CN104955460B - 乳化组合物 - Google Patents

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Abstract

一种乳化组合物，其含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分和相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的质量小于10质量％，pH为6.5以上。

Description

乳化组合物
技术领域
本发明涉及乳化组合物。
背景技术
具有二氨基嘧啶骨架的化合物(以下称为“二氨基嘧啶衍生物”)中，可以列举出例如米诺地尔(2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物)等，其作为具有男性荷尔蒙性脱毛症的处置以及预防作用的化合物被已知。在日本特开2004-155689号公报以及日本特开2004-155690号公报中公开了由于二氨基嘧啶衍生物在水中的溶解性低，因此，使用50％以上的乙醇使其在水溶剂中溶解。
但是，关于含有50％以上的乙醇的组合物，如Contact Dermatitis 1994,30,1-6.以及The Journal of Investigative Dermatology 1977,69,219-222.中所公开的那样，担心乙醇引起的对头皮的刺激性等。因此，为了使米诺地尔可溶，已知含有特定的可溶化剂且使乙醇含量小于50％的液体组合物。作为这样的可溶化剂，例如日本特开2010-180132号公报中提出了胆汁酸或其盐，日本特开2010-222283号公报中提出了多亚基蛋白等。
另一方面，提出了发挥米诺地尔的外用涂布产生的优良的育发或生发效果的各种制剂。
例如，日本特开2011-051980号公报中，为了提高米诺地尔向丝胞的移行性，提出了含有高级脂肪酸、聚氧乙烯固化蓖麻油、低级醇以及多元醇的乳液或胶束制剂。另外，日本特开2011-051980号公报记载的制剂中，记载了由于含有高浓度的米诺地尔，因此，需要低级醇。
日本特开2005-519887号公报中，提出了为了提高米诺地尔的浸透性，含有高级脂肪酸、和三乙醇胺、单丙二醇、甘油、聚乙烯基吡咯烷酮等成分的、包含亲油性成分和亲水性成分的制备物。另外，在日本特开2005-519887号公报中公开了实质上进一步包含28重量％的丙二醇的制备物。另外，关于丙二醇，如Contact Dermatitis 2005,53,247-259.所公开的那样，已知皮肤刺激性强。
发明内容
发明所要解决的问题
像这样，已知碳原子数3以下的一元醇或二元醇的皮肤刺激性强。另外可知，在保存含有二氨基嘧啶衍生物、不含有乙醇或丙二醇等总碳原子数3以下的一元醇或二元醇的乳化组合物的情况下，有时经时地产生二氨基嘧啶衍生物的分解，另外，乳化物的稳定性也经时地受到损害，产生乳化粒子的凝聚和聚结等。
本发明是鉴于上述情况而完成的，其课题在于，提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具有良好的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的良好的稳定性的乳化组合物。
用于解决问题的方法
本发明人们为了解决上述课题，反复进行了研究，结果发现，通过使用总碳原子数14以上的脂肪酸或其盐，使pH为6.5以上，实质上不含有皮肤刺激性强的总碳原子数3以下的一元醇或二元醇，可以同时实现良好的乳化稳定性和良好的二氨基嘧啶衍生物的稳定性。
即，本发明如下。
[1]一种乳化组合物，其含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的质量小于10质量％，pH为6.5以上。
[2]根据[1]所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物的含量相对于乳化组合物的质量为0.2质量％以上且5.0质量％以下。
[3]根据[1]或[2]所述的乳化组合物，其中，乳化组合物中包含的乳化粒子的平均粒径为500nm以下。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数3以下的一元醇的含量和总碳原子数3以下的二元醇的含量的总量相对于乳化组合物的质量小于5质量％。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步包含总碳原子数4以上的多元醇。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪酸包含碳原子数18的脂肪酸。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪酸包含选自异硬脂酸和油酸中的至少一种。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的乳化组合物，其中，脂肪酸成分的含量相对于乳化组合物的质量为0.01质量％以上且20.0质量％以下。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的乳化组合物，其中，进一步含有HLB值为10以上的乳化剂。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物为米诺地尔(minoxidil)。
[11]根据[9]或[10]所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂为选自蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯(Polysorbate)和聚氧乙烯固化蓖麻油中的至少一种。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂的含量相对于乳化组合物的质量为0.1质量％以上且5.0质量％以下。
[13]一种皮肤外用剂，其使用了[1]～[12]中任一项所述的乳化组合物。
发明效果
根据本发明，能够提供含有二氨基嘧啶衍生物、且具有良好的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的良好的稳定性的乳化组合物。
具体实施方式
本发明的乳化组合物含有：具有二氨基嘧啶骨架的化合物、选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质，总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的质量小于10质量％，pH为6.5以上。以下，将本发明的乳化组合物特别地称为含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物。
