CN104984356A - 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 - Google Patents

赛特铂的环糊精复合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104984356A
CN104984356A CN201510250273.6A CN201510250273A CN104984356A CN 104984356 A CN104984356 A CN 104984356A CN 201510250273 A CN201510250273 A CN 201510250273A CN 104984356 A CN104984356 A CN 104984356A
Authority
CN
China
Prior art keywords
satraplatin
bms
cyclodextrin
cyclodextrin complexes
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201510250273.6A
Other languages
English (en)
Inventor
王应飞
金毅
陈宏�
林军
张琪
李宗浩
黄天俊
缪祥宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical KUNMING GUIYAN PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201510250273.6A priority Critical patent/CN104984356A/zh
Publication of CN104984356A publication Critical patent/CN104984356A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明公开了一种赛特铂的环糊精复合物及制备方法,属于铂类抗肿瘤药物。采用一种特定的方法以及一种特定的环糊精可以制得上述赛特铂环糊精复合物，此复合物由赛特铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成，赛特铂部分或全部嵌入到环糊精空腔内形成稳定的复合物，不仅提高了赛特铂的水溶性和稳定性，而且保持或者增加了赛特铂的体内或体外抗肿瘤活性。此复合物的制备方法为：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得赛特铂环糊精复合物。

Description

赛特铂的环糊精复合物及制备方法
技术领域
本发明涉及铂类抗肿瘤药物赛特铂的环糊精复合物及制备方法，属于抗肿瘤药物及其制剂领域。
背景技术
赛特铂(Satraplatin)代号JM216，化学名称为顺，反，顺-二氯-二乙酸-氨，环己胺合铂(IV)，英文名称为bis(acetato)amminedichloro(cyclohexylamine)platinum(IV)。赛特铂在水中的溶解度很小，低于0.5mg/ml。
赛特铂是第一个进入临床研究的具有口服活性的铂类抗肿瘤药物，目前已进入Ⅲ期临床研究。
赛特铂是单核Pt(IV)混氨配合物，结构式为：
环糊精(CDs)是由葡萄糖单元环合后由α(1,4)-葡萄糖苷单元组成的环状低聚糖。常见的有α-、β-、γ-环糊精以及取代获得的环糊精，如羟丙基-β-环糊精等，其中α-环糊精空腔最小，γ-环糊精空腔最大，而β-环糊精被认为适合于大多数常见药物的包合。
环糊精是一种环形圆锥台状分子，具有极性亲水的外表面和一个疏水的非极性空腔，由于这种特殊的结构，环糊精的疏水空腔能够容纳适宜的客分子，通过非共价结合形成复合物。这种主/客分子的相互结合是基于疏水性的分子间的相互作用力，形成的复合物可以改善难溶药物的溶解特性、稳定性和生物活性。
很多药物的溶解特性可以通过环糊精包裹而得到改善，因此，本发明制备了赛特铂的环糊精复合物，可以改善赛特铂的水溶性和稳定性，同时保留或提高赛特铂的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明公开了一种赛特铂环糊精复合物的空间结构及制备方法，该复合物的结构通过核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、热重分析仪(TGA)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)以及量子化学计算方法等手段得到确证。
上述赛特铂环糊精复合物制备方法为：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得赛特铂环糊精复合物。
上述一定配比的赛特铂和环糊精指赛特铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大于1:1，其中优选2:1。
上述良溶剂，可以指水、甲醇、乙醇、甘油、1,2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液，但不局限于此。
上述乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水(v:v)＝1:5。
上述过滤操作是指采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤，可制得粒径小于0.5μm的赛特铂环糊精复合物，但不局限于此。
采用上述方法可以制备赛特铂环糊精复合物，该复合物的物理化学性质不同于赛特铂和环糊精的物理混合物。
上述环糊精包括未经修饰或者天然的α-、β-、γ-环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，其中优选β-环糊精。
