CN104961733B - 雷迪帕韦晶型及其制备方法 - Google Patents
雷迪帕韦晶型及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104961733B CN104961733B CN201510393767.XA CN201510393767A CN104961733B CN 104961733 B CN104961733 B CN 104961733B CN 201510393767 A CN201510393767 A CN 201510393767A CN 104961733 B CN104961733 B CN 104961733B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mtbe
- ldv
- solvate
- crystal form
- lei dipawei
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及雷迪帕韦新晶型及其制备方法。具体地,本发明公开了一种雷迪帕韦溶剂化物,所述溶剂化物是雷迪帕韦LDV与溶剂A和/或溶剂B所形成的溶剂化物,其中溶剂A为乙腈或丙酮;溶剂B为甲基叔丁基醚(MTBE)。本发明还公开了所述溶剂化物的制备方法和应用。所述溶剂化物具有高纯度、优良结晶性能和更好的光学稳定性。所述制备方法简单、工艺稳定。所述溶剂化物可极大地改善含雷迪帕韦的药物的质量控制和工业应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体地涉及雷迪帕韦新晶型及其制备方法。
背景技术
雷迪帕韦(Ledipasvir,LDV)(结构式见式I)是Gilead开发的丙肝治疗药物, FDA已授予LDV/SOF(Sofosbuvir)固定剂量组合药物突破性疗法认定,该组合疗法有望在短至8周的时间里治愈基因型1HCV患者,同时无需注射干扰素或联合利巴韦林(Ribavirin)。
晶型是用于描述一个化合物的结晶性状态的术语,涵盖多晶型、溶剂化物、盐型、共晶等等。晶型对化合物的理化性质比如稳定性、溶解度、粉体学性质等等有深远的影响。同时,结晶过程也是制药工艺中去除杂质、提高产品质量的重要手段。
由于分子结构的特点,雷迪帕韦的结晶性和光稳定性较差。目前,已知有关雷迪帕韦晶型的报道仅有Gilead公司的一篇专利US20130324496A1,其中申请保护了雷迪帕韦双丙酮溶剂化物和单丙酮溶剂化物。这两个晶型展现了较好的结晶纯化效果,且光照稳定性较无定形有所提高,但其在120万lux·小时的光照后,降解仍然高达6.3%,不能很好地满足实际应用需求。
因此,本领域急需开发一种新的雷迪帕韦晶型,以进一步改善雷迪帕韦的结晶性和稳定性,从而推进其生产和应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的雷迪帕韦晶型,以进一步改善雷迪帕韦的结晶性和稳定性,从而推进其生产和应用。
本发明的第一方面,提供了一种雷迪帕韦溶剂化物,所述溶剂化物是雷迪帕韦LDV与组分A和/或组分B所形成的溶剂化物,其中组分A为乙腈或丙酮;组分B 为甲基叔丁基醚(MTBE)。
在另一优选例中,所述溶剂化物为晶体。
在另一优选例中,所述溶剂化物选自下组:
(i-1)LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物(晶型A);
(i-2)LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物(晶型B)。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物中,LDV:乙腈: MTBE的摩尔比为约1:0.9-1.5:0.7-1.2,较佳的为约1:1.2-1.4:0.7-1.0,更佳的为约 1:1:1或1:1.3:0.8。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物中,LDV:丙酮: MTBE的摩尔比为约1:1.2-2:0.7-1.2,较佳的为约1:1.5-1.8:0.9-1.1,更佳的为约1:2:1 或1:1.7:1。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°和12.4°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°、12.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°和21.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°、12.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2 °、21.0°±0.2°和21.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图1所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120 ℃失重5.5-8%,较佳地约6.75%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200 ℃失重3.5-5.5%,较佳地约4.28%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图2所示的TGA图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的DSC图在106±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的DSC图在161±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图3所示的DSC图。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达 99.1%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解2.0%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°和12.2°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°和19.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2 °、23.0°±0.2°和23.3°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图4所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120 ℃失重9.5-11%,较佳地约10.25%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200 ℃失重3.5-6%,较佳地约4.76%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图5所示的TGA图谱。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的DSC图在105±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的DSC图在161±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图6所示的DSC图。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达 98.8%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解0.6%。
