CN104945571B

CN104945571B - pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法

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Publication number: CN104945571B
Application number: CN201510340704.8A
Authority: CN
Inventors: 张国林; 夏志佳; 吴秋华; 刘学; 矣杰; 宋溪明
Original assignee: Liaoning University
Current assignee: Liaoning University
Priority date: 2015-06-18
Filing date: 2015-06-18
Publication date: 2018-04-17
Anticipated expiration: 2035-06-18
Also published as: CN104945571A

Abstract

本发明涉及pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法。以二氧化硅纳米粒子SNP为模板，在其表面引入羟基类引发剂，以得到的SNP‑OH为引发剂，辛酸亚锡为催化剂，引发DL‑丙交酯开环聚合，得到SNP‑g‑PLA；利用ɑ‑溴代异丁酰溴对SNP‑g‑PLA进行改性，得到SNP‑g‑PLA‑Br；以DEAEMA为单体，Me₆TREN为配体，CuBr为催化剂，通过ATRP活性聚合并以EGDMA为交联剂对聚合物层进行交联，得到SNP‑g‑PLA‑b‑cPDEAEMA。最后用氢氟酸对二氧化硅模板进行刻蚀，得到目标产物。本发明的产物，利用Janus中空结构装载和传输物质，实现壳层内外环境的物质传递。

Description

pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体地涉及一种具有pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法。

背景技术

Janus材料是指同时拥有两种不同结构和化学组成的各向异性材料。这种不对称性质，如亲水-疏水、正电荷-负电荷、极性-非极性以及形貌上的不对称性等等，都赋予了Janus材料特殊的功能性，可以满足复杂环境条件下的需要。

Janus中空球因其内部具有的腔体结构，在化学、材料学、生物化学等领域都有着重要的应用，比如微型受限反应器、催化材料、保温隔热材料和生物医药缓释材料、人造细胞等方面。利用中空结构装载和传输物质，实现壳层内外环境的物质传递，因此内外结构贯通的中空球在应用上更具有优势。如果赋予Janus中空球的壳层结构一定的环境响应性，可以根据纳米中空球所处的微环境来调控壳层内外的物质传递。

发明内容

本发明的目的是提供一种利用Janus中空结构装载和传输物质，实现壳层内外环境的物质传递的具有pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，包括如下步骤：

1)以二氧化硅纳米粒子(SNP)为模板，在其表面引入羟基类引发剂，得中间体1(SNP-OH)；

2)以中间体1(SNP-OH)为引发剂，辛酸亚锡(Sn(Oct)₂)为催化剂，引发DL-丙交酯(DL-LA)开环聚合，得中间体2(SNP-g-PLA)；

3)用ɑ-溴代异丁酰溴对中间体2(SNP-g-PLA)进行ATRP(原子转移自由基聚合)改性，得中间体3(SNP-g-PLA-Br)；

4)以中间体3(SNP-g-PLA-Br)为引发剂，具有pH响应性的甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)为单体，三(2-二甲氨基乙基)胺(Me₆TREN)为配体，溴化亚铜(CuBr)为催化剂，通过原子转移自由基聚合(ATRP)，并以二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)为交联剂对聚合物层进行交联，得中间体4(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA)；

5)将中间体4(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA)在室温下用氢氟酸刻蚀，得到目标产物。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，所述的步骤1)包括如下步骤：

1.1)将乙醇、氨水和去离子水加入到单口烧瓶中，搅拌均匀，然后逐滴滴入正硅酸四乙酯的乙醇溶液，磁力搅拌下30-40℃反应10-15小时。将反应混合物离心、除去上层清液，收集白色固体得二氧化硅纳米粒子(SNP)。

1.2)将二氧化硅纳米粒子(SNP)加入到乙醇中，超声分散，然后加入γ-氨丙基三乙氧基硅烷，N₂保护下，60-80℃磁力搅拌反应40-50小时。将反应混合物离心、除去上层清液，收集固体得到表面氨基改性的纳米SiO₂微球(SNP-NH₂)。