根据本发明，由于形成如下乳化组合物，所述含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的乳化稳定性以及二氨基嘧啶衍生物的稳定性良好，所述乳化组合物含有具有二氨基嘧啶骨架的化合物(以下称为“二氨基嘧啶衍生物”)，使总碳原子数3以下的一元醇或二元醇的含量小于10质量％，含有选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分，并且pH为6.5以上。其结果是，能够制作含有高浓度的米诺地尔而实质上不含有皮肤刺激性强的总碳原子数3以下的一元醇或二元醇的制剂。
即，在使用乙醇等总碳原子数3以下的一元醇或总碳原子数3以下的二元醇作为可溶化剂的情况下，二氨基嘧啶衍生物即使在酸性一侧的pH下也稳定，考虑到剂型的防止着色、溶解性等，通常可在酸性范围使用(参考：日本专利第4796260号、优选的pH为5.7～6.3)。相对于此，可知在总碳原子数3以下的一元醇或总碳原子数3以下的二元醇的含量少的乳化组合物中，pH在酸性一侧时二氨基嘧啶衍生物发生经时分解。另外，关于酸性一侧的pH的乳化组合物，作为乳化组合物的稳定性也降低，发生乳化组合物中包含的乳化粒子的凝聚等。此时，可知通过配合选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分，并且将pH调节至6.5以上，即使是含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物，也可抑制由酸引起的二氨基嘧啶衍生物的分解，并且脂肪酸作为阴离子性表面活性剂在乳化稳定化方面起作用，由此，能够良好地保持乳化组合物其自身的稳定性和二氨基嘧啶衍生物的稳定性这二者。本发明是基于这样的见解的发明。
本发明中，使用“～”示出的数值范围表示将记载于“～”的前后的数值分别作为最小值以及最大值而包含在内的范围。
本发明中，在乳化组合物中存在多种与各成分相对应的物质的情况下，乳化组合物中的各成分的量只要没有特别说明，则是指在乳化组合物中存在的该多种物质的总量。
本说明书中，“工序”这个词不仅仅是独立的工序，即使在无法与其他工序明确区分的情况下只要能够实现本工序的期望的目的，则包括在本用语中。
本说明书中，“水相”是指以水性介质作为溶剂的相，“油相”是指不管溶剂的种类如何都作为相对于“水相”的词语使用。
以下，对本发明进行说明。
<二氨基嘧啶衍生物>
二氨基嘧啶衍生物只要是具有二氨基嘧啶骨架的化合物，则没有特别限定，例如可以列举出二氨基嘧啶氧化物化合物。作为二氨基嘧啶氧化物化合物，例如可以列举出2-氨基嘧啶-4-3-氧化物化合物；2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2,4-二氨基-6-烷氧基嘧啶-3-氧化物化合物；6位被取代的2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2,4-二氨基-6-烷氧基嘧啶-3-氧化物化合物或2,4-二氨基-6-硫代烷基嘧啶-3-氧化物化合物；2-烷基-4-氨基(或2,4-二烷基或者2,4-二氨基)嘧啶-3-氧化物化合物；6-卤代烷氧基嘧啶-3-氧化物化合物；2,4,6-三氨基嘧啶-3-氧化物化合物；2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物化合物；2,4-二氨基-6-吡咯烷基嘧啶-3-氧化物。其中，在育发活性的方面优选为2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物(米诺地尔)、2,4-二氨基-6-吡咯烷基嘧啶-3-氧化物，特别优选为米诺地尔。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的二氨基嘧啶衍生物的含量没有特别限定，相对于乳化组合物的质量优选为0.2质量％～5.0质量％，更优选为0.2质量％～4.0质量％，进一步优选为0.2质量％～3.0质量％，特别优选为0.2质量％～1.0质量％。如果为0.2质量％以上，则具有容易发挥二氨基嘧啶衍生物的药效的倾向，另外，如果为5.0质量％以下，则具有容易调节药效发挥的倾向。
<脂肪酸成分>
在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中含有脂肪酸成分。脂肪酸成分只要是选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种即可。在不含有脂肪酸或其盐的情况以及脂肪酸或其盐的总碳原子数小于14的情况下，由于在水中溶解，因此，无法制作乳化物。从由天然物质获得以及对人体适用的容易性的观点出发，脂肪酸成分的总碳原子数优选为14以上且22以下，优选为18以上且22以下。
总碳原子数14以上的脂肪酸可以为具有直链或支链的脂肪酸，另外，也可以为饱和或不饱和的脂肪酸。另外，总碳原子数14以上的脂肪酸也可以具有取代基。总碳原子数14以上的脂肪酸也包含其盐，可以单独使用1种或者组合使用2种以上。在组合使用2种以上的情况下，可以是脂肪酸之间、脂肪酸的盐之间的组合，也可以是脂肪酸与脂肪酸的盐的组合。
作为总碳原子数14以上的脂肪酸，例如可以列举出肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山嵛酸、亚油酸、亚麻酸、油酸、异硬脂酸、花生酸、二十二烷酸。作为总碳原子数14以上的脂肪酸，其中，从抑制二氨基嘧啶衍生物分解的观点以及对人体适用的容易性的观点出发，优选总碳原子数为18的脂肪酸，从乳化组合物的稳定性的观点出发，更优选为选自异硬脂酸以及油酸中的至少一种，从难以氧化、且难以使乳化组合物着色的观点出发，进一步优选为异硬脂酸，脂肪酸在室温下为液体，从形成乳化液时的冷藏经时下不会固化的观点出发，特别优选为异硬脂酸的异构体混合物。作为异硬脂酸的异构体混合物，可以列举出高级醇工业株式会社制造的“异硬脂酸EX”(商品名)等。
作为构成总碳原子数14以上的脂肪酸的盐的盐结构，可以列举出钠、钾等碱金属盐、L-精氨酸、L-组氨酸、L-赖氨酸等碱性氨基酸盐、三乙醇胺等链烷醇胺盐等。盐的种类根据所使用的脂肪酸的种类等适当选择，但从溶解性以及分散性的观点出发，优选为钠盐等碱金属盐。其中，从对人体的适用容易性的观点出发，优选为总碳原子数18以上的脂肪酸的盐，进一步优选为选自异硬脂酸以及油酸中的至少一种脂肪酸的碱金属盐。
关于含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的脂肪酸成分的含量(对于脂肪酸成分的总含量，例如在总碳原子数14以上的脂肪酸与总碳原子数14以上的脂肪酸的盐组合而包含在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的情况下，为总含量)，从抑制二氨基嘧啶衍生物的结晶析出的观点出发，相对于乳化组合物的质量优选为0.01质量％～20.0质量％，更优选为1.0质量％～20.0质量％，进一步优选为1.0质量％～10.0质量％，特别优选为3.0质量％～6.0质量％。
