CN104944399A - 羟基磷灰石微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了羟基磷灰石微球制备方法，包括将羟基磷灰石在酸性环境下，以氨基酸作为添加剂进行反应，通过氨水扩散改变溶液的pH值至8-10的步骤。本发明所公开的制备方法以氨基酸作为添加剂，并以氨水为pH调节剂，简化了制备过程，无需特意去除添加剂，也避免了添加剂残留对最终样品的污染；同时，通过上述方法制备的羟基磷灰石微球具有高的比表面积，适合于生物载药应用。
Description
技术领域
本发明公开了一种羟基磷灰石微球的制备方法，属于无机生物医用材料领域。
背景技术
羟基磷灰石(hydroxyapatite，简称HA或者HAP)的分子式为Ca10(PO4)6(OH)2，密度为3.16g/cm3。微溶于水，呈弱碱性，易溶于酸，难溶于碱。HA是人体骨骼和牙齿中一种重要的无机组成部分，约占人体骨组织的75％以上。由于其具有良好的生物相容性、骨传导性、流动性和吸附性，广泛应用于骨组织工程技术等方面。近年来，为满足不同的应用需求，研究者们制备出了球状、棒状、片状、晶须状等多种形态的羟基磷灰石材料。在这些形态中，球状羟基磷灰石具有流动性好、比表面积高、亲和性好、填充度高、最小的肿瘤诱发率等优点，因此受到极大的关注。
目前，合成球形羟基磷灰石的方法包括水热法、喷雾法、溶胶-凝胶法、模板法等。其中，水热法是直接合成具有某种特殊形貌、特定尺寸和微结构的颗粒，这种方法所得粒子粒径分布较广，形貌不够规则，并且在整个制备过程中对原料的化学计量比、pH值、温度、时间等参数有严格要求，难于用于大工业生产；喷雾法具有过程连续、操作简单、反应无污染等优点，但只有发生体相沉积时才能形成实心球形颗粒，大多情况下存在浓度梯度，使沉积发生在球形雾滴的表面层，形成不规则的形貌。这种方法对设备要求较高，反应条件苛刻，能耗大而造成成本高，不利于实际工业应用生产；溶胶-凝胶法工艺需要采用低表面张力的有机溶剂，影响因素比较多，如水解时间、溶液pH值、热处理温度等，无法有效控制产物的形状，通常难于得到球形羟基磷灰石；模板法以结构可变性大的柔性有机分子作为模板的软模板法、以具有刚性结构的物质作为模板的硬模板法，通过离子交换反应来合成制备出所需结构和形貌的颗粒。此法制得的羟基磷灰石颗粒存在表面油相、表面活性剂和模板难以彻底清除的问题。
针对已有技术的缺陷，本领域也曾尝试使用具有良好生物相容性和无毒害作用的氨基酸作为添加剂，但已有的此类技术方案对温度有比较严苛的要求，无法在室温下进行生产。例如，已有的方案通常是采用精氨酸、谷氨酸或者类似的氨基酸的复合物作为添加剂，在制备过程中将硝酸钙溶于水后滴入含有氨基酸的磷酸氢钠溶液，在40-60℃进行反应然后以氨水调节pH至弱碱性(8-9)，最后将溶液转移到水热反应釜中在160℃下反应3-5h，最终经过沉淀清洗处理得到微球。申请人早期针对这种方案进行了实验室研究和工业小试生产，发现其对于整个反应的温度具有较为严格的要求，需要在整个生产线上分段控制温度为40-60℃、160℃，难于在工业生产线上进行布置，大大提高了生产成本；同时，该方法将羟基磷灰石的制备与微球化做成一道生产工艺，由于不同的原料控制都会影响最终的工艺效果，该方法难于控制产品的良率，容易将初始的原料残留在微球中导致其应用效果不佳。
发明内容
针对现有技术的不足，申请人进行了深入研究，并创造性的将以氨基酸为添加剂，置于溶解有羟基磷灰石的酸性溶液环境中，通过氨水的扩散改变溶液的pH值，制得球形的羟基磷灰石。该方法通过使用酸性溶液环境控制反应条件，实现了整个微球的形成过程在室温下即可进行，有效降低了生产难度和成本；同时，本发明的方法可以将羟基磷灰石的制备过程与微球形成过程完整分离，从而最大化避免了前期原料对最终产物纯度和良率的影响，提高了生产效率。
具体的说，本发明是通过如下技术方案实现的：
羟基磷灰石微球的制备方法，包括将羟基磷灰石在酸性环境中，以氨基酸作为添加剂进行反应，通过氨水扩散改变溶液的pH值至8-10的步骤。