上述物理混合物是通过将一定量粉末状的赛特铂与固体环糊精混匀而成，其中比例优选1:1。
上述复合物的物理化学性质指光谱性质、热稳定等。
上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂和环糊精按1:1结合而成。
上述赛特铂环糊精复合物，赛特铂部分或者全部基团嵌入到环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物，其中通过赛特铂的环己烷部分嵌入形成的复合物更稳定。
上述赛特铂环糊精复合物中，赛特铂保留了原有的结构。
核磁共振(NMR)、傅氏转换红外线光谱分析仪(FTIR)、X射线衍射(XRD)、扫描电镜(SEM)等研究结果表明，采用上述制备方法，赛特铂与环糊精确实形成了复合物，不同于一般的物理混合物。
热重分析结果进一步表明上述制备方法可以获得赛特铂环糊精复合物，形成的复合物热稳定性发生改变。
上述赛特铂环糊精复合物可以改善赛特铂的溶解特性，室温下，复合物与赛特铂相比，在水中的溶解度显著提升。
上述赛特铂环糊精复合物可以提高赛特铂的稳定性，包括在酸性或者碱性溶液中的稳定性。
上述赛特铂环糊精复合物可以改善或者保留赛特铂的抗肿瘤活性。
上述抗肿瘤活性是指对肺癌、乳腺癌等癌细胞株或异种移植瘤的体外或者体内抗癌活性，例如A549和MCF-7细胞株。
上述赛特铂环糊精复合物可用于制备赛特铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
附图说明
附图1：赛特铂和环糊精形成的较稳定的复合物结构。
附图2：XRD图像(a)赛特铂、(b)β-环糊精、(c)赛特铂和β-环糊精复合物、(d)赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
附图3：FTIR图像(a)赛特铂、(b)β-环糊精、(c)赛特铂和β-环糊精复合物、(d)赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
附图4：SEM图(a)赛特铂、(b)β-环糊精、(c)赛特铂和β-环糊精复合物、(d)赛特铂和β-环糊精的物理混合物。
具体实施方式
本实施例在于说明本发明创造的可行性，而非限制本发明。在本发明方法的前提下，对发明的任何改动均属于本发明要求保护的范围。
实施例1
赛特铂环糊精复合物的制备及确证
乙醇和水按1:5(v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，将0.02mM赛特铂和0.01Mmβ-环糊精溶于其中，室温搅拌5天后蒸发除去乙醇，采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤除去不溶物，滤液真空浓缩并干燥获得赛特铂环糊精复合物。
依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，赛特铂和β-环糊精按1:1结合而成。
对比赛特铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中(1H-NMR)氢化学位移可以确定，赛特铂和β-环糊精确实形成了复合物，不同于简单的物理混合物。
对比赛特铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定，赛特铂和β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物。
对比赛特铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的扫描电镜图像可以确定，赛特铂为不规则晶体，β-环糊精是不规则粒状结构，两者的物理混合物同时呈现出两者的形态，而复合物则表现为紧凑均匀的片状结构，赛特铂和β-环糊精各自的晶态均消失。
对比赛特铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确定该制备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
热重分析结果显示，赛特铂、β-环糊精、物理混合物和复合物的热分解温度均不相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
实施例2
赛特铂环糊精复合物的制备及确证
乙醇和水按1:5(v/v)混合配制7ml乙醇水溶液，将0.02mM赛特铂和0.01Mm羟丙基-β-环糊精溶于其中，室温搅拌5天后蒸发除去乙醇，采用0.45μm微孔薄膜过滤器过滤除去不溶物，滤液真空浓缩并干燥获得赛特铂环糊精复合物。
依据相溶解特性和等摩尔浓度变化法可以确定，赛特铂和羟丙基-β-环糊精按1:1结合而成。
对比赛特铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的核磁共振谱中(1H-NMR)氢化学位移可以确定，赛特铂和羟丙基-β-环糊精确实形成了复合物，不同于简单的物理混合物。
对比赛特铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的红外光谱图可以确定，赛特铂和β-环糊精确实形成不同于物理混合物的复合物。
对比赛特铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的X射线衍射图像，可以确定该制备方法确实获得了两者的复合物，其XRD图像不同于物理混合物的XRD图像。
热重分析结果显示，赛特铂、羟丙基-β-环糊精、物理混合物和复合物的热分解温度均不相同，说明形成复合物后热稳定性发生改变。
实施例3
赛特铂/β-环糊精复合物溶解度测定
取过量的赛特铂/β-环糊精复合物于2ml水中，搅拌1h，过滤除去不溶物后减压浓缩干燥，称量残留物的重量计算溶解度。
上述赛特铂/β-环糊精复合物在水中的溶解度是7.4mg/ml(室温)。