<水性介质>
作为在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中能够含有的水性介质，没有特别限定，可以列举出水、或水与能够混合的介质的混合介质等。在水、或水与能够混合的介质的混合介质中，可以含有pH调节剂等任意的成分。水性介质可以为这些任意的成分的水溶液，另外，也可以为具有缓冲能力的缓冲液。作为任意的成分，例如可以列举出有机酸、有机碱、无机酸、无机碱以及它们的盐。含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的水性介质的含量为50质量％以上，更优选为70质量％以上。
作为水性介质中能够含有的有机酸、有机碱、无机酸、无机碱以及它们的盐，具体而言，可以列举出使用柠檬酸、抗坏血酸、葡糖酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、邻苯二甲酸、三氟乙酸、吗啉基乙烷磺酸、2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)乙烷磺酸这样的有机酸和其盐；三(羟基甲基)氨基甲烷、氨这样的有机碱和其盐；盐酸、高氯酸、碳酸、磷酸这样的无机酸和其盐；磷酸钠、磷酸钾、氢氧化钙、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁这样的无机碱和其盐；磷酸氢钠、碳酸氢钠这样的无机氢盐而得到的水溶液，但不限于这些。
<总碳原子数3以下的一元醇以及总碳原子数3以下的二元醇>
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中，总碳原子数3以下的一元醇以及总碳原子数3以下的二元醇(以下称为“总碳原子数3以下的一元醇以及二元醇”)的总量(即总含量)相对于乳化组合物的总质量小于10质量％。
总碳原子数3以下的一元醇以及二元醇在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的含量为10质量％以上时，在将含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物向皮肤等局部给药的情况下担心刺激，另外，乳化组合物的经时稳定性受损，或产生二氨基嘧啶衍生物的经时分解，得不到乳化组合物的经时稳定性以及二氨基嘧啶衍生物的经时稳定性。
关于总碳原子数3以下的一元醇以及二元醇的含量，在皮肤刺激性的方面，以它们的总量计优选为小于5质量％，更优选为小于1质量％，特别优选为0质量％、即含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物不包含总碳原子数3以下的一元醇或二元醇。
作为总碳原子数3以下的一元醇，可以列举出乙醇、甲醇、丙醇以及异丙醇。
作为总碳原子数3以下的二元醇，可以列举出丙二醇、乙二醇等。
<辅助乳化剂>
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物可以进一步含有乳化剂作为能够追加含有的成分。含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物通过进一步含有乳化剂，能够进一步缩小在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中所包含的乳化粒子的平均粒径，另外，可以提高乳化稳定性。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物能够追加含有的乳化剂(以下称为“辅助乳化剂”)中不包含总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐。作为辅助乳化剂，在乳化力的方面，优选HLB值为10以上的辅助乳化剂，更优选HLB值为12以上的辅助乳化剂。另外，从抑泡效果的观点出发，也可以并用HLB值为5以上且小于10的辅助乳化剂。对于辅助乳化剂的HLB值，通常在表面活性剂的领域中使用的亲水性-疏水性的平衡方面，可以使用通常使用的计算式、例如川上式等。以下示出川上式。
HLB＝7+11.7log(Mw/MO)
在此，Mw为亲水基的分子量、M0为疏水基的分子量。
另外，也可以使用产品目录等中记载的HLB的数值。
作为HLB值为10以上的辅助乳化剂，可以列举出阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、非离子性表面活性剂等。辅助乳化剂中，从为低刺激性、且对环境的影响少的观点等出发，优选为非离子性表面活性剂。作为非离子性表面活性剂的例子，可以列举出蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、有机酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、聚甘油缩合蓖麻油酸酯、山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯固化蓖麻油、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯山嵛酸醚等。
作为蔗糖脂肪酸酯，从乳化组合物中包含的乳化粒子的稳定性的观点出发，优选构成蔗糖脂肪酸酯的脂肪酸的碳原子数为12～20，更优选为14～18。
作为蔗糖脂肪酸酯的优选例子，可以列举出蔗糖三油酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、蔗糖三棕榈酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三月桂酸酯、蔗糖二油酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖二肉豆蔻酸酯、蔗糖二月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯等，它们中，更优选为蔗糖单油酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单月桂酸酯。
本发明中，可以将这些蔗糖脂肪酸酯单独使用或组合使用2种以上。
作为山梨醇酐脂肪酸酯，优选脂肪酸的碳原子数为8以上，更优选为12以上。作为山梨醇酐脂肪酸酯的优选例子，可以列举出山梨醇酐单辛酸酯、山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐倍半硬脂酸酯、山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨醇酐异硬脂酸酯、山梨醇酐倍半异硬脂酸酯、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯等。可以将这些山梨醇酐脂肪酸酯单独使用或组合使用2种以上。