1.3)将表面氨基改性的二氧化硅纳米粒子和二甲苯混合，超声分散，加入羟基类引发剂，抽真空，通氮气，在氮气保护下，60-65℃反应18-24小时。将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体1(SNP-OH)。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，所述的羟基类引发剂是缩水甘油，表面氨基改性的纳米SiO₂微球与缩水甘油的质量比为：2:0.8-1；优选2:1。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，所述的步骤2)包括如下步骤：将中间体1、DL-丙交酯和二甲基甲酰胺(DMF)于容器中，超声分散，滴加辛酸亚锡，抽真空，通氮气，在氮气保护下，125-130℃反应45-50小时，得到中间体2(SNP-g-PLA)。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，中间体1(SNP-OH)与DL-丙交酯的质量比为：1:14-16；优选1:16。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，所述的步骤3)包括如下步骤：将中间体2(SNP-g-PLA)与干燥的CH₂Cl₂混合，超声分散，在冰水浴下加入三乙胺和ɑ-溴代异丁酰溴，冰水浴中反应1-2小时，然后于室温反应45-50小时。将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体3(SNP-g-PLA-Br)。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，中间体2(SNP-g-PLA)与ɑ-溴代异丁酰溴的质量比为：1:16-20；优选1:20。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，所述的步骤4)包括如下步骤：将中间体3(SNP-g-PLA-Br)、DEAEMA、EGDMA、Me₆TREN与干燥的DMF混合，超声分散，液氮冷冻，抽真空，融化，循环液氮冷冻-抽真空-融化三次，加入CuBr，再进行液氮冷冻-抽真空-融化，然后在抽真空状态下封管，70-75℃反应18-24小时。将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体4(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA)。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，中间体3(SNP-g-PLA-Br)与DEAEMA的质量比为：1:14-16，优选1:16；DEAEMA与EGDMA的摩尔比为：8-10:1，优选8:1。

上述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，氢氟酸的体积百分浓度为10％-50％。

采用本发明的方法制备的目标产物pH响应性聚合物基Janus纳米中空球为中空结构，内层为疏水性的可降解的聚乳酸，外层为具有pH响应性的交联的聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯。

聚乳酸(PLA)具有降解速率快的特性和良好的生物相容性，在机体内被降解的最终产物为CO₂和H₂O。在环境保护、组织工程、骨折内固定和药物控释等领域具有广泛应用。

聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA)是一种具有pH响应性的聚合物，Pka约为7.2，当pKa低于7.2时PDEAEMA被质子化，为可溶性的弱阳离子电解质，呈现亲水状态，聚合物链舒展；当pKa高于7.2时，PDEAEMA去质子化，呈现疏水状态，聚合物链收缩，在智能型材料方面有着广泛的应用。

本发明的有益效果是：通过二氧化硅纳米粒子表面羟基改性得到的SNP-OH，可适用于任何羟基引发开环聚合的内酯，通过ATRP改性后，适用于大多数单体的可控聚合，如甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯和苯乙烯等。

从合成过程来看，以二氧化硅为模板，经氨基、羟基改性后开环聚合接枝PLA；再经ATRP引发剂改性，通过ATRP聚合且交联具有pH响应性的PDEAEMA；最后经HF刻蚀得到具有pH响应性的Janus纳米中空球。扫描电镜和透射电镜均表明本方法能够得到Janus纳米中空球，说明了此方法的可行性。这种由PLA/PDEAEMA组成Janus纳米中空球，由于其具有pH响应性、生物降解性和良好的生物相容性，在药物输送和可控释放等领域具有很好的应用前景。

从结构和原理上看，本发明制备的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球为中空球状材料。由于内侧具有可降解性、疏水性、良好的生物相容性，外侧具有pH响应性，利用中空结构装载和传输物质，实现壳层内外环境的物质传递，内外结构贯通的中空球在应用上更具有优势，所以在药物输送和可控释放等领域具有很好的应用前景。

附图说明

图1a是SNP的Zeta电位图。

图1b是SNP-NH₂的Zeta电位图。

图2是SNP(a)、SNP-NH₂(b)、SNP-OH(c)、SNP-g-PLA(d)、SNP-g-PLA-Br(e)和SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1(f)的红外光谱图。

图3是SNP(a)、SNP-g-PLA(b)和SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1(c)的热重分析曲线图。

图4是SNP(a)、SNP-g-PLA(b)、SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1(c)、pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1(d)的扫描电镜图。

图5是SNP(a)、SNP-g-PLA(b)、SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1(c)、pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1(d)的透射电镜图。

