CN104958295A - 一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其剂型为口服膜剂，处方组成主要包括有效成分地氯雷他定和葡萄糖酸锌、成膜材料、填充剂、增塑剂和甜味剂。其制备方法简单，包括如下步骤：（1）称取原辅料：地氯雷他定、葡萄糖酸锌、成膜材料、填充剂、增塑剂和甜味剂等；（2）用增塑剂润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、成膜材料、填充剂和甜味剂混合后，加入溶剂水，搅拌均匀，放置；（3）待溶胀完全后，加入适量香精和增色剂，搅匀后放置一段时间；（4）涂膜，干燥，即得。本发明的一种用于治疗过敏性鼻炎的复方药物组合物口味良好，且服药时无需饮水，进而提高了患者的服药依从性；而且其在口腔内快速溶解，部分药物可经口腔黏膜吸收，一定程度上避免了首过效应和胃肠道不良反应。而且，本复方口腔速溶膜制备方法简单、耗时短、成本较低廉。

Description

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物。

背景技术

过敏性鼻炎，又称变应性鼻炎（AR），是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的介质（主要是组胺）释放、并有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜慢性炎症反应性疾病。***反应是指由体液（抗体）或者细胞免疫机制诱导的高敏反应，分为四型，AR是Ⅰ型***反应中最具有代表性的疾病。在我国，过敏性鼻炎的发病率在35%以上，发病年龄以青壮年为主，但如今在儿童中越来越常见。若不进行及时治疗，可能会诱发支气管哮喘、变应性鼻窦炎、分泌性中耳炎、过敏性咽喉炎、鼻息肉、鼻出血、嗅觉障碍、失眠等并发症，严重者可出现憋气窒息，对生存状况有着非常不利的影响。

地氯雷他定是氯雷他定在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物，可不经肝脏代谢直接起效，属于第三代抗组胺药。研究表明，地氯雷他定高选择性地与H₁受体特异结合，在目前已知的抗组胺药物中，其与H₁受体的结合能力最强。一项以过敏性鼻炎患者为对象的临床起效时间研究证明，地氯雷他定比现有的抗组胺药起效都要快，且半衰期可达24h。由此可见，地氯雷他定具有起效快、效力强、安全性高等特点，适用于儿童和成人服用。

锌是参与人体免疫功能的重要微量元素之一，其有维持稳定细胞膜的作用，可以防止肥大细胞释放组织胺，从而减轻Ⅰ型***反应。Zn含量正常时，机体T淋巴细胞可抑制IgE产生，稳定细胞膜，从而达到阻止过敏反应的效果；当体内Zn水平低下时，鼻腔粘膜易受损伤，I型***鼻炎易发性升高。当Zn与抗组胺剂联用时，可从2个方面协同作用来抑制组胺在Ⅰ型***反应中的作用，从而达到对过敏反应的治疗作用。

另外，本发明的药物组合物在剂型开发中，选择了一种较新的且患者顺应性高的药物传递***——口服膜剂。其可在口腔内迅速溶解，无需用水送服，服用方便且没有阻塞喉咙的危险，非常适合老人、儿童及不宜口服的患者；而且部分药物可通过口腔黏膜直接吸收，提高了药物的生物利用度。

经过专利和相关文献检索，未发现有关于该药物组合物的专利申请或报道。

依本发明制备的用于治疗过敏性鼻炎的复方药物组合物口味良好，可在口腔内迅速崩解，部分药物可直接吸收避免了肝脏的首过效应，利于药物的吸收和利用。而且，其制备工艺简单，耗时短，成本较低廉，适合于大规模生产。

发明内容

本发明的目的是为广大患者提供一种安全有效的用于治疗过敏性鼻炎的复方药物组合物。

本发明的技术方案概述如下：

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述复方药物组合物包含有效量的地氯雷他定、有效量的葡萄糖酸锌以及药学上可接受的辅料，且所述复方药物组合物的剂型为口服膜剂。

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述地氯雷他定包括地氯雷他定及其药学上可接受的盐，其中优选地氯雷他定。

其中，地氯雷他定的含量为1～5mg，所述葡萄糖酸锌的含量为20～40mg。优选的地氯雷他定的含量为2.5～5mg，葡萄糖酸锌的含量为30～40mg。最优选的地氯雷他定的含量为2.5或5mg，所述葡萄糖酸锌的含量为35mg。

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其处方组成包括2.5或5质量份的地氯雷他定、35质量份的葡萄糖酸锌、8～18质量份的成膜材料、6～14质量份的填充剂、4～5质量份的增塑剂和0.7～1.5质量份的甜味剂，以及适量芳香剂和增色剂。