作为聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯，脂肪酸的碳原子数优选为8以上，更优选为12以上。另外，作为聚氧乙烯的氧乙烯的长度(平均加成摩尔数)，优选为2～100，更优选为4～50，特别优选为10～25。作为聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯的优选例子，可以列举出聚氧乙烯山梨醇酐单辛酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐倍半硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐异硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐倍半异硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐倍半油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐三油酸酯等。
作为聚氧乙烯固化蓖麻油，聚氧乙烯的氧乙烯的长度(平均加成摩尔数)优选为2～100，更优选为10～60。
从缩小乳化物的粒径的观点以及使乳化稳定性良好的观点出发，辅助乳化剂更优选包含蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(也称为“聚山梨醇酯”)、聚氧乙烯固化蓖麻油等，特别优选包含聚山梨醇酯。
辅助乳化剂的含量相对于含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的总质量优选为0.1质量％～5.0质量％，更优选为0.5质量％～5.0质量％。通过将辅助乳化剂的含量设定为0.1质量％以上，具有得到更良好的乳化稳定性的倾向，另外，通过设定为5.0质量％以下，具有能够抑制由辅助乳化剂引起的着色的倾向。
作为辅助乳化剂的含量相对于脂肪酸成分的含量的比率，从缩小乳化物的粒径的观点以及提高乳化稳定性的观点出发，优选为0.1～2.0，更优选为0.2～1.7，进一步优选为0.2～1.0。
<其他成分>
在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中，除了上述成分以外，还可以含有通常在乳化组合物中能够添加的其他成分。其他成分可以作为含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的水相组合物或油相组合物配合。
从乳化组合物的透明性、经时的乳化稳定性的提高、二氨基嘧啶衍生物稳定性的提高和防腐性的观点以及对皮肤等应用含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物时的保湿性的观点出发，含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物优选含有总碳原子数4以上的多元醇。
作为总碳原子数4以上的多元醇，例如可以列举出聚甘油、3-甲基-1,3-丁二醇、1,3-丁二醇、异戊二醇、聚乙二醇、1,2-戊二醇、1,2-己二醇、二丙二醇、新戊二醇、山梨糖醇、木糖醇、透明质酸钠、软骨素硫酸钠、普鲁兰多糖、果胶、***胶、卡拉胶、海藻酸丙二醇酯、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素。可以将这些总碳原子数4以上的多元醇单独使用1种，或者以多种混合物的形式使用。
从乳化组合物的透明性、经时的乳化稳定性的提高、二氨基嘧啶衍生物稳定性的提高和防腐性的观点以及对皮肤等应用含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物时的保湿性的观点出发，总碳原子数4以上的多元醇的含量相对于组合物的总量优选为0.1质量％～20.0质量％，更优选为1.0质量％～15.0质量％。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物也可以含有总碳原子数4以上的一元醇。作为总碳原子数4以上的一元醇，例如可以列举出丁醇、十二烷醇、油醇、异十八烷醇、2-癸基十四烷醇、胆固醇、植物甾醇等。可以将这些总碳原子数4以上的一元醇单独使用1种，或者以多种混合物的形式使用。总碳原子数4以上的一元醇的含量相对于乳化组合物的总量而言优选为10.0质量％以下，更优选为5.0质量％以下。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物可以适当含有pH调节剂。pH调节剂可以在制备最终的乳化组合物之前和之后任意地使用。从缩小pH的变动幅度、在更加缓和的条件下能够调节pH的观点出发，pH调节剂优选在制备最终的乳化组合物前使用。此时，pH调节剂可以添加到制备最终的乳化组合物前的水相组合物以及油相组合物的任意一种中。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物可以含有二氨基嘧啶衍生物以外的生理活性成分。二氨基嘧啶衍生物以外的生理活性成分只要是从皮肤吸收而显示活性的成分，则没有特别限定，可以选自例如化妆品用成分、医药部外用品成分或医药品成分。作为在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中能够配合的生理活性成分，例如可以列举出保湿剂、美白剂、育发剂、养发剂、生发剂、血液循环促进剂、抗白发剂、抗老化剂、抗氧化剂、胶原合成促进剂、抗皱纹剂、抗粉刺剂、维生素制剂、紫外线吸收剂、香料、色素剂、止汗剂、清凉剂、发暖剂、黑色素生成抑制剂、黑色素细胞活性化剂、抗生素、抗癌剂、抗炎症剂、抗过敏剂、荷尔蒙剂、抗血栓剂、免疫抑制剂、皮肤病治疗药、抗真菌药、核酸医药、***、解热剂、镇痛剂、止痒药、抗浮肿剂、催眠镇静剂、抗焦虑药、***、精神神经用药、肌肉松弛剂、抗抑郁剂、综合感冒药剂、自律神经***剂、抗痉挛药、发汗剂、止汗剂、强心剂、心律不齐用药、抗心律不齐药、血管收缩剂、血管扩张剂、抗心律不齐药、降压药、糖尿病治疗剂、高血脂剂、呼吸促进剂、镇咳剂、维生素制剂、寄生性皮肤病用剂、体内平衡剂、多肽、荷尔蒙、角化不全抑制剂、疫苗或皮肤软化剂等。上述生理活性成分可以单独使用，也可以组合2种以上使用。
在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中，可以含有作为医药能够允许、作为油相的基材使用、进而能够构成油相的油性成分(油剂)。作为本发明中的这样的油剂，例如可以列举出中链脂肪酸三甘油酯；植物油(即天然的三甘油酯)、化学合成三甘油酯、或者动物油等长链脂肪酸三甘油酯；矿物油；合成油；精油；酯油；等、或它们的混合物。