具体实施方式

实施例1 pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1的制备

(一)SNP-OH的合成

1、二氧化硅纳米粒子(SNP)的制备

分别称取42.6g乙醇、25g 25％氨水和9.75g水，放入250mL圆底烧瓶内，搅拌均匀。将7.7g正硅酸四乙酯(TEOS)和30g乙醇均匀混合，置于滴液漏斗中，逐滴滴入圆底烧瓶中，磁力搅拌下35℃反应12小时。反应结束后，将反应混合物离心、除去上清液，白色固体用乙醇与水体积比为9:1的混合溶液洗涤三次，得2.0g二氧化硅纳米粒子(SNP)。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

2、表面氨基改性的纳米SiO₂微球(SNP-NH₂)的制备

称取1.5g二氧化硅纳米粒子(SNP)于100mL三颈烧瓶中，加入70mL无水乙醇，超声至分散完全。逐滴加入1.5gγ-氨丙基三乙氧基硅烷(APTES)，N₂保护下，70℃反应48小时。反应结束后，将反应混合物离心、除去上清液，白色固体用乙醇洗涤三次得1.8g SNP-NH₂。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

3、羟基改性的纳米SiO₂微球(SNP-OH)的制备

称取1.0g SNP-NH₂于50mL茄形瓶中，加入25mL无水二甲苯，超声至分散完全。加入0.5g缩水甘油，抽真空，通N₂，反复抽真空-通N₂三次，最后在N₂保护下，65℃反应24小时。反应结束后，将反应混合物离心、除去上清液，白色固体用二甲苯洗涤三次，再用THF洗涤，重复此操作三次，得1.2g SNP-OH。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

(二)SNP-g-PLA的合成

称取0.1g SNP-OH、1.4g DL-丙交酯于50mL聚合管中，加入15mL无水DMF，超声至分散完全。滴加36mg Sn(Oct)₂，抽真空，通N₂，反复抽真空-通N₂三次，最后在N₂保护下，125℃反应48小时。反应结束后，将反应混合物离心、除去上清液，固体用DMF洗涤，离心、除去上清液，重复操作三次。固体再用THF洗涤，离心、除去上清液，重复操作三次。固体在50℃下真空干燥24小时得0.15g SNP-g-PLA。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

(三)SNP-g-PLA-Br的合成

称取0.1g SNP-g-PLA于100mL圆底烧瓶中，加入25mL无水CH₂Cl₂，超声至完全分散，在冰水浴中搅拌30min，加入1.5mL三乙胺，1.5mL ɑ-溴代异丁酰溴，继续于冰水浴中反应2小时，再移到室温下反应48小时。反应结束后，将反应混合物离心、除去上清液。固体用CH₂Cl₂洗涤，离心、除去上清液，重复操作三次。固体再用THF洗涤，离心、除去上清液，重复操作三次，得0.12g SNP-g-PLA-Br。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

(四)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1的制备

称取0.1g SNP-g-PLA-Br于50mL聚合管中，加入8mL无水DMF、1.6g DEAEMA、0.22gEGDMA、0.036g Me₆TREN，超声至分散完全，加入液氮冷冻，抽真空，融化，重复冷冻-抽真空-融化的循环三次。然后，加入0.028g CuBr，再进行冷冻-抽真空-融化循环一次，在抽真空状态下封管，70℃反应24小时。反应结束后，敞开体系，终止聚合。将反应混合物离心、除去上清液，固体用THF洗涤，离心除去上清液，重复操作三次，得0.15g SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1。产物放入真空干燥箱，50℃条件下干燥24小时，备用。合成路线如下所示：

(五)pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1的制备

称取0.05g SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1于100mL离心管中，加入10mL超纯水，超声至完全分散，加入10mL的40％HF在室温下刻蚀24小时。将反应混合物离心、除去上清液，固体再用无水乙醇洗涤三次，得0.01g pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1。合成路线如下所示：

(六)检测结果

图1a为pH＝6的条件下，SNP的Zeta电位图，图1b为SNP-NH₂的Zeta电位图。改性前SiO₂纳米粒子的Zeta电位为-31mV，经过氨基改性后SiO₂纳米粒子的Zeta电位为17.5mV，Zeta电位由负变正。这是因为在pH＝6时，改性前SiO₂纳米粒子表面有大量羟基负电性基团，Zeta电位为负；经氨基改性后的SiO₂纳米粒子表面含有大量氨基被质子化，显正电性，Zeta电位为正值。

