。目前市售的治疗鸡球虫病西药中主要有地克珠利、托曲珠利、癸氧喹酯、马杜霉素等。

 地克珠利属三嗪苯乙腈化合物，为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于鸡球虫病。对球虫主要作用峰期，地克珠利的作用峰期是在子孢子和第一代裂殖体的早期阶段。随球虫的不同种属而异：对柔嫩艾美耳球虫主要作用点在第2代裂殖体球虫的有性周期；但对巨型、布氏艾美耳球虫裂殖体无效；对巨型艾美耳球虫作用点在球虫的合子阶段；对布氏艾美耳球虫小配子体阶段有高效；地克球利对形成孢子化卵囊也有抑制作用。地克珠利的缺点是长期用易出现耐药性，甚至交叉耐药性，故应穿梭用药或短期使用。

托曲珠利属三嗪酮化合物，具有广谱抗球虫活性。广泛用于鸡球虫病。托曲珠利对球虫的作用部位十分广泛，对球虫的两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核***和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核***和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。家禽内服托曲珠利，约有50%以上药物吸收，吸收后药物主要汇集于肝脏、肾脏，但迅速被代谢成砜类化合物。药物在雏鸡体内的半衰期约为2天。

癸氧喹酯是一种喹啉类化学抗球虫药，化学名称为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹琳-3-羧酸乙酯，在球虫无性繁殖阶段发挥作用，癸氧喹酯进入子孢子细胞后，通过干扰DNA合成阻止其发育。试验证明，癸氧喹酯属高效药物且没有耐药突变虫株。虽然癸氧喹酯在国外得到广泛的应用，但在国内直到2006年，美国雅来公司才首次销售癸氧喹酯，产品一上市便引起人们的高度重视和广泛关注。目前其在临床上的应用以60 g／Kg的癸氧喹酯预混剂为主，主要用于球虫病的防治。然而由于药物本身所具有的非极性，癸氧喹酯预混剂溶出度低、生物利用度不高，且在饲料中需长时间添加，成本较高，极大地限制了其在临床的应用。近年来，虽然有癸氧喹酯溶液在临床上使用，但是癸氧喹酯溶液往往需要大量的有机溶剂进行溶解，而且在溶液中对光、 热、 碱等不稳定，使癸氧喹酯溶液成本增加且难以保证疗效。同时癸氧喹酯溶液中所含的大量有机溶剂不仅可影响主药的稳定性还易造成对家禽的过敏和毒性反应等。

当家禽爆发球虫病的时候，由于病变部位主要在消化道，常常导致摄料量下降甚至不吃饲料，但饮水量不减，为达到较好的疗效，家禽用的抗球虫药需要制成水溶性的制剂。然而公知的抗球虫药多数不易溶于水，且多数因配方不严谨或有效组分多为单一而致使疗效欠佳，要求必须具有更加多样化和更加灵活的药物应用措施, 以增加其水溶性、提高其对球虫的敏感性, 降低不断提高的球虫病防治成本。因此, 针对这一问题, 研究开发高效、低毒、广谱的抗鸡球虫病新药将有巨大的市场。

发明内容

本发明提供了一种用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法，克服现有公知的抗球虫药多数不易溶于水，且多数因配方不严谨或有效组分多为单一而致使疗效欠佳的缺陷，响应亟需具有更加多种多样和更加灵活的药物应用措施, 以提高其对球虫的敏感性, 降低不断提高的球虫病防治成本的市场需求，提供了一种具有特异性强、见效快、停药周期短、控制和降低死亡率高、降低耐药性、药物生物利用率高等众多优点的用于治疗鸡球虫病的特效药及其制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：一种用于治疗鸡球虫病的特效药，它是由地克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利为主要组分制成，每100 mL的药剂中含有各组分的重量份数比为：地克珠利0.45～0.55 g、癸氧喹酯3.6～4.4 g、托曲珠利1.8～2.2 g，此外每100 mL的药剂中还含有以下重量份数比的组分：聚乙二醇 35 mL、丙二醇 15  mL、乙醇胺 0.75 mL、尼泊金乙酯0.1 g、二甲基甲酰胺 35 mL、吐温80 15 mL。

本发明还提供了这种用于治疗鸡球虫病的特效药的制备方法，包括如下步骤：

（1）水相制备：向水相罐中加入15 mL的丙二醇，进行搅拌，转速50～70 rpm/min；然后不断滴加乙醇胺，滴加速率为0.5～1.0 mL/min，直至乙醇胺达到0.75 mL，从而制备成水相；