中链脂肪酸三甘油酯是指在该中链脂肪酸三甘油酯中含有的构成三甘油酯的脂肪酸链的平均碳原子数为12以下的油脂。作为构成脂肪酸链的脂肪酸，例如可以列举出碳原子数为6以上且12以下的脂肪酸。中链脂肪酸三甘油酯中的这些构成脂肪酸可以饱和或不饱和。优选上述中链脂肪酸三甘油酯主要由碳原子数6以上且12以下的饱和脂肪酸的三甘油酯构成。另外，中链脂肪酸三甘油酯可以来自天然植物油，也可以是合成脂肪酸的三甘油酯。可以将这些单独使用或组合2种以上使用。
长链脂肪酸三甘油酯是指在该长链脂肪酸三甘油酯中含有的构成三甘油酯的脂肪酸链的平均碳原子数大于12的油脂。构成脂肪酸链的脂肪酸可以为饱和脂肪酸，也可以为不饱和脂肪酸。作为长链脂肪酸三甘油酯的例子，可以列举出与天然的三甘油酯相当的植物油和化学合成三甘油酯。
作为植物油的具体例，可以列举出大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、红花油、玉米油、花生油、橄榄油、椰子油、紫苏油以及蓖麻油等。其中，优选为大豆油。
作为化学合成三甘油酯，可以例示出：2-亚麻酰基-1,3-二辛酰基甘油。
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物还可以含有各种添加剂。作为添加剂，例如，可以使用选自保湿剂、柔软剂、经皮吸收促进剂、无痛化剂、防腐剂、抗氧化剂、色素剂、增稠剂或香料中的1种以上添加剂。作为这些各种添加剂，可以没有特别限制地使用各自以往公知的物质。
<pH>
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的pH为6.5以上。含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的pH小于6.5时，具有二氨基嘧啶衍生物发生分解的倾向，另外，也损害乳化物的经时稳定性。含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的pH优选为6.5以上且小于10.0，更优选为7.0以上且小于10.0，特别优选为7.0以上且8.3以下。pH如果小于10.0，则容易向构成毛发的蛋白质中应用。
从乳化组合物的透明性以及乳化稳定性的观点出发，在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中包含的乳化粒子(油滴)的平均粒径优选为500nm以下，更优选为200nm以下。作为在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中包含的乳化粒子的平均粒径的下限值，没有特别限定，但可以设定为例如0.8nm以上。
本发明中的乳化粒子的平均粒径是指在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中存在的乳化粒子的体积平均粒径。关于在含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中包含的乳化粒子的平均粒径，从精度和测定的简便性出发，可以使用动态光散射法进行测定。
作为使用动态光散射的市售的测定装置，可以列举出浓厚系粒径分析仪FPAR-1000(大塚电子株式会社)、NANOTRAC UPA(日机装株式会社)、NANOSIZER(Malvern公司制)等。本发明中的乳化粒子的平均粒径采用使用浓厚系粒径分析仪FPAR-1000(大塚电子株式会社)在23℃下测定得到的值。具体而言，将作为测定试样的含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物用Milli-Q水稀释至10倍后测定，作为中值粒径(d＝50)求得。
另外，对于乳化粒子的平均粒径，除了乳化组合物的成分以外，还可以根据制造方法中的搅拌条件(剪切力、温度、压力)、油相与水相比率等要素进行调节。
<含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的制造方法>
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物由于含有50质量％以上的水性介质，因此，采用水包油型乳化组合物的形态。因而，对于含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物，为了得到水包油型乳化组合物，可以使用以往公知的方法来得到。具体而言，将脂肪酸成分等油相成分(是指能够构成油相的成分)与二氨基嘧啶衍生物进行混合和搅拌，得到油相组合物。在水性介质等中混合水相成分(是指能够构成水相的成分)并进行搅拌，得到水相组合物。将所得到的油相组合物与水相组合物混合并乳化等，由此，可以制造含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物。
油相组合物与水相组合物的混合比率(质量)没有特别限定，但作为油相组合物/水相组合物的比率(质量％)，优选为0.1/99.9～50/50，更优选为0.5/99.5～30/70，进一步优选为1/99～20/80。
通过将油相组合物/水相组合物的比率设定为0.1/99.9以上，能够以充分的配合量使用有效成分，因此，存在不会发生含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的实用上问题的倾向，因此优选。另外，通过将油相组合物/水相组合物的比率设定为50/50以下，乳化剂浓度不会变稀，存在容易保持乳化组合物的稳定性的倾向。
在将油相组合物与水相组合物进行混合、乳化时，优选的是：将油相组合物与水相组合物混合，得到粗乳化组合物，然后，使用微细乳化手段进行微细化。
作为将油相组合物与水相组合物混合而得到粗乳化组合物的手段，可以使用市售的任意混合手段。例如，将水性介质用磁力搅拌器、家庭用混合机、浆叶式混合机、叶轮混合机等进行混合搅拌，由此，可以制备均匀的粗乳化液。另外，更优选具有强剪断力的搅拌手段、即使用均质混和机、分散混合机、超级混合机等将油相组合物与水相组合物混合。
为了进一步提高粗乳化的效果，除了这些搅拌手段之外，也优选利用超声波。作为施加超声波手段，优选使用超声波均化器。作为超声波均化器的例子，可以列举出超声波均化器US-160、US-600、US-1200T、RUS-1200T、MUS-1200T(以上由株式会社日本精机制作所制)、超声波处理器UIP2000、UIP-4000、UIP-8000、UIP-16000(以上由Hielscher公司制)等。
这些高功率超声波照射装置可以在25kHz以下、优选15kHz～20kHz的频率下使用。
另外，作为其他混合手段，也可以使用不具有来自外部的搅拌部、仅需要低能量的静态混合机、微通道、微混合机等。
该粗乳化处理中的温度可以在20℃以上且90℃以下的任意温度下实施，优选在20℃以上且80℃以下的温度下处理。
接着，优选使用微细乳化手段将所得到的粗乳化组合物进行微细化。
作为微细化的手段，优选使用高压均化器。高压均化器与搅拌方式相比可以赋予大剪断力，因此，能够微细化，市售有各种装置。
