CN104945433B - 一种制备环丙基膦酸酯的方法 - Google Patents

一种制备环丙基膦酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备环丙基膦酸酯的方法，具体为以正丁基锂促进亚磷酸二乙酯与α,β‑不饱和酮的反应，一锅化法合成环丙基膦酸酯。此方法与现有方法相比，反应原料易得，条件温和，目标产物的收率高，最高可达95%；一步操作完成多步反应，反应效率高；使用碱的量相对较少，反应的后处理简单，有利于产物的纯化；所得环丙基膦酸酯的立体选择性好，de值>99%；对多种取代的α,β‑不饱和酮具有普适性。

Description

一种制备环丙基膦酸酯的方法
技术领域
本发明属于含磷有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种环丙基膦酸酯制备方法。
背景技术
环丙烷类化合物的合成一直是有机化学研究领域的热点之一。环丙基膦酸酯结构单元可见于很多具有良好生物活性的天然产物和药物分子中，另外环丙基膦酸酯类化合物也是合成多种农药和药物分子的关键中间体。
现有技术中，用于合成环丙基膦酸酯的方法主要包括如下三种：
通过[2+1]成环反应合成。如在室温下，将磷酰基乙腈在4当量碱作用下与α,β-二卤代烷烃反应20-380小时可得到多取代的环丙烷类化合物，收率为1~55%；或者以Ru(II)-Pheox催化烯烃或丙烯酸酯和重氮甲基膦酸酯反应，得到反式的环丙基膦酸酯，收率为33-93%，虽然该反应的de值很高，但是所用的重氮化合物因不稳定、易爆而具有潜在的危险性（I. L. Odinets, et al. Heteroatom Chem. 2006, 17, 13; S. Iwasa,et al. Org.Lett. 2014, 16, 3012）。
通过1,3-消除反应合成。如在室温下以2当量叔丁醇钾促进γ-溴代丙基膦酸酯发生1,3-消除，以81%的收率制备环丙基膦酸酯，但是该反应的产物无立体选择性（Y.Segall, et al. Synth. Commun. 2008, 38, 848）。
通过环丙基格氏试剂合成。如Jankowski以环丙基格氏试剂与氯磷酸二乙基酯反应制备环丙基膦酸酯，收率为51%（WO 2007/087068 A2）。
以上方法可以生成环丙基膦酸酯，但是多数或需多步完成，或需预先制得复杂原料，或需使用贵金属催化剂或者过量的强碱，尤其对于制备光学活性的环丙基膦酸酯，所需的条件往往更为苛刻，如需使用手性原料、低温条件，或需要加入手性配体配合，等等。鉴于环丙基膦酸酯具有的良好的生物活性，寻找在温和条件下高效、高立体选择性地合成这类化合物的方法是很有必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备环丙基膦酸酯的方法，通过碱存在下亚磷酸二乙酯与α,β-不饱和酮的一锅化反应，发展一种来源简单、高活性、高选择性、安全、普适性好的合成环丙基膦酸酯的方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：在无水无氧条件下，以亚磷酸二乙酯与α,β-不饱和酮为反应物，以碱为促进剂，于60～85℃下，在有机溶剂中反应1～8小时制备得到产物环丙基膦酸酯；
所述α,β-不饱和酮化学结构通式为：，其中，Ar1选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2-噻吩基中的一种，Ar2选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、间甲氧基苯基、2-噻吩基中的一种。
上述技术方案中，所述碱为正丁基锂、乙醇锂、氢化钠中的一种，优选为正丁基锂，在同样条件下，正丁基锂可以更高效地促进环丙基膦酸酯的生成反应。
上述技术方案中，反应过程包括：在无水无氧条件下，将正丁基锂、亚磷酸二乙酯、α,β-不饱和酮和溶剂依次加入反应器中，混匀，在60～85℃下搅拌反应1～8小时，终止反应，进行萃取，用干燥剂干燥萃取液，过滤，减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到环丙基膦酸酯。
上述技术方案中，反应溶剂可以是乙腈、甲苯、乙二醇二甲醚以及甲苯/六甲基磷酰三胺、乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂，优选为乙腈。
上述技术方案中，所述在无水无氧条件下优选为在惰性氩气气氛中。
上述技术方案中，所述正丁基锂的用量为α,β-不饱和酮的摩尔数的1～1.2倍，优选为1.05倍，正丁基锂的用量略过量于α,β-不饱和酮有利于反应的完全，但是正丁基锂的用量过大会增加反应成本并影响反应体系的后处理。
上述技术方案中，所述亚磷酸二乙酯的用量为α,β-不饱和酮的摩尔数的2.5～3.5倍，优选为3倍。
上述技术方案中，所述反应温度为优选80℃；温度过低易造成反应不完全，80℃是乙腈溶剂的沸点，即反应在回流的乙腈中效果最好。
上述技术方案中，反应时间为1～8小时。当Ar1或Ar2为苯基或缺电子芳基时，反应时间优选为1小时；当Ar1或Ar2为富电子芳基时，反应时间为5小时。
本发明中，缺电子芳基为对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、间甲基苯基；富电子芳基为对甲基苯基、2-噻吩基。
上述技术方案中，终止反应、萃取、用干燥剂干燥萃取液、过滤、减压除去溶剂，最后经快速柱层析得到环丙基膦酸酯等操作本身都属于现有技术，其中所使用的萃取剂、干燥剂、洗脱剂也是现有技术，本领域技术人员可以根据最终产物的性质选择合适的试剂，优选的技术方案中终止反应采用水，萃取剂为乙酸乙酯，干燥剂为无水硫酸钠，快速柱层析采用梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系（体积比为1∶2～1∶7）。
上述技术方案可表示如下：
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明首次使用正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和α,β-不饱和酮进行反应一锅化法合成环丙基膦酸酯，反应的原料易得，条件温和，活性高，易操作，目标产物的收率高，最高可达95%。
2. 本发明公开的合成路线一步操作完成多步反应，反应效率高，反应条件简单可控，后处理简单，克服了现有技术需要多步操作、复杂后处理才能制备产物的缺陷。
3．本发明公开的方法使用碱的量相对较少，为α,β-不饱和酮的摩尔数的1～1.2倍，优选为1.05倍，远低于现有技术碱的用量，反应的后处理简单，有利于产物的纯化；所得环丙基膦酸酯的立体选择性好，d e 值>99%，产物的收率高，最高可达95%；取得了意想不到的技术效果。
4. 本发明公开的方法对多种取代的α,β-不饱和酮具有普适性，尤其对于制备光学活性的环丙基膦酸酯，本发明的制备条件简单，无需使用手性原料或加入手性配体配合，成功制备高收率的光学活性的环丙基膦酸酯，克服了现有技术制备光学活性的环丙基膦酸酯条件复杂、原料要求高的缺陷，有利于环丙基膦酸酯的工业应用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：二苯基查尔酮的合成
向250 mL圆底烧瓶中依次加入苯乙酮（5.8 mL，50 mmol）、苯甲醛（5.1 mL，50mmol）、氢氧化钠水溶液（2.53 g氢氧化钠，25 mL蒸馏水）和95%乙醇（30 mL）。室温下搅拌24小时后，体系有大量淡黄色固体析出。抽滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，再用无水乙醇重结晶。所得淡黄色固体即为产物，收率为95%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 16.0Hz, 1H), 7.65–7.62 (m, 2H), 7.56–7.55 (m, 2H), 7.50–7.47 (m, 2H), 7.41–7.40(m, 3H).
其它二芳基查尔酮的合成可参考实施例一的制备方法。