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，所述成膜材料可选自羟丙甲纤维素E-15、羟丙甲纤维素E-5、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮和羧甲基纤维素中的一种或多种；所述填充剂可选自麦芽糊精、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种；所述增塑剂可选自甘油、聚乙二醇和丙二醇；所述甜味剂可选自甘草甜素、甜菊糖、三氯蔗糖和阿斯巴甜。

一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其制备方法包括如下步骤：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）将地氯雷他定用增塑剂润湿，加入葡萄糖酸锌、成膜材料、填充剂和甜味剂混合后，加入140～180质量份的纯化水搅拌均匀；放置20～40min；

（3）待溶胀完全后，加入适量香精和增色剂，搅匀后放置20～40min；

（4）涂膜，于50～70℃下，烘干30～50min，即得。

本发明的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物口味良好，且服药时无需饮水，从而提高了患者的服药依从性；而且其在口腔内快速溶解，部分药物可经口腔黏膜吸收，一定程度上避免了首过效应和胃肠道不良反应。本发明的制备方法简单，耗时短，成本较低廉。

具体实施方式

本发明通过以下实施例作进一步阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单剂型改变或辅料替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

实施例1

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	2.5
葡萄糖酸锌	35
		羟丙甲纤维素E-15	12
麦芽糊精	6
		山梨醇	4
甘草甜素	1
		甘油	4
薄荷香精	1
		二氧化钛	0.05
纯化水	160

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用甘油润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、羟丙甲基纤维素E-15、山梨醇、麦芽糊精和甘草甜素混合后，加入160质量份的纯化水搅拌均匀；放置30min；

（3）待溶胀完全后，加入薄荷香精和二氧化钛，搅匀后放置20min；

（4）涂膜，于50℃下，烘干50min，即得。

实施例2

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	5
葡萄糖酸锌	35
		甘露醇	3
羟丙甲纤维素E-15	3
		羟丙甲纤维素E-5	12
微晶纤维素	6
		甜菊糖	1.5
甘油	4
		甜橙香精	1
二氧化钛	0.05
		纯化水	160

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用甘油润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、羟丙甲基纤维素E-5和E-15、甘露醇、微晶纤维素和甜菊糖混合后，加入160质量份的纯化水搅拌均匀；放置30min；

（3）待溶胀完全后，加入甘油、甜橙香精和二氧化钛，搅匀后放置30min；

（4）涂膜，于60℃下，烘干30min，即得。

实施例3

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	5
葡萄糖酸锌	35
		聚乙烯醇聚乙二醇共聚物	10
羧甲基纤维素钠	4
		木糖醇	6
柠檬香精	1
		三氯蔗糖	0.7
柠檬黄色素	0.04
		纯化水	140
聚乙二醇	5

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用聚乙二醇润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羧甲基纤维素钠、木糖醇和三氯蔗糖混合后，加入140质量份的纯化水搅拌均匀；放置50min；

（3）待溶胀完全后，加入柠檬香精和柠檬黄色素，搅匀后放置40min；

（4）涂膜，于70℃下，烘干20min，即得。

实施例4

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	2.5
葡萄糖酸锌	35
		甲基纤维素	12
羟丙基纤维素	4
		预胶化淀粉	4
蔗糖	3
		草莓香精	1
阿斯巴甜	1.5
		胭脂红色素	0.02
纯化水	180
		聚乙二醇	5

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用聚乙二醇润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、甲基纤维素和羟丙基纤维素、预胶化淀粉、蔗糖和阿斯巴甜混合后，加入180质量份的纯化水搅拌均匀；放置30min；

（3）待溶胀完全后，加入草莓香精和胭脂红色素，搅匀后放置30min；

（4）涂膜，于60℃下，烘干30min，即得。

实施例5

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	2.5
葡萄糖酸锌	35
		海藻酸钠	8
麦芽糊精	6
		微晶纤维素	8
菠萝香精	1
		三氯蔗糖	0.7
柠檬黄色素	0.03
		纯化水	160
丙二醇	5

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用丙二醇润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、海藻酸钠、麦芽糊精、微晶纤维素和三氯蔗糖混合后，加入160质量份的纯化水搅拌均匀；放置40min；

（3）待溶胀完全后，加入菠萝香精和柠檬黄色素，搅匀后放置30min；

（4）涂膜，于60℃下，烘干20min，即得。

实施例6

处方：

成分	每1000片用量（g）
		地氯雷他定	5
葡萄糖酸锌	35
		聚维酮	16
羧甲基纤维素	2
		甘露醇	6
柠檬香精	1
		甘草甜素	1
纯化水	140
		丙二醇	5

制备工艺：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）用甘油润湿地氯雷他定，加入葡萄糖酸锌、聚维酮、羧甲基纤维素、甘露醇和甘草甜素混合后，加入140质量份的纯化水搅拌均匀；放置20min；