作为高压均化器，可以列举出MICROFLUIDIZER(Microfluidics公司制)、NANOMIZER(吉田机械兴业株式会社制)、STAR BURST(株式会社SUGINO MACHINE制)等腔室型高压均化器、或Gaulin型均化器(APV公司制)、Rannie型均化器(Rannie公司制)、高压均化器(Niro Soavi公司制)、均化器(三和机械株式会社制)、高压均化器(IZUMI FOODMACHINERY株式会社制)、超高压均化器(IKA公司制)等均质阀型高压均化器。
作为使用了高压均化器的乳化条件，从分散性(微细化)的观点出发，优选压力为100MPa以上，更优选为150MPa以上。从耐压性的观点出发，高压一侧的界限在市售的装置中优选为300MPa以下，从温度上升的观点出发，在水性介质中的分散时，据推测也可以设为400MPa以下。
在使用微细乳化手段进行微细化时的、进行高压处理的次数可以为1次，但为了提高液体整体的均匀性，优选进行2次以上的高压处理，更优选进行2次～20次的高压处理。
从由辅助乳化剂引起的着色难以醒目的观点出发，高压分散处理前的温度优选设定为25℃～70℃，更优选为25℃～50℃。优选在刚刚高压分散处理后使用冷却手段迅速地进行冷却，降低至规定的温度。作为冷却装置，可以使用任意的市售的热交换器。
通过上述方法得到的含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物为如下乳化组合物：即使总碳原子数3以下的一元醇以及二元醇的总量小于10质量％，也以可以充分量溶解二氨基嘧啶衍生物，并且具有经时的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的经时稳定性。
本发明中，含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的经时的乳化稳定性通过外观的目视观察进行评价。具体而言，在通过目视观察含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物的情况下，根据油相与水相分离的有无、颈环(浮到液面上的乳化粒子在容器的上部壁面上附着成环状的现象)的有无、凝聚物产生的有无等进行评价。
本发明中，二氨基嘧啶衍生物的经时稳定性通过使用保存前和保存后的试样，对含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物中的二氨基嘧啶衍生物的残存率实施高效液相色谱仪进行的定量来评价。
<用途>
含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物可以适用于经皮对人体给药的皮肤外用剂，特别优选作为头皮用的皮肤外用剂使用。
实施例
以下，通过实施例对本发明详细地进行说明，但本发明不受这些任何限定。
[实施例1]
<乳化液(C-1)的调液>
向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、“异硬脂酸EX”(商品名、以下相同)2.5g、1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔(SOLMAG公司制)0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液(和光纯药工业株式会社制、1mol/L)2.0g、Milli-Q水39.9g的混合液，在室温下搅拌3.5小时。将所得到的混合液在室温下静置12小时后，使用高压均化器，进行高压乳化处理，由此，得到包含223nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-1)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH8.0)。
[实施例2]
<乳化液(C-2)的调液>
向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、“异硬脂酸EX”)2.5g、1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔(SOLMAG公司制)0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液(和光纯药工业株式会社、1mol/L)5.0g、Milli-Q水35.2g的混合液以及蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药株式会社制、“DK ESTER F-90”(商品名、以下相同)、蔗糖硬脂酸酯(一取代物45％、二和三取代物55％)、HLB值9.5)1.7g，在室温下搅拌3.5小时。将所得到的混合液在室温下静置12小时后，通过高压均化器在与实施例1同样的条件下进行高压乳化处理，由此，得到包含40nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-2)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH8.3)。
[实施例3]
<乳化液(C-3)的调液>
除了将实施例2中记载的蔗糖脂肪酸酯(DK ESTER F-90)1.7g变更为蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药株式会社制、“DK ESTER SS”(商品名、以下相同)、蔗糖硬脂酸酯(一取代物100％)、HLB值19)0.5g以外，与实施例2同样操作，得到包含54nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-3)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH8.3)。
[实施例4]
<乳化液(C-4)的调液>
在装有搅拌子的200mL不锈钢杯中依次加入大豆油(和光纯药工业株式会社制)2.5g、异硬脂酸(和光纯药工业株式会社制、2-庚基十一烷酸)2.5g以及1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔(SOLMAG公司制)0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液(和光纯药工业株式会社、1mol/L)0.5g、Milli-Q水37.9g的混合液以及蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药株式会社制、U[DK ESTER F-160”、(商品名、以下相同)、蔗糖硬脂酸酯(一取代物70％、二以及三取代物30％)、HLB值15)1.0g，在0℃下进行10分钟超声波照射(日本精机制作所株式会社制、超声波均化器US-600T)。将所得到的混合液进一步在与实施例1同样的条件下进行利用高压均化器的高压乳化处理，由此，得到包含109nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-4)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH7.4)。