Claims (10)

1.赛特铂环糊精复合物，其特征在于:赛特铂和环糊精按1:1的化学计量比结合而成。
2.权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于:所述的环糊精包括未经修饰或者天然的α-、β-、γ-环糊精，以及通过化学修饰获得的环糊精，例如羟丙基-β-环糊精等，其中优选β-环糊精。
3.权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于：赛特铂部分或者整体嵌入到环糊精疏水腔内，形成稳定的复合物，其中赛特铂的环己烷部分嵌入形成的复合物更稳定。
4.权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，其特征在于：提高赛特铂的水溶性和稳定性的同时保留或者提高了赛特铂的抗肿瘤活性。
5.权利要求1所述赛特铂环糊精复合物在制备抗肺癌、乳腺癌等癌细胞株或者异种移植瘤的体内或者体外抗癌活性药物中的应用。
6.赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：将一定配比的赛特铂和环糊精溶解在良溶剂中，搅拌一段时间后过滤除去不溶物，然后将滤液进行真空浓缩或者冷冻干燥即可获得赛特铂环糊精复合物。
7.权利要求6所述的赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的一定配比的赛特铂和环糊精指赛特铂的物质的量和环糊精的物质的量之比，可以等于、小于或者大于1:1，其中优选2:1。
8.权利要求6所述的赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的良溶剂，可以是水、甲醇、乙醇、甘油、1,2-丙二醇、异丙醇和聚乙二醇等单一或者混合溶剂，其中优选乙醇水溶液。
9.权利要求8赛特铂环糊精复合物的制备方法，其特征在于：所述的乙醇水溶液优选体积比为乙醇：水(v:v)＝1:5。
10.权利要求1所述的赛特铂环糊精复合物，可用于制备赛特铂注射剂、口服制剂等，包括干粉、冻干粉、水针剂、混悬剂、固体口服剂等多种剂型。
CN201510250273.6A 2015-05-14 2015-05-14 赛特铂的环糊精复合物及制备方法 Pending CN104984356A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510250273.6A CN104984356A (zh) 2015-05-14 2015-05-14 赛特铂的环糊精复合物及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510250273.6A CN104984356A (zh) 2015-05-14 2015-05-14 赛特铂的环糊精复合物及制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104984356A true CN104984356A (zh) 2015-10-21