其中，所用酸性环境是能够有效溶解羟基磷灰石的酸性水溶液，其类型和用量能够满足溶解但不与羟基磷灰石反应即可，优选的，所述酸性环境为磷酸溶液和/或盐酸溶液，其浓度为0.001-0.01mol/L。
在上述溶解过程中，常温(18-25℃)下搅拌即可。
其中，氨基酸为L-精氨酸、L-缬氨酸和L-丝氨酸中的一种或多种，氨基酸与羟基磷灰石的摩尔比为0.1～10。
将羟基磷灰石的酸性水溶液后，向其中加入氨基酸。该过程在常温(18-25℃)下搅拌即可进行。
其中，氨水扩散和反应过程持续0.5～7d。
上述反应过程同样在常温下进行。
通过上述制备方法，适当用量的氨基酸有效调控羟基磷灰石的结晶和生长，并在氨水扩散条件下使得羟基磷灰石形成微球；在预处理中将羟基磷灰石溶解于酸性环境则降低了反应过程的激烈程度，使得整个反应可以在常温下进行，便于进行大规模工业生产，这是其它技术方案均无法实现的。
在本发明中，所用的羟基磷灰石可从市场上购买也可自行制备，本发明提供了下述制备羟基磷灰石原料的技术方案：以氯化钙和磷酸氢二钠为原料，加入到水中搅拌混合均匀进行水热反应至反应完全得到羟基磷灰石。
其中，氯化钙和磷酸氢二钠的用量可以根据需要进行调整，在最优的情况下二者的摩尔比恰好生成羟基磷灰石；为了便于生产中的加料，通常二者的质量比满足1∶0.8-1.5即可保证反应高效进行。
其中，水热反应条件为140-180℃下，水热4-10h；，优选的，反应条件为180℃、反应10h。
在本发明中，还包括对所得产物进行后处理，即将扩散反应后所得溶液离心、过滤、清洗后所得滤饼干燥得到羟基磷灰石微球的步骤。
优选的，清洗方法为多次采用去离子水、无水乙醇交替冲洗，以保证清洗彻底。
优选的，干燥方法为冷冻干燥24～48h。
申请人进行的实验显示，本发明的制备工艺能够制备得到具有高的比表面积的羟基磷灰石微球，且反应条件温和，操作过程简单，反应迅速，产率高，适合工业化生产。
附图说明
图1是本发明实施例制备的羟基磷灰石微球的场发射扫描电镜图；其中(a)为低倍扫描电镜图；(b)为高倍扫描电镜图；
图2为本发明实施例制备的羟基磷灰石微球的X-射线衍射图；
图3为本发明实施例制备的羟基磷灰石微球的傅里叶红外光谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行详细说明。
实施例1：
(1)将2.8416g无水氯化钙和2.1808g磷酸氢二钠分别溶于40ml去离子水中，将钙液加入磷液中，搅拌30min，转移到聚四氟乙烯反应釜，密封，在180℃水热10h。在室温下冷却，离心分离，用去离子水冲洗，在60℃干燥24h，制得羟基磷灰石。
(2)称取0.502g上述羟基磷灰石加入500ml去离子水中，边搅拌边缓慢滴加浓度为1mol/L的盐酸，直至羟基磷灰石完全溶解。
(3)向上述溶液中加入0.0871g精氨酸粉末，并在常温下搅拌10min。
(4)将所得的溶液和氨水置于密闭的反应器中进行反应，反应时间为0.5～7d。
(5)将步骤(4)所得的溶液离心过滤，并用去离子水、无水乙醇冲洗各3次以上。
(6)将步骤(5)中冲洗干净的滤饼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥24～48h，所得的就是羟基磷灰石微球。
经检测：实施例1所制备的是弱结晶的羟基磷灰石微球，粒径约为4.7μm，微球由片状纳米粒子组成，这些纳米粒子交织在一起呈现出致密的微孔结构(如图1(a、b))。
实施例2
(1)将2.8416g无水氯化钙和2.1808g磷酸氢二钠分别溶于40ml去离子水中，钙液加入磷液中，搅拌30min，转移到聚四氟乙烯反应釜，密封，在180℃水热10h。在室温下冷却，离心分离，用去离子水冲洗，在60℃干燥24h，制得羟基磷灰石。
(2)称取0.502g上述羟基磷灰石加入500ml去离子水中，边搅拌边缓慢滴加浓度为1mol/L的盐酸，直至羟基磷灰石完全溶解。
(3)向上述溶液中加入0.0586g缬氨酸粉末，并在常温下搅拌10min。
(4)将所得的溶液和氨水置于密闭的反应器中进行反应，反应时间为0.5～7d。