实施例二：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.99 mL，1.2 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为93%，de值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12–7.05 (m, 8H), 6.76–6.74 (m, 2H), 4.13–3.96 (m, 4H), 3.05–2.96 (m, 1H), 2.10–2.02 (m, 1H), 1.74–1.68 (m, 1H), 1.32–1.22 (m, 6H)。
实施例三：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.99 mL，1.2 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂（2 mL，体积比为5∶1），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为89%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例四：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.83 mL，1.0 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.455mL，3.5mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1.5小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为88%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例五：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为93%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例六：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.99 mL，1.2 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.325mL，2.5mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及甲苯/六甲基磷酰三胺混合溶剂（2 mL，体积比为5∶1），85℃下搅拌反应5小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为80%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例七：乙醇锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入乙醇锂（0.06g，1.2 mmol），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0 mmol），二苯基查尔酮（0.208g，1.0 mmol）以及甲苯/六甲基磷酰三胺混合溶剂（2 mL，体积比为5∶1），80℃下搅拌反应8小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为84%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例八：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.99 mL，1.2 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.32 mL，2.5mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应2小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为84%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例九：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和二苯基查尔酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.99 mL，1.2 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），二苯基查尔酮（0.208 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），60℃下搅拌反应8小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为82%，d e 值>99%，产物光学活性好。产物的核磁数据同实施例二。
实施例十：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对氟苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对氟苯基-2-丙烯-1-酮（0.226 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为94%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08–7.01(m, 5H), 6.81–6.73 (m, 4H), 4.14–3.97 (m, 4H), 3.04–2.96 (m, 1H), 2.09–2.01 (m, 1H), 1.71–1.65 (m, 1H), 1.29–1.22 (m, 6H)。
实施例十一：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对氯苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对氯苯基-2-丙烯-1-酮（0.243 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为95%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08–6.74 (m, 9H), 4.16–3.96 (m, 4H), 3.05–2.97 (m, 1H), 2.08–2.00 (m, 1H), 1.71–1.63 (m, 1H), 1.30–1.22 (m, 6H)。
实施例十二：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对溴苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对溴苯基-2-丙烯-1-酮（0.287 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为94%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27–7.23 (m, 2H), 7.09–7.08 (m, 3H), 6.94–6.92 (m, 2H), 6.77–6.75 (m, 2H), 4.14–3.97 (m, 4H), 3.05–2.97 (m, 1H), 2.09–2.01 (m, 1H), 1.70–1.64 (m, 1H), 1.30–1.24 (m, 6H)。
实施例十三：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对三氟甲基苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对三氟甲基苯基-2-丙烯-1-酮（0.276 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为85%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38–7.36 (m, 2H), 7.18–7.17 (m, 2H), 7.10–7.05 (m, 3H), 6.76–6.72 (m, 2H), 4.18–3.99 (m, 4H), 3.10–3.02 (m, 1H), 2.13–2.04 (m, 1H), 1.76–1.70 (m, 1H), 1.31–1.24 (m, 6H)。