Family

ID=54296331

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510250273.6A Pending CN104984356A (zh) 2015-05-14 2015-05-14 赛特铂的环糊精复合物及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104984356A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565859A (zh) * 2016-10-14 2017-04-19 昆明理工大学 一种手性铂‑环糊精键接物及其制备方法和应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136336A (en) * 1997-03-17 2000-10-24 Bristol-Myers Squibb Company JM216 formulations
CN1303387A (zh) * 1998-05-27 2001-07-11 普利瓦-拉彻马公司 铂配合物、其制备和治疗应用
CN1303388A (zh) * 1998-05-27 2001-07-11 普利瓦-拉彻马公司 铂配合物、其制备和治疗应用
WO2005077357A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CN1857216A (zh) * 2006-03-28 2006-11-08 济南康泉医药科技有限公司 含赛特铂及其增效剂的缓释注射剂
EP1905437A1 (en) * 2006-09-24 2008-04-02 GPC Biotech AG Treatment of pain using satraplatin
CN101301273A (zh) * 2008-06-19 2008-11-12 济南基福医药科技有限公司 一种含赛特铂的抗癌组合物
CN101744800A (zh) * 2008-12-22 2010-06-23 齐鲁制药有限公司 奈达铂药物组合物及应用
CN102525958A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 山东省医药工业研究所 奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法
CN102580113A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 华东师范大学 一种顺铂超分子胶束前药的制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6136336A (en) * 1997-03-17 2000-10-24 Bristol-Myers Squibb Company JM216 formulations
CN1303387A (zh) * 1998-05-27 2001-07-11 普利瓦-拉彻马公司 铂配合物、其制备和治疗应用
CN1303388A (zh) * 1998-05-27 2001-07-11 普利瓦-拉彻马公司 铂配合物、其制备和治疗应用
WO2005077357A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Pliva-Lachema A.S. Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
CN1857216A (zh) * 2006-03-28 2006-11-08 济南康泉医药科技有限公司 含赛特铂及其增效剂的缓释注射剂
EP1905437A1 (en) * 2006-09-24 2008-04-02 GPC Biotech AG Treatment of pain using satraplatin
CN101301273A (zh) * 2008-06-19 2008-11-12 济南基福医药科技有限公司 一种含赛特铂的抗癌组合物
CN101744800A (zh) * 2008-12-22 2010-06-23 齐鲁制药有限公司 奈达铂药物组合物及应用
CN102525958A (zh) * 2011-12-29 2012-07-04 山东省医药工业研究所 奥沙利铂和羟丙基-β-环糊精的注射用组合物及其制备方法
CN102580113A (zh) * 2012-03-02 2012-07-18 华东师范大学 一种顺铂超分子胶束前药的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
李文钧，马张英: ""口服铂类抗癌新药赛特铂"", 《中国现代应用药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106565859A (zh) * 2016-10-14 2017-04-19 昆明理工大学 一种手性铂‑环糊精键接物及其制备方法和应用
CN106565859B (zh) * 2016-10-14 2019-09-27 昆明理工大学 一种手性铂-环糊精键接物及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104922688A (zh) 奥沙利铂的环糊精复合物及制备方法
Han et al. Cyclodextrin-based metal-organic frameworks (CD-MOFs) in pharmaceutics and biomedicine
Bilensoy Cyclodextrins in pharmaceutics, cosmetics, and biomedicine: current and future industrial applications
Loh et al. Enhancement of norfloxacin solubility via inclusion complexation with β-cyclodextrin and its derivative hydroxypropyl-β-cyclodextrin
KR101772399B1 (ko) 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린 염을 함유하는 내부 수상을 갖는 리포좀
CN101982168A (zh) 一种槲皮素纳米胶束制剂及其制备方法
CN105031666B (zh) 用于***的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用
Giri et al. Docetaxel/dimethyl-β-cyclodextrin inclusion complexes: preparation, in vitro evaluation and physicochemical characterization
Song et al. Binding behavior, water solubility and in vitro cytotoxicity of inclusion complexes between ursolic acid and amino-appended β-cyclodextrins
Li et al. Ionic self-assembly of surface functionalized metal–organic polyhedra nanocages and their ordered honeycomb architecture at the air/water interface
CN108126212B (zh) 一种还原敏感型四价铂纳米复合物的制备及应用
Peimanfard et al. Developing Novel Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin-Based Nanosponges as Carriers for Anticancer Hydrophobic Agents: Overcoming Limitations of Host–Guest Complexes in a Comparative Evaluation
CN102698283A (zh) 一种黄芩素包合物及其制备方法
Ohsaki et al. Improvement of solubility of sparingly water-soluble drug triggered by metal-organic framework
CN108354902A (zh) 一种阿帕替尼聚合物胶束及其制备方法
CN109675053B (zh) 鬼臼毒素及其衍生物的靶向制剂及其制备方法
CN104984356A (zh) 赛特铂的环糊精复合物及制备方法
Vaghasiya et al. Systematic development and optimization of spray-dried Quercetin-HP-β-cyclodextrin microparticles for DPI-based therapy of lung cancer
CN109833478B (zh) 一种抗癌药物复合物及其制备方法和应用
CN109400598A (zh) 盐酸小檗碱与乳酸共晶、其制备方法和应用
CN107049986B (zh) 一种肝癌靶向脂质纳米粒及制备方法与应用
CN102451155A (zh) 一种多西他赛注射液处方及制备方法
CN104352498A (zh) 肿瘤靶向丝裂霉素c和甲氨喋呤的双药制剂及其制备方法
CN102000345A (zh) 包合态的叶酸/β-环糊精组合物及其制备方法
CN1853627B (zh) 双苯并异硒唑乙烷环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20151021

RJ01 Rejection of invention patent application after publication