在另一优选例中,所述溶剂化物选自下组:
(ii-1)LDV-乙腈二元溶剂化物(晶型D),其中LDV:乙腈的摩尔比为1: 1.8-2.4;或
(ii-2)LDV-MTBE二元溶剂化物(晶型E),其中LDV:MTBE的摩尔比为1: 0.3-0.8。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有如下的X-射线粉末衍射特征峰:6.9°±0.2°、12.8°±0.2°和21.6°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.9°±0.2°、10.3°±0.2°、12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、16.3°±0.2°和21.6°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图8所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物的TGA图在40-200℃失重8-10%,较佳地约8.91%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图9所示的TGA 图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物的DSC图在155±5℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图10所示的DSC 图。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
8.7°±0.2°、12.2°±0.2°和21.7°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
7.4°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°和21.7°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有基本如图11所示的XRD 图谱。
在另一优选例中,所述溶剂化物是采用本发明第二方面所述的方法制备的。
本发明的第二方面,提供了一种本发明第一方面所述的溶剂化物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
1)提供雷迪帕韦无定型粉末、本发明第一方面所述的组分A和组分B的混合溶剂;
2)混合所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂,析晶得到本发明第一方面所述的溶剂化物。
在另一优选例中,所述雷迪帕韦无定型粉末的HPLC纯度为85-98%,较佳地为90-98%,更佳地为95-98%。
在另一优选例中,所述混合溶剂中组分A和组分B的体积比为1:1-5,较佳地1: 1-4,更佳地1:1-3。
在另一优选例中,所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂的添加比例为 10-200mg:0.05-10ml,较佳地为20-150mg:0.1-5ml,更佳地为30-100mg:0.15-2ml。
在另一优选例中,所述析晶在常温下进行。
本发明的第三方面,提供了一种制备药物组合物的方法,包括步骤:
1)将本发明第一方面所述的雷迪帕韦溶剂化物用作活性成分雷迪帕韦的原料,制备雷迪帕韦的固体分散体;
2)将所述的固体分散体与药学上可接受的载体进行混合,从而制得药物组合物。
在另一优选例中,所述的雷迪帕韦溶剂化物为晶体。
在另一优选例中,所述的雷迪帕韦溶剂化物为晶型A、晶型B或其组合。
在另一优选例中,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体与药学上可接受的溶剂(如乙醇)和高分子材料进行混合,并进行喷雾干燥和任选地冷却和/ 或打碎,从而制得所述固体分散体。
在另一优选例中,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体进行熔融处理,并与高分子材料进行混合,从而制得所述固体分散体。
本发明的第四方面,提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含本发明第一方面所述的溶剂化物和药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述药物组合物是采用本发明第三方面所述的方法制备的。
在另一优选例中,所述药物组合物包括:索非布韦(SOF)和雷迪帕韦(LDV) 的复方药。
本发明的第五方面,提供了一种本发明第一方面所述的溶剂化物的用途,用于制备治疗丙肝的药物。
本发明的第六方面,提供了一种治疗或预防丙肝的方法,向患者给予治疗有效量的本发明第一方面所述的溶剂化物或本发明第四方面所述的药物组合物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1是本发明实施例1晶型A的XRD图。
图2是本发明实施例1晶型A的TGA图。
图3是本发明实施例1晶型A的DSC图。
图4是本发明实施例2晶型B的XRD图。
图5是本发明实施例2晶型B的TGA图。
图6是本发明实施例2晶型B的DSC图。
图7是本发明实施例3晶型C的XRD图。
图8是本发明实施例4晶型D的XRD图。
图9是本发明实施例4晶型D的TGA图。
图10是本发明实施例4晶型D的DSC图。
图11是本发明实施例5晶型E的XRD图。
图12是本发明各晶型间变化关系图。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究,意外地制备了一种具有高纯度、优良结晶性能和更好光学稳定性的雷迪帕韦溶剂化物。具体地,本发明人通过在乙腈或丙酮与甲基叔丁基醚的混合溶剂中对雷迪帕韦无定形粉末进行析晶,得到一种新型的性能优异的三元溶剂化物。使用所述三元溶剂化物可极大地改善含雷迪帕韦药物的质量控制和工业应用。在此基础上,发明人完成了本发明。
溶剂化物
本发明提供了一种雷迪帕韦溶剂化物,所述溶剂化物是雷迪帕韦LDV与组分 A和/或组分B所形成的溶剂化物,其中组分A为乙腈或丙酮;组分B为甲基叔丁基醚(MTBE)。
在本发明中,所述溶剂化物优选为晶体。