[实施例5]
<乳化液(C-5)的调液>
除了将实施例4中记载的蔗糖脂肪酸酯(DK ESTER F-160)变更为蔗糖脂肪酸酯(第一工业制药株式会社制、“DK ESTER SS”(HLB值19)以外，与实施例4同样操作，得到包含107nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-5)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH7.0)。
[实施例6]
<乳化液(C-6)的调液>
向装有搅拌子的110mL小瓶中加入异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、“异硬脂酸EX”)2.5g、1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔(SOLMAG公司制)0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液(和光纯药工业株式会社、1mol/L)5.0g、Milli-Q水34.4g的混合液以及聚氧乙烯固化蓖麻油(日光化学株式会社制、“Nikkol HCO-60(医药品用)”(制品名)、HLB值14)0.5g，在室温下搅拌3.5小时。将所得到的混合液在室温下静置12小时后，使用高压均化器进行高压乳化处理，由此，得到包含171nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-6)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH8.0)。
[实施例7]
<乳化液(C-7)的调液>
除了将实施例6中记载的聚氧乙烯固化蓖麻油变更为聚山梨醇酯80(和光纯药工业株式会社制、Tween80相当品、HLB值15)以外，与实施例6同样操作，得到包含40nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-7)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH7.9)。
[实施例8]
<乳化液(C-8)的调液>
在装有搅拌子的200mL不锈钢杯中依次加入大豆油(和光纯药工业株式会社制)10.0g、油酸钠(和光纯药工业株式会社制)5.0g以及1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)10.0g，在室温下搅拌10分钟。向其中添加米诺地尔(SOLMAG公司制)1.2g后，加入Milli-Q水73.8g，在0℃下进行10分钟超声波照射(日本精机制作所株式会社制、超声波均化器US-600T)。将所得到的混合液进一步使用高压均化器进行高压乳化处理，由此，得到包含234nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((C-8)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH9.5)。
[比较例1]
向装有搅拌子的110mL小瓶中添加1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g、米诺地尔(SOLMAG公司制)0.6g后，加入预先制备的氢氧化钠溶液(和光纯药工业株式会社制、0.1mol/L)0.1g、Milli-Q水44.3g的混合液，在室温下搅拌3.5小时。将所得到的混合液在室温下放置12小时后，使用高压均化器进行高压处理，由此，得到目标水溶液((R-1)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH7.0)。
[比较例2]
<乳化液(R-2)的调液>
将实施例8中记载的油酸钠变更为异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、“异硬脂酸EX”)，将pH调节至6.4以外，与实施例8同样操作，得到包含515nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((R-2)、米诺地尔浓度1.2质量％、pH6.4)。
[比较例3]
<乳化液(R-3)的调液>
在110mL小瓶中搅拌米诺地尔(SOLMAG公司制)0.5g、异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、异硬脂酸“EX”(商品名))1.5g、聚氧乙烯固化蓖麻油(日光化学株式会社制、“Nikkol HCO-40(医药品用)”(制品名)、HLB值12.5)2.0g、1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g、Milli-Q水7.5g，升温至80℃。向所得到的混合液中加入加热至80℃的Milli-Q水21.0g进行搅拌，冷却至室温。向所得到的混合液中进一步加入乙醇5.0g、Milli-Q水7.5g，搅拌，得到包含10nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((R-3)、米诺地尔浓度1.0质量％、pH5.8、含有10质量％乙醇)。
[比较例4]
<乳化液(R-4)的调液>
在110mL小瓶中搅拌米诺地尔(SOLMAG公司制)0.5g、异硬脂酸(混合物)(高级醇工业株式会社制、“异硬脂酸EX”(商品名))1.5g、聚氧乙烯固化蓖麻油(日光化学株式会社制、“Nikkol HCO-40(医药品用)”(制品名)、HLB值12.5)2.0g、1,3-丁二醇(和光纯药工业株式会社制)5.0g、Milli-Q水7.5g，升温至80℃。向所得到的混合液中加入加热至80℃的Milli-Q水20.9g以及磷酸(和光纯药工业株式会社制、食品添加剂级别)0.1g进行搅拌，冷却至室温。向所得到的混合液中进一步加入乙醇5.0g、Milli-Q水7.5g进行搅拌，得到包含127nm粒径的乳化粒子的目标乳化液((R-4)、米诺地尔浓度1.0质量％、pH4.2、含有乙醇10质量％)。
[评价]
<乳化液的评价>
对于上述得到的(C-1)～(C-8)、(R-1)～(R-4)的乳化液以及水溶液，如下进行外观评价、粒径测定、乳化稳定性以及化合物稳定性的评价。将各评价的结果分别示于表1。另外，表1中，涉及组成的“-”是指未配合(0质量％)或不具有对应的项目，涉及评价结果的“-”是指无法评价。
(1)外观评价
目视观察从刚调液后开始在室温下保存1周的乳化液以及水溶液，基于各自的乳化液中的油相与水相的分离状态如下进行评价。
A：油相与水相没有发生分离。
B：油相与水相发生分离，但通过振摇小瓶，在1分钟以内变均匀。
C：油相与水相发生分离，即使振摇小瓶，在1分钟以内也不会变均匀。
(2)粒径测定