(5)将步骤(4)所得的溶液离心过滤，并用去离子水、无水乙醇冲洗各3次以上。
(6)将步骤(5)中冲洗干净的滤饼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥24～48h，所得的就是羟基磷灰石微球。
经检测：实施例2所制备的是微球羟基磷灰石，粒径约为6.5μm，微球由片状纳米粒子组成，这些纳米粒子交织在一起呈现出致密的微孔结构。对这些颗粒进行的XRD分析：颗粒的衍射峰与标准羟基磷灰石PDF卡片基本一致，衍射峰的强度比较弱，结晶比较弱。表明颗粒为弱结晶的羟基磷灰石微球(如图2所示)。
实施例3
(1)将2.8416g无水氯化钙和2.1808g磷酸氢二钠分别溶于40ml去离子水中，钙液加入磷液中，搅拌30min，转移到聚四氟乙烯反应釜，密封，在180℃水热10h。在室温下冷却，离心分离，用去离子水冲洗，在60℃干燥24h，制得羟基磷灰石。
(2)称取0.502g上述羟基磷灰石加入500ml去离子水中，边搅拌边缓慢滴加浓度为1mol/L的盐酸，直至羟基磷灰石完全溶解。
(3)向上述溶液中加入0.0525g粉末，并在常温下搅拌10min。
(4)将所得的溶液和氨水置于密闭的反应器中进行反应，反应时间为0.5～7d。
(5)将步骤(4)所得的溶液离心过滤，并用去离子水、无水乙醇冲洗各3次以上。
(6)将步骤(5)中冲洗干净的滤饼放入冷冻干燥箱中，冷冻干燥24～48h，所得的就是羟基磷灰石微球。
经检测：实施例3所制备的是弱结晶的羟基磷灰石微球，粒径约为6.5μm，微球由片状纳米粒子组成，这些纳米粒子交织在一起呈现出较为开放的微孔结构。进行的FI-IR分析知道：-OH峰出现在3562cm-1，O-P-O弯曲振动峰出现在565和603cm-1，P-O对称伸缩振动峰出现在962cm-1，P-O不对称伸缩振动峰出现在1035和1096cm-1，可以确定此物质为羟基磷灰石(如图3所示)。
上述所提供的实施例是示意性而非限制性的，本领域普通技术人员在理解本发明实质精神的基础上对反应原料的用量、时间、生产规模等进行的改进或变换，均属于本发明权利要求的保护范围。
Claims (9)
1.羟基磷灰石微球的制备方法，其特征在于包括将羟基磷灰石在酸性环境中，以氨基酸作为添加剂进行反应，通过氨水扩散改变溶液的pH值至8-10的步骤。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于所述酸性环境为磷酸溶液和/或盐酸溶液，其浓度为0.001-0.01mol/L。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于氨基酸为L-精氨酸、L-缬氨酸和L-丝氨酸中的一种或多种，氨基酸与羟基磷灰石的摩尔比为0.1～10。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于氨水扩散和反应过程持续0.5～7d。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于还包括制备羟基磷灰石的步骤：以氯化钙和磷酸氢二钠为原料，加入到水中搅拌混合均匀进行水热反应至反应完全得到羟基磷灰石。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于水热反应条件为在140-180℃下，水热4-10h。
7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于还包括将扩散反应后所得溶液离心、过滤、清洗后所得滤饼干燥得到羟基磷灰石微球的步骤。
8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于清洗为多次采用去离子水、无水乙醇交替冲洗。
9.根据权利要求7的制备方法，其特征在于干燥方法为冷冻干燥24～48h。
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