在本发明中,所述溶剂化物为乙腈或丙酮与MTBE和LDV的三元溶剂化物。
代表性地,所述三元溶剂化物选自下组:
(i-1)LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物(晶型A);
(i-2)LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物(晶型B)。
在本发明中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物和所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物中各组分的摩尔比例没有特别的限制,可根据实际需要在很大范围内变化。
典型地,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物中,LDV:乙腈:MTBE的摩尔比为约1:0.9-1.5:0.7-1.2,较佳的为约1:1.2-1.4:0.7-1.0,更佳的为约1:1:1或1: 1.3:0.8。
典型地,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物中,LDV:丙酮:MTBE的摩尔比为约1:1.2-2:0.7-1.2,较佳的为约1:1.5-1.8:0.9-1.1,更佳的为约1:2:1或1:1.7: 1。
通常,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°和12.4°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°、12.4°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°和21.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°、12.4°±0.2°、17.6°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2 °、21.0°±0.2°和21.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图1所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120 ℃失重5.5-8%,较佳地约6.75%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200 ℃失重3.5-5.5%,较佳地约4.28%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图2所示的TGA图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的DSC图在106±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的DSC图在161±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有基本如图3所示的DSC图。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达 99.1%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解2.0%。
通常,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°和12.2°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°和19.5°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、12.4°±0.2°、19.5°±0.2°、21.2°±0.2 °、23.0°±0.2°和23.3°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图4所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的TGA图在30-120 ℃失重9.5-11%,较佳地约10.25%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的TGA图在120-200 ℃失重3.5-6%,较佳地约4.76%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图5所示的TGA图谱。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的DSC图在105±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的DSC图在161±5 ℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有基本如图6所示的DSC图。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达 98.8%。
在另一优选例中,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解0.6%。
在另一优选例中,所述三元溶剂化物是采用本发明第二方面所述的方法制备的。
在本发明中,所述溶剂化物还可为乙腈或MTBE与LDV的二元溶剂化物。
典型地,所述二元溶剂化物选自下组:
(ii-1)LDV-乙腈二元溶剂化物(晶型D),其中LDV:乙腈的摩尔比为1: 1.8-2.4;或
(ii-2)LDV-MTBE二元溶剂化物(晶型E),其中LDV:MTBE的摩尔比为1: 0.3-0.8。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有如下的X-射线粉末衍射特征峰:6.9°±0.2°、12.8°±0.2°和21.6°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
6.9°±0.2°、10.3°±0.2°、12.2°±0.2°、12.8°±0.2°、16.3°±0.2°和21.6°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图8所示的XRD图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物的TGA图在40-200℃失重 8-10%,较佳地约8.91%。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图9所示的TGA 图谱。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物的DSC图在155±5℃存在特征吸热峰。
在另一优选例中,所述LDV-乙腈二元溶剂化物具有基本如图10所示的DSC 图。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