（3）待溶胀完全后，加入柠檬香精，搅匀后放置30min；

（4）涂膜，于70℃下，烘干30min，即得。

对以上实施例制备的复方药物组合物进行了膜相关特性的评价，结果见下表。其中，产品溶化时限的测定方法为：分别取实施例1-6制备的供试品各6片药膜，分别采用崩解时限测定法（中国药典2010年版二部附录X A）测定，各片药膜均应在1分钟内全部溶解并通过筛网；试食实验的方法为：由5名健康志愿者试食复方口腔速溶膜，每人服用依各实施例制备的口腔速溶膜一片，在不喝水的情况下，记录放入口腔后的溶化时间，并对口感进行评价，评分标准为：0分：无苦味，口感优良，1分：有轻微苦味，口感良好，2分：苦味较明显，口感一般，3分：有强烈苦味，口感差。

表1  复方药物组合物的评价结果

实施例1

实施例2

实施例3

实施例4

实施例5

实施例6

颜色

白色

白色

浅黄色

粉红色

浅黄色

白色

膜外观

光滑均匀，韧性好

光滑均匀，韧性好

光滑均匀，韧性一般

光滑均匀，韧性较好

光滑均匀，韧性较好

光滑均匀，韧性好

成膜性

好

好

好

好

好

好

融化时限（s）

33

28

31

33

35

30

口感评分（分）

0

0

0

0

0

0

对本发明的复方药物组合物治疗过敏性鼻炎的药效活性进行了测定。采用卵清蛋白致敏法制备过敏性鼻炎豚鼠模型：取体质量在300g左右的豚鼠，每只豚鼠以卵清蛋白0.3mg作为抗原，氢氧化铝粉末30mg作为佐剂，加生理盐水1mL制成混悬液，灌胃，隔日1次，共7次，为基础致敏；继而以2g/L卵清蛋白生理盐水溶液滴鼻，每侧10μL，连续7d。造模动物于末次鼻腔致敏30min内，采用“量化叠加记分法”对豚鼠行为学指标进行指标评分，叠加总分≥5为造模成功。取造模成功豚鼠40只，随机分为4组，分别为模型组、实施例1组、实施例2组和地氯雷他定片5mg对照组。实施例1组和实施例2组直接经口腔给药，其他2组为灌胃给药，且灌胃体积相同。连续给药4周，并在给药期间对豚鼠的行为学指标进行观察。给药其结束时，将豚鼠用20%乌拉坦灌胃麻醉，仰卧位固定，腹主动脉采血，分离血清，ELISA法检测血清中血浆IgE和组胺含量，结果见表2。由此可见，本复方组合物可以减轻机体的致敏状态，阻止炎症介质组胺释放，降低血清IgE含量，是一种非常有潜力的用于过敏性鼻炎的药物。

表2  豚鼠接受治疗后的行为学特征以及血浆中IgE和组胺含量的变化情况

Claims (8)

1.一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述复方药物组合物包含有效量的地氯雷他定、有效量的葡萄糖酸锌以及药学上可接受的辅料，且所述复方药物组合物的剂型为口服膜剂。

2.根据权利要求1所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述地氯雷他定包括地氯雷他定及其药学上可接受的盐，其中优选地氯雷他定。

3.根据权利要求1和2所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述地氯雷他定的含量为1～5mg，所述葡萄糖酸锌的含量为20～40mg。

4.根据权利要求3所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述地氯雷他定的含量为2.5～5mg，所述葡萄糖酸锌的含量为30～40mg。

5.根据权利要求4所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述地氯雷他定的含量为2.5或5mg，所述葡萄糖酸锌的含量为35mg。

6.根据权利要求1和5所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于处方组成包括2.5或5质量份的地氯雷他定、35质量份的葡萄糖酸锌、8～18质量份的成膜材料、6～14质量份的填充剂、4～5质量份的增塑剂和0.7～1.5质量份的甜味剂，以及适量芳香剂和增色剂。

7.根据权利要求6所述的一种用于过敏性鼻炎的复方药物组合物，其特征在于所述成膜材料可选自羟丙甲纤维素E-15、羟丙甲纤维素E-5、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、聚维酮和羧甲基纤维素中的一种或多种；所述填充剂可选自麦芽糊精、山梨醇、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种；所述增塑剂可选自甘油、聚乙二醇和丙二醇；所述甜味剂可选自甘草甜素、甜菊糖、三氯蔗糖和阿斯巴甜。

8.根据权利要求1所述的一种用于过敏性鼻炎的复方口腔速溶膜，其特征在于制备方法包括如下步骤：

（1）按质量份数称取原辅料；

（2）将地氯雷他定用增塑剂润湿，加入葡萄糖酸锌、成膜材料、填充剂和甜味剂混合后，加入140～180质量份的纯化水搅拌均匀；放置20～40min；

（3）待溶胀完全后，加入适量香精和增色剂，搅匀后放置20～40min；

（4）涂膜，于50～70℃下，烘干30～50min，即得。