（2）油相制备：将35 mL的聚乙二醇和35 mL的二甲基甲酰胺混合形成乳化剂，再分别加入0.1 g的尼泊金乙酯、0.45～0.55 g的地克珠利、3.6～4.4 g的癸氧喹酯与1.8～2.2 g的托曲珠利加热溶解制成油相，加热温度为50 ℃～56 ℃；

（3）乳化：在乳化罐中将步骤（1）获得的水相与步骤（2）获得的油相加入，开始进行搅拌，首先低速搅拌，转速为50～70 rpm/min，搅拌10～15 min后转为高速搅拌，转速为100～200 rpm/min，持续搅拌3～5 min；

（4）促溶：向步骤（3）获得的乳化物中加入15 mL的吐温80，滴加速率为5～10 mL/min ，且促溶搅拌转速为30～50 rpm/min，完全溶解后待温度为室温时分装制成成品。

与现有的技术相比，本发明具有以下突出优点和效果：（1）本发明以地克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利为主要组分制成，利用三者在抗球虫方面的相互协同作用，既提高治疗球虫病的效果、特异性强，同时大大降低了地克珠利的实际使用浓度，降低耐药性，有利于应用推广；（2）本发明用由聚乙二醇、丙二醇、乙醇胺及二甲基甲酰胺组成的复合溶媒，能有效提高托曲珠利和地克珠利这两种主药成分在水中的溶解度，同时使癸氧喹酯能充分被水润湿并均匀分散在水中，所选择的吐温80降低了颗粒和水之间的张力，使药物易于为水所润湿， 从而产生良好的分散效果，从而使主药在制剂中较为稳定，易溶于水，不会因药物不溶性导致饮水***堵塞；（3）本发明制备的特效药见效快，停药周期短，控制和降低死亡率高，药物生物利用率高，不影响球虫免疫力的产生；（4）本发明采用的组分绿色﹑稳定和无毒副作用，利于规模化养殖。

具体实施方式   

下列实例进一步说明本发明，但不应当作为本发明的限制：

实施例1：一种用于治疗鸡球虫病的特效药，每100 mL的药剂中含有各组分的重量份数比为：地克珠利0.45 g、癸氧喹酯4.4 g、托曲珠利1.8 g，聚乙二醇 35 mL、丙二醇 15 mL、乙醇胺 0.75 mL、尼泊金乙酯0.1 g、二甲基甲酰胺 35 mL、吐温80 15 mL。

上述用于治疗鸡球虫病的特效药的制备方法，包括如下步骤：

（1）水相制备：向水相罐中加入15 mL的丙二醇，进行搅拌，转速50 rpm/min；然后不断滴加乙醇胺，滴加速率为1.0 mL/min，直至乙醇胺达到0.75 mL，从而制备成水相；

（2）油相制备：将35 mL的聚乙二醇和35 mL的二甲基甲酰胺混合形成乳化剂，再分别加入0.1 g的尼泊金乙酯、0.45 g的地克珠利、4.4 g的癸氧喹酯与1.8 g的托曲珠利加热溶解制成油相，加热温度为50 ℃；

（3）乳化：在乳化罐中将步骤（1）获得的水相与步骤（2）获得的油相加入，开始进行搅拌，首先低速搅拌，转速为50 rpm/min，搅拌15 min后转为高速搅拌，转速为200 rpm/min，持续搅拌3 min；

（4）促溶：向步骤（3）获得的乳化物中加入15 mL的吐温80，滴加速率为5 mL/min ，且促溶搅拌转速为50 rpm/min，完全溶解后待温度为室温时分装制成成品。

实施例2：一种用于治疗鸡球虫病的特效药，每100 mL的药剂中含有各组分的重量份数比为：地克珠利0.55 g、癸氧喹酯3.6 g、托曲珠利2.2 g，聚乙二醇 35 mL、丙二醇 15 mL、乙醇胺 0.75 mL、尼泊金乙酯0.1 g、二甲基甲酰胺 35 mL、吐温80 15 mL。

上述用于治疗鸡球虫病的特效药的制备方法，包括如下步骤：

（1）水相制备：向水相罐中加入15 mL的丙二醇，进行搅拌，转速70 rpm/min；然后不断滴加乙醇胺，滴加速率为0.5 mL/min，直至乙醇胺达到0.75 mL，从而制备成水相；