8.7°±0.2°、12.2°±0.2°和21.7°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有3个或3个以上选自下组的X-射线粉末衍射特征峰:
7.4°±0.2°、8.7°±0.2°、12.2°±0.2°、17.4°±0.2°、19.4°±0.2°和21.7°±0.2°。
在另一优选例中,所述LDV-MTBE二元溶剂化物具有基本如图11所示的XRD 图谱。
溶剂化物的制法
本发明还提供了一种所述的溶剂化物的制备方法,所述方法包括如下步骤:
1)提供雷迪帕韦无定型粉末、所述的组分A和组分B的混合溶剂;
2)混合所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂,析晶得到所述的溶剂化物。
在另一优选例中,所述雷迪帕韦无定型粉末的HPLC纯度为85-98%,较佳地为90-98%,更佳地为95-98%。
在本发明中,所述混合溶剂中组分A和组分B的体积比没有特别限制,可根据实际需要在很大范围内进行调整。
典型地,所述混合溶剂中组分A和组分B的体积比为1:1-5,较佳地1:1-4,更佳地1:1-3。
在本发明中,所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂的添加比例没有特别限制,可根据实际需要在很大范围内进行调整。
典型地,所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂的添加比例为10-200mg:0.05-10ml,较佳地为20-150mg:0.1-5ml,更佳地为30-100mg:0.15-2ml。
在另一优选例中,所述析晶在常温下进行。
在本发明中,所述析晶的温度、时间、压力、通风和搅拌等条件没有特别限制,本领域技术人员可以根据实际需要,选择合适的条件。
典型地,雷迪帕韦晶型C的制备方法如下:
本发明提供了雷迪帕韦晶型C的制备方法,所述方法包括步骤:
(i-1)将雷迪帕韦晶型A置于一定的压力、温度、通风等条件下,使雷迪帕韦晶型A部分脱溶剂化,从而制得雷迪帕韦晶型C。
所述的步骤(i-1)对压力、温度、时间、通风等没有特别的限制,本领域技术人员可以根据实际需要,选择合适的条件。
典型地,雷迪帕韦晶型D的制备方法如下:
本发明提供了雷迪帕韦晶型D的制备方法,所述方法包括步骤:
(i-2)在ACN中,将雷迪帕韦晶型A或雷迪帕韦晶型B粉末加入,从而制得混悬液,将此混悬液放置适当的时间以完成转晶。
所述的步骤(i-2)对温度、时间、搅拌等没有特别的限制,本领域技术人员可以根据实际需要,选择合适的条件。
典型地,雷迪帕韦晶型E的制备方法如下:
本发明提供了雷迪帕韦晶型E的制备方法,所述方法包括步骤:
(i-3)将雷迪帕韦晶型B置于一定的压力、温度、通风等条件下,使雷迪帕韦晶型B部分脱溶剂化,从而制得雷迪帕韦晶型E。
所述的步骤(i-3)对压力、温度、时间、通风等没有特别的限制,本领域技术人员可以根据实际需要,选择合适的条件。
药物组合物及其制法
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法,包括步骤:
1)将所述的雷迪帕韦溶剂化物用作活性成分雷迪帕韦的原料,制备雷迪帕韦的固体分散体;
2)将所述的固体分散体与药学上可接受的载体进行混合,从而制得药物组合物。
在另一优选例中,所述的雷迪帕韦溶剂化物为晶体。
在另一优选例中,所述的雷迪帕韦溶剂化物为晶型A、晶型B或其组合。
在另一优选例中,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体与药学上可接受的溶剂(如乙醇)和高分子材料进行混合,并进行喷雾干燥和任选地冷却和/ 或打碎,从而制得所述固体分散体。
在另一优选例中,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体进行熔融处理,并与高分子材料进行混合,从而制得所述固体分散体。
本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含所述的溶剂化物和药学上可接受的载体。
在另一优选例中,所述药物组合物是采用本发明第三方面所述的方法制备的。
代表性地,所述药物组合物包括(但并不限于):索非布韦(SOF)和雷迪帕韦(LDV)的复方药。
本发明的溶剂化物或其药物组合物的给药量随患者的年龄,性别,种族,病情等的不同而不同。
本发明化合物可以与其他的药物或活性成分一起或联合给药。
在本发明中,所述溶剂化物或药物组合物的施用方式没有特别限制。可以选用与常规雷迪帕韦相同或相近的给药方式,其中包括(但并不限于):口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。
应用
本发明还提供了一种所述的溶剂化物或药物组合物的用途,用于制备治疗丙肝的药物。
本发明还提供了一种治疗或预防丙肝的方法,向患者给予治疗有效量的所述的溶剂化物或所述的药物组合物。
与现有技术相比,本发明具有以下主要优点:
(1)所述溶剂化物具有优异的结晶性和杂质去除效果,有利于制备高质量的雷迪帕韦原料药;
(2)所述溶剂化物具有优异的光学稳定性,有利于稳定的质量控制和工业应用;
(3)所述溶剂化物的制备方法操作简单、容易控制、重现性好、工艺稳定,适于工业化推广;
(4)所述溶剂化物具有优异的粉体特性,适于后续药物制剂产品生产。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义,文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外,任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用测试方法
在本发明中,对所述晶体进行如下一系列通用测试。
粉末X射线衍射分析(X-ray Diffraction,XRD)是利用晶体形成的X射线衍射,对物质进行内部原子在空间分布状况的结构分析方法。将具有一定波长的X射线照射到结晶性物质上时,X射线因在结晶内遇到规则排列的原子或离子而发生散射,散射的X射线在某些方向上相位得到加强,从而显示与结晶结构相对应的特有的衍射现象。
在本发明中,XRD的测试参数如下:仪器型号:Bruker D8Advance X-射线粉末衍射仪;靶:Cu-Kα(管电压40KV,管电流40mA);扫描范围:3-40°(2-Theta);步进:0.02°;扫描速度:1步/秒。
差示扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)是采用程序控制升温或降温,测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的热量差随温度变化的技术。DSC检测适用于分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状态等。
在本发明中,DSC的测试参数如下:仪器型号:Perkin Elmer DSC 8500;坩锅:铝坩埚;在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率,从50℃扫描到220℃。