实施例十四：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对氰基苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对氰基苯基-2-丙烯-1-酮（0.233 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为90%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41–7.39 (m, 2H), 7.19–7.08 (m, 5H), 6.75–6.73 (m, 2H), 4.18–4.00 (m, 4H), 3.11–3.03 (m, 1H), 2.13–2.06 (m, 1H), 1.78–1.72 (m, 1H), 1.31–1.24 (m, 6H)。
实施例十五：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-对甲基苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-对甲基苯基-2-丙烯-1-酮（0.222 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（1 mL），80℃下搅拌反应5小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为86%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13–7.06 (m, 5H), 6.68–6.60 (m, 4H), 4.13–3.97 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.00–2.92 (m, 1H), 2.07–1.99 (m, 1H), 1.66–1.60(m, 1H), 1.30–1.22 (m, 6H)。
实施例十六：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-间甲基苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-间甲基苯基-2-丙烯-1-酮（0.222 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为92%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99–6.65 (m, 9H), 4.05–3.89 (m, 4H), 2.94–2.86 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.99–1.91 (m, 1H), 1.63–1.56 (m, 1H), 1.21–1.14(m, 6H)。
实施例十七：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-苯基-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-苯基-3-(2-噻吩基)-2-丙烯-1-酮（0.214 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（1 mL），80℃下搅拌反应6小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为84%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14–7.10 (m, 3H), 7.04–7.03 (m, 1H), 6.93–6.88 (m, 2H), 6.76–6.69 (m, 2H), 4.21–4.00 (m, 4H), 3.01–3.03 (m, 1H), 2.16–2.08 (m, 1H), 1.90–1.85 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
实施例十八：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对氟苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对氟苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.226 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为85%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12–7.06 (m, 5H), 6.76–6.68 (m, 4H), 4.12–3.95 (m, 4H), 3.02–2.94 (m, 1H), 2.10–2.03 (m, 1H), 1.69–1.63 (m, 1H), 1.29–1.22 (m, 6H)。
实施例十九：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对氯苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对氯苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.243 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到白色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为86%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15–7.12 (m, 3H), 7.07–7.02 (m, 4H), 6.67–6.65 (m, 2H), 4.13–3.87 (m, 4H), 3.00–2.92 (m, 1H), 2.20–2.03 (m, 1H), 1.69–1.64 (m, 1H), 1.29–1.23 (m, 6H)。
实施例二十：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对氯苯基-3-对氯苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对氯苯基-3-对氯苯基-2-丙烯-1-酮（0.277 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为90%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12–6.98 (m, 6H), 6.69–6.67 (m, 2H), 4.14–3.97 (m, 4H), 3.01–2.93 (m, 1H), 2.10–2.02 (m, 1H), 1.66–1.60(m, 1H), 1.29–1.23(m, 6H)。
实施例二十一：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对溴苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对溴苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.287 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到白色固体即为相应环丙基膦酸酯，产率为81%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19–7.11 (m, 5H), 7.06–7.05 (m, 2H), 6.61–6.59 (m, 2H), 4.15–3.95 (m, 4H), 2.98–2.90 (m, 1H), 2.10–2.02 (m, 1H), 1.68–1.61 (m, 1H), 1.29–1.22 (m, 6H)。