图2为(a)SNP、(b)SNP-NH₂、(c)SNP-OH、(d)SNP-g-PLA、(e)SNP-g-PLA-Br和(f)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1的红外光谱图。其中(a)为SiO₂纳米粒子的红外光谱，1100cm^-1和800cm^-1处归属于Si-O-Si键的反对称伸缩振动和对称伸缩振动，471cm^-1处归属于Si-O-Si键的弯曲振动，以上三处吸收峰为二氧化硅纳米粒子的特征吸收峰。(b)、(c)为氨基改性及羟基改性后的SiO₂纳米粒子的红外光谱，3000-2800cm^-1处伯胺特征峰从无到有，说明成功改性SiO₂纳米粒子。(d)、(e)、(f)在1730cm^-1处吸收为PLA及PDEAEMA链上羰基吸收，表明SiO₂纳米粒子表面羟基成功引发DL-丙交酯开环，且ATRP引发剂成功引发DEAEMA聚合，得到具有pH响应性SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1聚合物。

图3为(a)SNP、(b)SNP-g-PLA和(c)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1的热重分析曲线图。曲线(a)为SiO₂纳米粒子(SNP)的热失重曲线，当温度从室温升至800℃时，其失去重量为9.4％，主要为硅球表面吸附的水和硅醇之间的脱水。曲线(b)为PLA接枝的SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA)的热失重曲线，相对于曲线(a)多失去9.2％的重量，表明PLA成功接枝到SiO₂纳米粒子表面。曲线(c)为外层交联的聚合物包覆的SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1)的热失重曲线，相对于曲线(b)多失去6.7％的重量，表明成功合成了外层交联的SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1聚合物。

图4为(a)SNP、(b)SNP-g-PLA、(c)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1和(d)pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1的扫描电镜图。(a)为SiO₂纳米粒子，通过法合成的二氧化硅纳米粒子大小均一，表面光滑。(b)为PLA接枝的SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA)，由(b)可以明显的看出，硅球表面变得粗糙，表明PLA成功接枝到其表面。(c)为外层交联的聚合物包覆的SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1)，硅球表面更加粗糙，且比较均匀，表明经过ATRP引发剂引发单体聚合并以EGDMA为交联剂，成功制备了外层交联的具有pH响应性的SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1聚合物。(d)为SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1经过氢氟酸刻蚀后，得到的具有pH响应性的聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1。可以看出经氢氟酸刻蚀后，形成的中空球部分塌陷，有一定的厚度，仍呈现中空的腔体结构。

图5为(a)SNP、(b)SNP-g-PLA、(c)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1和(d)pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1的透射电镜图。(a)为SiO₂纳米粒子，大小均一，边缘光滑，(b)为PLA接枝SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA)，由(b)可以明显的看出，硅球边缘粗糙，表明PLA已成功接到硅球表面。(c)为外层交联的聚合物包覆的SiO₂纳米粒子(SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA)，从图中我们可以看到，硅球表面包覆的聚合物层明显变厚，且比较均匀，表明交联的PDEAEMA已成功将硅球包覆。(d)为SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA1经过氢氟酸刻蚀后，得到的具有pH响应性的聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA1，部分塌陷，其腔体直径约400nm。

实施例2 pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA2的制备

(一)SNP-OH的合成：同实施例1。

(二)SNP-g-PLA的合成：同实施例1。

(三)SNP-g-PLA-Br的合成：同实施例1。

(四)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA2的制备

称取0.05g SNP-g-PLA-Br于50mL聚合管中，加入6mL无水DMF、0.5g DEAEMA、0.11gEGDMA、0.036g Me₆TREN，超声至分散完全，加入液氮冷冻，抽真空，融化，重复冷冻-抽真空-融化的循环三次。然后，加入0.042g CuBr，再进行冷冻-抽真空-融化循环一次，在抽真空状态下封管，70℃反应24小时。反应结束后，敞开体系，终止聚合。将反应混合物离心、除去上清液，固体用THF洗涤三次，50℃下真空干燥24小时得SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA2。产物通过SEM、TEM、TGA等确认。