热重分析法(Thermo Gravimetric Analysis,TGA)是在程序控温条件下,测定物质的质量随温度变化的一种分析技术。热重分析法可获得样品热变化产生的热量,适用于检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品升华、分解的过程和量值,也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或结晶水成分。
在本发明中,TGA的测试参数如下:仪器型号:Netzsch TG 209F3;坩锅:氧化铝坩埚;温度范围:30~400℃;扫描速率:10K/min;吹扫气:25mL/min;保护气:15mL/min。
高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatography,HPLC)是以液体为流动相,采用高压输液***,将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱,在柱内各成分被分离后,进入检测器进行检测,从而实现对试样的分析。
在本发明中,HPLC的测试参数如下:仪器型号:Agi lent1260;色谱柱:XbridgeC18,4.6×150mm;流动相:乙腈和水;检测波长:220nm。
气相色谱(Gas Chromatography)是以惰性气体作为流动相,利用试样中各组分在色谱柱中的气相和固定相间的分配系数不同,当汽化后的试样被载气带入色谱柱中运行时,组分就在其中的两相间进行反复多次的分配,经过一定的柱长后,彼此分离,顺序离开色谱柱进入检测器,从而实现对试样的分析。
在本发明中,GC的测试参数如下:仪器型号:SHIMADZU GC2014;色谱柱: DB624,0.25mm,30m;流动相:N2;检测器:FID。
实施例1雷迪帕韦晶型A的制备
称取100mg雷迪帕韦无定形粉末至1.5ml离心管,加入0.25ml乙腈(ACN) 和甲基叔丁基醚(MTBE)的混和溶剂(体积比1:3),超声至溶解。将此溶液于密闭状态下置于室温放置。3天后观察到有固体沉淀析出,经偏光显微镜确认为晶体。
将该离心管置于离心机(Eppendorf mini spin)在12000转离心5分钟,移去上清液,将分离到的固体于室温下干燥1小时,得到晶型A(LDV-乙腈-MTBE 三元溶剂化物)。
结果
对实施例1所得产物进行XRD、DSC和TGA等检测。
图1是本发明实施例1晶型A的XRD图。从图1中可以看出晶型A的主要衍射峰以及相对强度如表1所示。
表1.雷迪帕韦晶型A的XRD数据
2θ位置[°] | 相对强度[%] |
6.7 | 90.0 |
8.8 | 45.6 |
9.3 | 12.9 |
10.5 | 23.3 |
12.4 | 100.0 |
15.8 | 22.8 |
17.6 | 26.7 |
18.1 | 26.4 |
18.7 | 27.8 |
19.7 | 32.2 |
20.5 | 18.8 |
21.0 | 25.8 |
21.5 | 38.7 |
23.2 | 10.6 |
23.7 | 24.9 |
24.1 | 11.9 |
26.8 | 19.6 |
图2是本发明实施例1晶型A的TGA图。从图2中可知,在30-200℃之间,晶型A的热重曲线有两个明显的失重台阶:30-120℃失重6.75%;120-200℃失重 4.28%。
图3是本发明实施例1晶型A的DSC图。从图3中可知,在50-220℃之间,晶型A的热流曲线包含有两个吸热峰:峰值温度分别为106℃和161℃。
HPLC分析结果表明,HPLC纯度为85.7%的雷迪帕韦粗品在经实施例1所述方法结晶为晶型A后,其HPLC纯度可以大幅度提高至98.6%。进一步地,将HPLC纯度已经为98.4%的雷迪帕韦无定形粉进行实施例1所述操作结晶为晶型A后,所得晶型A的HPLC纯度还可以得到进一步的提高,达到99.1%。这表明,经实施例 1所述结晶方法将雷迪帕韦粗品结晶为晶型A可高效去除雷迪帕韦中的杂质,显著提高产品的纯度。
GC分析结果表明,实施例1所得雷迪帕韦晶型A中含有5.3wt%的ACN和 6.9wt%的MTBE。结合TGA和DSC检测结果可知,晶型A应为雷迪帕韦的共溶剂化物,即晶型A为雷迪帕韦、ACN和MTBE组成的三元溶剂化物。
实施例2雷迪帕韦晶型B的制备
称取40mg雷迪帕韦无定形粉末至1.5ml离心管,加入0.2ml丙酮(Acetone) 和MTBE的混和溶剂(体积比1:2)形成混悬液。将此混悬液于室温下放置并阵摇3天。3天后观察到有固体沉淀析出,经偏光显微镜确认为晶体。
将离心管置于离心机在12000转离心5分钟,移去上清液,将分离到的固体于室温下干燥1小时,得到晶型B(LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物)。
结果
图4是本发明实施例2晶型B的XRD图。从图4中可知,实施例2所得晶型B的主要衍射峰以及相对强度如表2所示。
表2.雷迪帕韦晶型B的XRD数据
2θ位置[°] | 相对强度[%] |
3.2 | 80.6 |
6.5 | 100.0 |
8.7 | 39.2 |
9.2 | 14.1 |
9.8 | 23.2 |
11.3 | 19.6 |
12.2 | 60.1 |
12.4 | 35.8 |
12.9 | 13.6 |
15.6 | 23.0 |
16.3 | 15.7 |
17.3 | 11.1 |
17.9 | 22.5 |
18.5 | 20.1 |
19.5 | 42.4 |
20.4 | 21.1 |
20.7 | 28.7 |
21.2 | 30.2 |
21.7 | 12.0 |
23.0 | 29.1 |
23.3 | 31.2 |
25.9 | 24.8 |
26.6 | 17.8 |
图5是本发明实施例2晶型B的TGA图。从图5可知,在30-200℃之间,晶型B 的热重曲线有两个明显的失重台阶:30-120℃失重10.25%;120-200℃失重 4.76%。
图6是本发明实施例2晶型B的DSC图。从图6可知,在50-220℃之间,晶型B 的热流曲线包含有两个吸热峰:峰值温度分别为105℃和161℃。
HPLC分析结果表明,HPLC纯度为85.7%的雷迪帕韦粗品经实施例2所述方法结晶为晶型B后,其HPLC纯度可以大幅度提高至97.6%。进一步地,将HPLC纯度已经为98.4%的雷迪帕韦无定形粉进行实施例2所述操作结晶为晶型B后,所得晶型B的HPLC纯度还可以得到进一步的提高,达到98.8%。这表明,经实施例2 所述结晶方法将雷迪帕韦粗品结晶为晶型B可高效去除雷迪帕韦中的杂质,显著提高产品的纯度。
GC分析结果表明,实施例2所得雷迪帕韦晶型B中含有9.0wt%的Acetone和7.9wt%的MTBE。结合TGA和DSC检测结果可知,晶型B应为雷迪帕韦与Acetone和 MTBE的共溶剂化物,即晶型B为雷迪帕韦、Acetone和MTBE组成的三元溶剂化物。
实施例3雷迪帕韦晶型C的制备
称取10mg雷迪帕韦晶型A至TGA样品盘,置于NETZSCH TG 209F3热重分析仪上以10℃/分钟加热速率加热至120℃,然后在氮气保护下迅速冷却至室温,得到晶型C。
结果