实施例二十二：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对三氟甲基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对三氟甲基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.276 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为92%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31–7.29 (m, 2H), 7.14–7.06 (m, 5H), 6.84–6.82 (m, 2H), 4.15–3.97 (m, 4H), 3.08–3.00 (m, 1H), 2.17–2.09 (m, 1H), 1.78–1.69 (m, 1H), 1.29–1.23 (m, 6H)。
实施例二十三：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-对甲基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-对甲基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.222 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（1 mL），80℃下搅拌反应5小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为87%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11–7.06 (m, 5H), 6.86–6.84 (m, 2H), 6.63–6.61 (m, 2H), 4.14–3.94 (m, 4H), 3.01–2.93 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07–1.99(m, 1H), 1.69–1.63 (m, 1H), 1.26–1.20 (m, 6H)。
实施例二十四：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-间甲氧基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-间甲氧基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.238 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（2 mL），80℃下搅拌反应1小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为91%，d e 值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 5H), 6.97–6.93 (m, 1H), 6.59–6.56(m, 1H), 6.41–6.39 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.12–3.96 (m, 4H), 3.49 (s, 3H),3.01–2.93 (m, 1H), 2.09–2.01 (m, 1H), 1.70–1.64 (m, 1H), 1.28–1.20 (m, 6H)。
实施例二十五：正丁基锂促进亚磷酸二乙酯和1-(2-噻吩基)-3-苯基-2-丙烯-1-酮反应合成环丙基膦酸酯
在经过脱水脱氧处理过的反应瓶中，在氩气保护下在反应瓶中加入n -BuLi的己烷溶液（0.87 mL，1.05 mmol，1.21 M），随后依次缓慢加入亚磷酸二乙酯（0.39 mL，3.0mmol），1-(2-噻吩基)对甲基苯基-3-苯基-2-丙烯-1-酮（0.214 g，1.0 mmol）以及溶剂乙腈（1 mL），80℃下搅拌反应5小时后加入水终止反应，乙酸乙酯萃取三次，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，最后经硅胶柱快速柱层析（梯度洗脱，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚体系，体积比为1∶2～1∶7）得到黄色油状液体即为相应环丙基膦酸酯，产率为81%，d e值>99%，产物光学活性好。
所制得产物的理论分子式以及主要核磁测试数据如下，通过分析可知，实际合成产物与理论分析一致。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20–7.15 (m, 5H), 6.96–6.94 (m, 1H), 6.73–6.71 (m, 1H), 6.44 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.15–3.94 (m, 4H), 3.23–3.15 (m, 1H),2.18–2.11 (m, 1H), 1.65–1.59 (m, 1H), 1.31–1.22 (m, 6H)。

Claims (10)

1.一种制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应器中，在无水无氧条件下，以亚磷酸二乙酯与α,β-不饱和酮为反应物，以碱为促进剂，于60～85℃下，在有机溶剂中反应1～8小时制备得到产物环丙基膦酸酯；
按照摩尔比计，碱∶亚磷酸二乙酯∶α,β-不饱和酮为(1.0～1.2)∶(2.5～3.5)∶1；
所述α,β-不饱和酮化学结构通式为：，其中，Ar1选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对氰基苯基、对甲基苯基、间甲基苯基、2-噻吩基中的一种，Ar2选自：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、间甲氧基苯基、2-噻吩基中的一种；
所述碱为正丁基锂、乙醇锂、氢化钠中的一种；
所述环丙基膦酸酯的化学结构通式为：
。
2.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：所述碱为正丁基锂。
3.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：所述无水无氧条件为氩气气氛条件。
4.根据权利要求1所述环丙基膦酸酯的制备方法，其特征在于：按照摩尔比计，碱∶亚磷酸二乙酯∶α,β-不饱和酮为1.05∶3.0∶1。
5.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂为甲苯/六甲基磷酰三胺混合溶剂、乙腈/六甲基磷酰三胺混合溶剂、乙腈、甲苯或者乙二醇二甲醚。
6.根据权利要求5所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈。
7.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：当Ar1或Ar2为苯基或缺电子芳基时，反应时间为1小时；当Ar1或Ar2为富电子芳基时，反应时间为5小时。
8.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：所述反应温度为80℃。
9.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：将碱、亚磷酸二乙酯、α,β-不饱和酮、有机溶剂依次加入反应器中。
10.根据权利要求1所述制备环丙基膦酸酯的方法，其特征在于：反应结束后，萃取反应液，萃取液用干燥剂干燥后过滤，减压除去滤液中的溶剂，最后经快速柱层析得到环丙基膦酸酯。
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