将各个乳化液0.2mL在Milli-Q水1.8mL中混合，得到测定样品。用动态光散射粒径分散测定装置FPAR-1000(大塚电子株式会社制)在23℃的条件下进行测定样品的粒径测定。平均粒径的值用中值粒径表示。
(3)乳化稳定性
将装有各个乳化液以及水溶液3.0mL的5.0mL小瓶用60℃的恒温槽保存2周。将保存后的乳化液恢复至室温后，目视观察外观，基于各小瓶的壁面上的附着物(以下称为“小瓶附着物”)的有无以及析出物的有无如下进行评价。另外，判断小瓶附着物的有无的小瓶壁面设定为与乳化液以及水溶液的液面部分接触的小瓶壁面。
S：没有观察到小瓶附着物，也没有观察到析出物。
A：有小瓶附着物，但通过振摇小瓶，在1分钟以内恢复成均匀液。另外，没有观察到析出物。
B：有小瓶附着物，即使振摇小瓶1分钟以上也不会变均匀。另外，没有观察到析出物。
C：无小瓶附着物，但观察到析出物。
(4)化合物稳定性
将装有各个乳化液以及水溶液3.0mL的5.0mL小瓶用60℃的恒温槽保存2周。在10mL容量瓶中称量保存后的乳化液以及水溶液约10mg，进行定容，得到保存后试样溶液。关于保存前的乳化液，分别用同样的方法调液，得到保存前试样溶液。对于所准备的保存后试样溶液以及保存前试样溶液，通过高效液相色谱仪(色谱柱：资生堂株式会社公司制、CapcellPak C-18、检测器：UV检测器、检测波长：280nm)进行米诺地尔的定量。作为标准试样，使用米诺地尔原药(SOLMAG公司制)。对于保存稳定性，将保存后试样溶液中的米诺地尔的量相对于保存前试样溶液中的米诺地尔的量作为面积比乘以100而得到的比例(％、残存率)进行评价。基于面积比的评价如下。
A：面积比为97％以上
B：面积比小于97％
如表1所示可知，根据乳化稳定性的评价结果，不含有脂肪酸的水溶液(R-1)经时性地析出米诺地尔。
另外，pH6.4的乳化液(R-2)在外观评价以及乳化稳定性中，油相与水相发生分离，分离后的油相是以油的形式浮起的白色浑浊液。乳化液(R-2)在化合物稳定性评价中，60℃下2周的残存率小于97％，为较低的结果。因此可知，乳化液(R-2)中，乳化稳定性以及化合物稳定性均受到损害。
另外，含有10质量％以上的乙醇的乳化液(R-3)以及(R-4)中，pH均小于6.5，米诺地尔的残存率小于97％。因此，在小于6.5的低pH下，可推测发生由酸引起的分解。
另一方面，与本发明的实施例相当的乳化液(C-1)～(C-8)中，在外观评价、乳化稳定性评价、化合物稳定性评价的任意一种中均显示良好的结果。
即，含有异硬脂酸的pH8.0的乳化液(C-1)以及含有油酸钠的pH9.5的乳化液(C-8)中，在外观评价和乳化稳定性评价中，得到油与水不分离的白色浑浊液。另外，化合物稳定性评价中，得到残存率97％以上的结果。
另外，乳化液(C-1)～(C-8)均不含有总碳原子数3以下的一元醇以及总碳原子数3以下的二元醇，因此，预测没有显示出对皮肤的刺激性。
另外，含有HLB值10以上的辅助乳化剂的pH7.9～8.3的乳化液(C-3)、(C-6)、(C-7)中，在粒径测定中，平均粒径比乳化液(C-1)以及(C-8)更小，在外观上浑浊但不醒目。另外，在乳化稳定性中，在60℃保存后在小瓶壁上没有观察到附着物。这认为是由于，通过添加高HLB的乳化剂，乳化物的亲水性提高，在疏水性的小瓶壁上难以附着。这表示：通过含有高HLB值的乳化剂，乳化稳定性提高。另外，化合物稳定性也与乳化物(C-1)同样维持97％以上。
另外，含有HLB值10以上的辅助乳化剂的pH7.4的乳化液(C-4)和pH7.0的乳化液(C-5)中，均与乳化液(C-3)同样得到同时实现乳化稳定性和化合物稳定性的结果。
像这样，根据本发明，能够提供具有良好的乳化稳定性和二氨基嘧啶衍生物的良好的稳定性的含有二氨基嘧啶衍生物的乳化组合物。
2013年1月31日申请的日本专利申请第2013-017644号的公开内容整体上通过参考在本说明书中引用。
本说明书中记载的全部文献、专利申请以及技术标准与各个文献、专利申请以及技术标准通过参考而引用的情况具体且分别记载的情况相同程度地援引而引用于本说明书中。

Claims (10)

1.一种乳化组合物，其含有：
具有二氨基嘧啶骨架的化合物、
选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分、和相对于乳化组合物的质量为50质量％以上的水性介质，
总碳原子数3以下的一元醇和总碳原子数3以下的二元醇的总量相对于乳化组合物的质量小于1质量％，pH为6.5以上且小于10.0，
选自总碳原子数14以上的脂肪酸及其盐中的至少一种脂肪酸成分的含量为3.0质量％～6.0质量％，
乳化组合物中包含的乳化粒子的平均粒径为500nm以下，
乳化组合物是使用微细乳化手段进行微细化而成的，
具有二氨基嘧啶骨架的化合物是2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物即米诺地尔或者2,4-二氨基-6-吡咯烷基嘧啶-3-氧化物，
总碳原子数14以上的脂肪酸选自异硬脂酸和油酸中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物的含量相对于乳化组合物的质量为0.2质量％以上且5.0质量％以下。
3.根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，进一步包含总碳原子数4以上的多元醇。
4.根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，总碳原子数14以上的脂肪酸为碳原子数18的脂肪酸。
5.根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，进一步含有HLB值为10以上的乳化剂。
6.根据权利要求1所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物为米诺地尔。
7.根据权利要求5所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂为选自蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯和聚氧乙烯固化蓖麻油中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的乳化组合物，其中，HLB值为10以上的乳化剂的含量相对于乳化组合物的质量为0.1质量％以上且5.0质量％以下。
9.根据权利要求5所述的乳化组合物，其中，具有二氨基嘧啶骨架的化合物为米诺地尔，HLB值为10以上的乳化剂为选自蔗糖脂肪酸酯、聚山梨醇酯和聚氧乙烯固化蓖麻油中的至少一种，HLB值为10以上的乳化剂的含量相对于乳化组合物的质量为0.1质量％以上且5.0质量％以下。
10.一种皮肤外用剂，其使用了权利要求1～9中任一项所述的乳化组合物。
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