图7是本发明实施例3晶型C的XRD图。从图7可知,晶型C的主要衍射峰以及相对强度如表3所示。
表3.雷迪帕韦晶型C的XRD数据
2θ位置[°] | 相对强度[%] |
7.4 | 23.5 |
8.7 | 33.5 |
9.3 | 12.7 |
12.2 | 100.0 |
17.4 | 20.9 |
19.4 | 25.1 |
21.7 | 26.9 |
GC分析结果表明,实施例3所得雷迪帕韦晶型C中含有1.3wt%的ACN和 2.3wt%的MTBE。由此可知,晶型C是晶型A部分脱溶剂化产物,且ACN和MTBE的脱去量分别为4wt%和4.6wt%。
实施例4雷迪帕韦晶型D的制备
称取100mg雷迪帕韦晶型B至1.5ml离心管,加入200μL ACN形成混悬液,置于室温保持阵摇3天。3天后观察到有固体沉淀析出,经偏光显微镜确认为晶体。
将离心管置于离心机在12000转离心5分钟,移去上清液,将分离到的固体于室温下氮气干燥1小时,得到晶型D(LDV-乙腈二元溶剂化物)。
结果
图8是本发明实施例4晶型D的XRD图。从图8可知,实施例4所得晶型D的主要衍射峰以及相对强度如表4所示。
表4.雷迪帕韦晶型D的XRD数据
2θ位置[°] | 相对强度[%] |
6.9 | 100.0 |
8.7 | 11.7 |
10.3 | 26.6 |
11.6 | 11.0 |
12.2 | 26.3 |
12.8 | 35.9 |
13.5 | 11.4 |
13.8 | 11.7 |
16.3 | 30.8 |
17.3 | 14.7 |
17.8 | 16.2 |
18.4 | 22.2 |
19.1 | 20.9 |
19.3 | 16.0 |
19.7 | 16.5 |
20.9 | 19.5 |
21.6 | 34.8 |
22.2 | 10.3 |
图9是本发明实施例4晶型D的TGA图。从图9可知,在40-200℃之间,晶型D 的热重曲线有一个明显的8.91wt%的失重台阶。
图10是本发明实施例4晶型D的DSC图。从图10可知,在50-220℃之间,晶型D的热流曲线包含一个吸热峰:峰值温度为154.5℃。
根据雷迪帕韦和乙腈的分子量,结合DSC和TGA检测结果可知,雷迪帕韦晶型D应为雷迪帕韦的双乙腈溶剂化物。
实施例5雷迪帕韦晶型E的制备
称取10mg雷迪帕韦晶型B至TGA样品盘,置于NETZSCH TG 209F3热重分析仪上以10℃/分钟加热速率加热至120℃,然后在氮气保护下迅速冷却至室温,得到晶型E(LDV-MTBE二元溶剂化物)。
结果
图11是本发明实施例5晶型E的XRD图。从图11可知,实施例5所得晶型E的主要衍射峰以及相对强度如表5所示。
表5.雷迪帕韦晶型E的XRPD数据
2θ位置[°] | 相对强度[%] |
7.4 | 23.5 |
8.7 | 33.5 |
9.3 | 12.7 |
12.2 | 100.0 |
17.4 | 20.9 |
19.4 | 25.1 |
21.7 | 26.9 |
GC分析结果表明,雷迪帕韦晶型E中含有4.5wt%的MTBE。由此可知,晶型E 是晶型B部分脱溶剂化产物。根据MTBE和雷迪帕韦的分子量,晶型E应为雷迪帕韦的半MTBE溶剂化物。
实施例6光照稳定性评估
(1)对雷迪帕韦晶型A和晶型B的光照稳定性进行了考察。将不同晶型的样品置于表面皿中,摊成厚度不超过1mm的薄层,放置于光照强度为4400lux的 LS-3000光照试验箱中,持续12天光照。
(2)应用HPLC对光照后样品纯度进行检查并与初始纯度进行对比。结果表明,经过120万lux·小时的光照后,雷迪帕韦晶型A的HPLC纯度下降了2.0%,雷迪帕韦晶型B的HPLC纯度下降了0.6%。
(3)对比US20130324496A1中报道的晶型的光照稳定性数据(表6),雷迪帕韦晶型A和晶型B的光照稳定性较好。
表6.雷迪帕韦不同晶型光照稳定性
*:数据来自US20130324496A1
实施例7基于晶型A和晶型B的多晶型研究
(1)基于晶型A和晶型B的双台阶热重曲线,对二者在不同温度下的晶型变化进行了研究。结果如表7所示。
表7.雷迪帕韦晶型A和晶型B在不同温度下的晶型变化
雷迪帕韦晶型A | 晶型 |
室温 | 晶型A |
120℃,氮气保护 | 晶型C |
180℃,氮气保护 | 无定型 |
雷迪帕韦晶型B | 晶型 |
室温 | 晶型B |
120℃,氮气保护 | 晶型E |
180℃,氮气保护 | 无定型 |
(2)基于溶剂的筛选:将100mg晶型A或100mg晶型B混悬于200μL的不同溶剂,监测晶型变化。结果如表8所示。
表8.基于溶剂的筛选结果
*:参见US20130324496A1
图12是本发明各晶型间变化关系图。结合上述多晶型的研究和图12可知,在ACN-MTBE溶剂体系中,雷迪帕韦无定型结晶形成和ACN及MTBE的溶剂化物晶型A,晶型A在120℃脱去部分ACN和MTBE形成晶型C,晶型C进一步加热完全脱去溶剂形成无定型。在丙酮-MTBE溶剂体系中,雷迪帕韦无定型结晶形成和丙酮及MTBE的溶剂化物晶型B,晶型B在120℃脱去丙酮和部分MTBE形成雷迪帕韦半MTBE溶剂化物晶型E,晶型E进一步加热完全脱去溶剂形成无定型。将晶型A或晶型B混悬在ACN中则会转化成雷迪帕韦双乙腈溶剂化物晶型E。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (18)
1.一种雷迪帕韦溶剂化物,其特征在于,所述溶剂化物是雷迪帕韦LDV与组分A和组分B所形成的溶剂化物,其中组分A为乙腈或丙酮;组分B为甲基叔丁基醚(MTBE);
并且,所述溶剂化物选自下组:
(i-1)LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物,即晶型A,其具有基本如图1所示的XRD图谱,且所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物中,LDV:乙腈:MTBE的摩尔比为1:0.9-1.5:0.7-1.2;
(i-2)LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物,即晶型B,其具有基本如图4所示的XRD图谱,且所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物中,LDV:丙酮:MTBE的摩尔比为1:1.2-2:0.7-1.2。
2.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述溶剂化物为LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物。
3.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
6.7°±0.2°、8.8°±0.2°和12.4°±0.2°。
4.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达99.1%。
5.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-乙腈-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解2.0%。