(五)pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA2的制备：同实施例1。

实施例3 pH响应性聚合物基Janus纳米中空球PLA-b-cPDEAEMA3的制备。

(一)SNP-OH的合成：同实施例1。

(二)SNP-g-PLA的合成：同实施例1。

(三)SNP-g-PLA-Br的合成：同实施例1。

(四)SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA3的制备

称取0.05g SNP-g-PLA-Br于50mL聚合管中，加入6mL无水DMF、0.8g DEAEMA、0.11gEGDMA、0.045g Me₆TREN，超声至分散完全，加入液氮冷冻，抽真空，融化，重复冷冻-抽真空-融化的循环三次。然后，加入0.028g CuBr，再进行冷冻-抽真空-融化循环一次，抽真空状态下封管，70℃反应24小时。反应结束后，敞开体系，终止聚合。将反应混合物离心、除去上清液，固体用THF洗涤三次，50℃下真空干燥24小时得SNP-g-PLA-b-cPDEAEMA3。产物通过SEM、TEM、TGA等确认。

从合成过程来看，以二氧化硅为模板，经氨基、羟基改性后开环聚合接枝PLA；再经ATRP引发剂改性，通过ATRP聚合接枝具有pH响应性的PDEAEMA；最后经HF刻蚀得到具有pH响应性的Janus纳米中空球。扫描电镜和透射电镜均表明本方法能够得到Janus纳米中空球，说明了此方法的可行性。这种由PLA/PDEAEMA组成的Janus纳米中空球，由于其具有pH响应性、生物降解性和良好的生物相容性，在药物输送和可控释放等领域具有很好的应用前景。

Claims

1.pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，其特征在于，所述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球为中空结构，内层为疏水性的可降解的聚乳酸，外层为具有pH响应性的交联的聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯，制备方法包括如下步骤：

1）以二氧化硅纳米粒子为模板，在其表面引入羟基类引发剂，得中间体1；具体为：

1.1）将乙醇、氨水和去离子水加入到单口烧瓶中，搅拌均匀，然后逐滴滴入正硅酸四乙酯的乙醇溶液，磁力搅拌下30-40 ℃反应10-15小时，将反应混合物离心、除去上层清液，收集白色固体得到二氧化硅纳米粒子；

1.2）将二氧化硅纳米粒子加入到乙醇中，超声分散，然后加入γ-氨丙基三乙氧基硅烷，N₂保护下，60-80 ℃磁力搅拌反应40-50小时，将反应混合物离心、除去上层清液，收集固体得到表面氨基改性的纳米SiO₂微球；

1.3）将表面氨基改性的纳米SiO₂微球和二甲苯混合，超声分散，加入羟基类引发剂缩水甘油，抽真空，通氮气，在氮气保护下，60-65 ℃反应18-24小时，将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体1；表面氨基改性的纳米SiO₂微球与缩水甘油的质量比为：2:0.8-1；

2）将中间体1、DL-丙交酯和二甲基甲酰胺于容器中，超声分散，滴加辛酸亚锡，抽真空，通氮气，在氮气保护下，125-130 ℃反应45-50小时，得到中间体2；

3）将中间体2与CH₂Cl₂混合，超声分散，在冰水浴下加入三乙胺和ɑ-溴代异丁酰溴，冰水浴中反应1-2小时，然后于室温反应45-50 小时，将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体3；

4）将中间体3、甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、三（2-二甲氨基乙基）胺与二甲基甲酰胺混合，超声分散，加入液氮冷冻，抽真空，融化；加入CuBr，再加入液氮冷冻，抽真空，融化；然后在抽真空状态下封管，70-75 ℃反应18-24 小时，将反应混合物离心、除去上清液，收集固体得到中间体4；

5）将中间体4在室温下用氢氟酸刻蚀，得到目标产物。

2.根据权利要求1所述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，其特征在于：中间体1与DL-丙交酯的质量比为：1:14-16。

3.根据权利要求1所述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，其特征在于：步骤3）中，中间体2与ɑ-溴代异丁酰溴的质量比为：1:16-20。

4.根据权利要求1所述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，其特征在于：步骤4）中，中间体3与甲基丙烯酸二乙氨基乙酯的质量比为：1:14-16；甲基丙烯酸二乙氨基乙酯与二甲基丙烯酸乙二醇酯的摩尔比为：8-10:1。

5.根据权利要求1所述的pH响应性聚合物基Janus纳米中空球的制备方法，其特征在于：氢氟酸的体积百分浓度为10%-50%。