（2）油相制备：将35 mL的聚乙二醇和35 mL的二甲基甲酰胺混合形成乳化剂，再分别加入0.1 g的尼泊金乙酯、0.55 g的地克珠利、3.6 g的癸氧喹酯与2.2 g的托曲珠利加热溶解制成油相，加热温度为56 ℃；

（3）乳化：在乳化罐中将步骤（1）获得的水相与步骤（2）获得的油相加入，开始进行搅拌，首先低速搅拌，转速为70 rpm/min，搅拌10 min后转为高速搅拌，转速为100 rpm/min，持续搅拌5 min；

（4）促溶：向步骤（3）获得的乳化物中加入15 mL的吐温80，滴加速率为10 mL/min ，且促溶搅拌转速为30 rpm/min，完全溶解后待温度为室温时分装制成成品。

实施例3：

选用同一批120只健康鸡苗，公母各半、体重均匀、未经鸡球虫苗等任何疫苗免疫，在清洁通风的条件下喂养，喂不添加抗生素、抗球虫药物的配合饲料和清洁自来水，自由采食。饲养至25日龄时，随机分成4组，每组30只，第1-3组人工感染柔嫩艾美耳球虫，感染 48 h 后，第1组用实施例1制备的治疗鸡球虫病特效药50 ml兑水200 Kg的剂量与清洁自来水混饮，连续给药3天；第2组用实施例2制备的治疗鸡球虫病特效药50 ml兑水200 Kg的剂量与清洁自来水混饮，连续给药3天；第3组设为感染不治疗对照组；第 4组为健康对照组。考察各组的存活率、平均增重、相对增重率、病变值、卵囊值和抗球虫指数，结构见表1。

评价指标 ：按如下公式

计算抗球虫指数 （ACI） =（相对增重率＋存活率）×100—（病变值＋卵囊值） 。

抗球虫指数＞ 180 者为高效抗球虫药 ； 抗球虫指数160-180 者为中效抗球虫药；抗球虫指数 120-160 者为低效抗球虫药；抗球虫指数＜ 120 者为无效抗球虫药。

表1 本发明药物对鸡柔嫩艾美耳球虫病的疗效试验

组别	存活率（%）	平均增重（g）	相对增重率（%）	病变值	卵囊值	抗球虫指数
							1	100	92.2	97.26	0	0	197.26
2	100	91.5	96.52	0	0	196.52
							3	70	55.9	58.35	40	40	48.35
4	100	94.8	100	0	0	200

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种用于治疗鸡球虫病的特效药，其特征在于它是由地克珠利、癸氧喹酯和托曲珠利为主要组分制成，每100 mL的药剂中含有各组分的重量份数比为：地克珠利0.45～0.55 g、癸氧喹酯3.6～4.4 g、托曲珠利1.8～2.2 g。

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗鸡球虫病的特效药，其特征在于每100 mL的药剂中还含有以下重量份数比的组分：聚乙二醇      35mL、丙二醇 15 mL、乙醇胺 0.75 mL、尼泊金乙酯0.1 g、二甲基甲酰胺 35 mL、吐温80 15 mL。

3.根据权利要求1或2所述的一种用于治疗鸡球虫病的特效药的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

（1）水相制备：向水相罐中加入15 mL的丙二醇，进行搅拌，转速50～70 rpm/min；然后不断滴加乙醇胺，滴加速率为0.5～1.0 mL/min，直至乙醇胺达到0.75 mL，从而制备成水相；

（2）油相制备：将35 mL的聚乙二醇和35 mL的二甲基甲酰胺混合形成乳化剂，再分别加入0.1 g的尼泊金乙酯、0.45～0.55 g的地克珠利、3.6～4.4 g的癸氧喹酯与1.8～2.2 g的托曲珠利加热溶解制成油相，加热温度为50 ℃～56 ℃；

（3）乳化：在乳化罐中将步骤（1）获得的水相与步骤（2）获得的油相加入，开始进行搅拌，首先低速搅拌，转速为50～70 rpm/min，搅拌10～15 min后转为高速搅拌，转速为100～200 rpm/min，持续搅拌3～5 min；

（4）促溶：向步骤（3）获得的乳化物中加入15 mL的吐温80，滴加速率为5～10 mL/min ，且促溶搅拌转速为30～50 rpm/min，完全溶解后待温度为室温时分装制成成品。