6.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物具有以下的X-射线粉末衍射特征峰:
3.2°±0.2°、6.5°±0.2°和12.2°±0.2°。
7.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物的HPLC纯度高达98.8%。
8.如权利要求1所述的溶剂化物,其特征在于,所述LDV-丙酮-MTBE三元溶剂化物在120万lux·小时的光照后降解0.6%。
9.一种权利要求1所述的溶剂化物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
1)提供雷迪帕韦无定型粉末、权利要求1所述的组分A和组分B的混合溶剂;
2)混合所述雷迪帕韦无定型粉末和所述混合溶剂,析晶得到权利要求1所述的溶剂化物。
10.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述雷迪帕韦无定型粉末的HPLC纯度为85-98%。
11.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述混合溶剂中组分A和组分B的体积比为1:1-5。
12.如权利要求9所述的方法,其特征在于,所述析晶在常温下进行。
13.一种制备药物组合物的方法,其特征在于,包括步骤:
1)将权利要求1所述的雷迪帕韦溶剂化物用作活性成分雷迪帕韦的原料,制备雷迪帕韦的固体分散体;
2)将所述的固体分散体与药学上可接受的载体进行混合,从而制得药物组合物。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体与药学上可接受的溶剂和高分子材料进行混合,并进行喷雾干燥和任选地冷却和/或打碎,从而制得所述固体分散体。
15.如权利要求13所述的方法,其特征在于,在步骤1)中,将所述的雷迪帕韦溶剂化物的晶体进行熔融处理,并与高分子材料进行混合,从而制得所述固体分散体。
16.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包含权利要求1所述的溶剂化物和药学上可接受的载体。
17.如权利要求16所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括:索非布韦(SOF)和雷迪帕韦(LDV)的复方药。
18.一种权利要求1所述的溶剂化物或如权利要求16所述的药物组合物的用途,其特征在于,用于制备治疗丙肝的药物。
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510393767.XA CN104961733B (zh) | 2015-07-06 | 2015-07-06 | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 |
US15/741,963 US10294219B2 (en) | 2015-07-06 | 2016-06-24 | Ledipasvir crystal form and preparation method thereof |
PCT/CN2016/087090 WO2017005104A1 (zh) | 2015-07-06 | 2016-06-24 | 雷迪帕韦新晶型及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201510393767.XA CN104961733B (zh) | 2015-07-06 | 2015-07-06 | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104961733A CN104961733A (zh) | 2015-10-07 |
CN104961733B true CN104961733B (zh) | 2019-04-09 |
Family
ID=54215855
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201510393767.XA Active CN104961733B (zh) | 2015-07-06 | 2015-07-06 | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10294219B2 (zh) |
CN (1) | CN104961733B (zh) |
WO (1) | WO2017005104A1 (zh) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016145269A1 (en) | 2015-03-12 | 2016-09-15 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Solid state forms ledipasvir and processes for preparation of ledipasvir |
CN104961733B (zh) * | 2015-07-06 | 2019-04-09 | 上海众强药业有限公司 | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 |
WO2017072714A1 (en) * | 2015-10-30 | 2017-05-04 | Lupin Limited | Stable ledipasvir premix and process of preparation thereof |
CN105237517B (zh) * | 2015-10-30 | 2017-10-27 | 南京正大天晴制药有限公司 | 结晶的雷迪帕韦化合物及其制备方法 |
CN106932503B (zh) * | 2015-12-31 | 2019-08-27 | 江苏正济药业股份有限公司 | 一种测定雷迪帕韦纯度的分析方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014120982A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Solid dispersion formulation of an antiviral compound |
CN104379584A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-02-25 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 抗病毒化合物的固体形式 |
CN104520293A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-04-15 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 抗病毒化合物的合成 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2950786B1 (en) * | 2013-01-31 | 2019-11-27 | Gilead Pharmasset LLC | Combination formulation of two antiviral compounds |
CN104961733B (zh) | 2015-07-06 | 2019-04-09 | 上海众强药业有限公司 | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 |
-
2015
- 2015-07-06 CN CN201510393767.XA patent/CN104961733B/zh active Active
-
2016
- 2016-06-24 WO PCT/CN2016/087090 patent/WO2017005104A1/zh active Application Filing
- 2016-06-24 US US15/741,963 patent/US10294219B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104379584A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-02-25 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 抗病毒化合物的固体形式 |
CN104520293A (zh) * | 2012-06-05 | 2015-04-15 | 吉利德法莫赛特有限责任公司 | 抗病毒化合物的合成 |
WO2014120982A1 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Gilead Pharmasset Llc | Solid dispersion formulation of an antiviral compound |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104961733A (zh) | 2015-10-07 |
US20180194752A1 (en) | 2018-07-12 |
WO2017005104A1 (zh) | 2017-01-12 |
US10294219B2 (en) | 2019-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104961733B (zh) | 雷迪帕韦晶型及其制备方法 | |
Shinozaki et al. | A novel drug-drug cocrystal of levofloxacin and metacetamol: Reduced hygroscopicity and improved photostability of levofloxacin | |
JP7352841B2 (ja) | 3-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルエチニル)-4-メチル-N-{4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}ベンズアミドおよびその一塩酸塩の結晶形 | |
JP6028016B2 (ja) | リナグリプチンベンゾエートの多形体 | |
Zheng et al. | Structures of polymorphic agomelatine and its cocrystals with acetic acid and ethylene glycol | |
CN113527203A (zh) | 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法和用途 | |
TWI589575B (zh) | 苯并咪唑衍生物之新穎結晶型及其製備方法 | |
JP2021105043A (ja) | 非溶媒和物結晶及びその製造方法、並びに応用 | |
KR20230038229A (ko) | 우파다시티닙의 결정형, 이의 제조 방법 및 이의 용도 | |
CN106279151A (zh) | 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法 | |
EP3339306B1 (en) | Crystal form of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxole-5-yl)cyclopropane formamido)-3-methylpyridine-2-yl)benzoic acid and preparation method thereof | |
EP3604285A1 (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
US9309186B2 (en) | Polymorphic form of a long-acting beta-2 adrenoceptor agonist | |
EP3473623B1 (en) | Crystal forms of nbi-98854, preparation method therefor and use thereof | |
JP2015521179A (ja) | アゴメラチン酸基複合体およびその製造方法と用途 | |
EP3484471B1 (en) | Method for producing a polymorphic form of 3-[5-amino-4-(3- cyanobenzoyl)-pyrazol-1-yl]-n-cyclopropyl-4-methylbenzamide | |
CN108794383A (zh) | 硝苯地平与异烟酰胺的共晶 | |
CN107778295A (zh) | 迈瑞替尼化合物 | |
KR20170032476A (ko) | 6-아릴아미노 피리돈 카르복사미드 화합물의 결정 및 그 제조 방법 | |
CN106146498A (zh) | 一种新的利格列汀化合物 | |
TWI680977B (zh) | c-Met抑制劑之多晶形式及共晶 | |
WO2015035817A1 (zh) | 一种肌醇晶体及其制备方法和用途 | |
Horgan et al. | Impurity exclusion and retention during crystallisation and recrystallisation—the phenacetin by ethylation of paracetamol process | |
US20230286938A1 (en) | Polymorphs of a dihydroorotate dehydrogenase (dhod) inhibitor | |
CN108137626A (zh) | Fosnetupitant的晶型 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |