CN104940946A - 一种包衣组合物以及由其制备的包衣药物制剂和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种包衣组合物，包括玉米醇溶蛋白、果胶和增塑剂。本发明还提供了一种包衣药物制剂以及其制备方法。本发明提供的包衣组合物中含有天然高分子玉米醇溶蛋白和果胶，稳定性和抗水性好，能有效地实现对药物的控制释放。本发明提供的包衣药物制剂采用了所述的包衣组合物进行包衣涂膜，可实现药物在不同时间、不同部位的控制释放。本发明提供的包衣药物制剂制备方法简单，成膜性好，具有工业化应用的巨大潜力。

Description

一种包衣组合物以及由其制备的包衣药物制剂和制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含天然高分子物质的包衣组合物、以及采用该包衣组合物制成的包衣药物制剂和制备方法。

背景技术

药物控制释放是利用天然或高分子化合物作为药物载体，控制药物在人体内的释放度，使药物在一定时间范围和速度内缓慢释放，达到治疗某种疾病的目的。相对于常规释放，控制释放的优点包括：（1）能有效地控制药物的浓度，避免忽高、忽低的情况出现和毒副作用的产生；（2）药物利用率比常规释放高；（3）释放位置接近病源，因而提高药效，避免了全身性副作用；（4）可以减少用药次数，从而减少副作用。控制释放技术除了能应用在医学外，还能在农药、肥料、化妆品和食品添加剂等方面应用、发展。

玉米醇溶蛋白是玉米中的主要储存蛋白，其分子具有大量疏水性氨基酸，并富含含硫氨基酸，它不溶于水，但能溶于60～95%的醇类水溶液。玉米醇溶蛋白中的含硫氨基酸使蛋白质分子间的二硫键、疏水键相连，驱使薄膜的形成。透过溶剂挥发，蛋白质浓度增大，形成薄膜网状结构。玉米醇溶蛋白成膜后，在酸性条件下稳定，在中性和碱性条件下不稳定，因此具有肠溶性，常用作肠溶包衣。目前用于药物控制释放的材料中，广泛使用明胶和肠溶包衣，以实现控制释放的效用。但其崩解作用不理想，由于外界环境不稳定等因素，影响控制释放的效果。

果胶是一种高分子多糖，由不同单元链节组成，广泛存在于植物细胞的内部作为支撑物质。果胶呈白色粉末，能溶于水，但不溶于乙醇。果胶在溶解的过程中，是先溶胀，再溶解而形成粘稠溶液。因为果胶的粘性和胶凝性，它被广泛应用在果酱、果冻、酸奶、浓缩饮料和糖果制品等。

发明内容

为克服现有药物控制释放中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种稳定性和抗水性好、能实现药物控制释放的包衣组合物。

本发明的另一目的是提供一种包衣药物制剂。

本发明的还一目的是提供一种包衣药物制剂的制备方法。

本发明提供的包衣组合物，按重量份包括以下成分：

      玉米醇溶蛋白：  1份；

      果胶：          0.01～5份；以及

      增塑剂：        0.1～2份。

优选地，所述包衣组合物，按重量份包括以下成分：

      玉米醇溶蛋白：  1份；

      果胶：          0.1～1份；以及

      增塑剂：        0.5～1份。

其中，所述增塑剂选自油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种。

本发明提供的包衣药物制剂，其包括固体药物制剂以及上述技术方案所述的包衣组合物形成的包衣。

其中，所述固体药物制剂为胃部和/或结肠释放给药的药物制剂。

本发明提供的所述包衣药物制剂的制备方法包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白、果胶和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液；

（2）将固体药物制剂置于所述涂膜溶液中进行涂膜，挥干溶剂，即得所述包衣药物制剂。

其中，所述步骤（1）中的溶剂为有机溶剂水溶液，所述有机溶剂水溶液与所述玉米醇溶蛋白的质量比为1:3～6。

其中，所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。

其中，所述步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。

本发明提供的所述包衣药物制剂的另一制备方法包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液A，将果胶溶于水中形成涂膜溶液B；

（2）将固体药物制剂依次置于所述涂膜溶液B、涂膜溶液A中进行涂膜，挥干溶剂，即得所述包衣药物制剂。

其中，所述步骤（1）中的溶剂为有机溶剂水溶液，所述有机溶剂水溶液与所述玉米醇溶蛋白的质量比为1:3～6。

其中，所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。。

其中，所述涂膜溶液B中果胶的质量百分比浓度为1～5%。

其中，所述涂膜溶液B还包括质量百分比浓度为0.1～1%的增塑剂。

其中，所述增塑剂选自油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种。

其中，所述步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。

本发明提供的包衣组合物中含有天然高分子玉米醇溶蛋白，相对于明胶等动物性原材料以及纤维素、淀粉等物质常见药用辅料而言，来源植物的玉米醇溶蛋白不易与空气、水等产生化学作用，减低了外界环境的影响，对包装的依赖性也明显降低，稳定性和抗水性较高，而且成本低廉，来源广泛，生物兼容。本发明提供的包衣组合物中还含有果胶，其与玉米醇溶蛋白混合作用，可通过变更含量，有效控制药物释放的时间。本发明提供的包衣组合物扩展了植物性原材料在药物保护及控制释放中的应用。

本发明提供的包衣药物制剂采用了含有天然高分子玉米醇溶蛋白和果胶的包衣组合物进行包衣涂膜，通过调整组合物中玉米醇溶蛋白和果胶的含量，可实现药物在不同时间、不同部位的控制释放，尤其是实现了在结直肠的控制释放，扩展了天然高分子玉米醇溶蛋白在药物结直肠释放中的应用。

本发明提供的包衣药物制剂制备方法简单，成膜性好，具有工业化应用的巨大潜力。

附图说明

图1为不同果胶浓度所制备的包衣药物制剂在模拟胃液和肠液中活性成分维他命C的释放曲线；

其中，曲线1-3分别表示实施例2、1及对比例所得药物制剂的释放曲线；

首两小时模拟胃液中的药物释放，其后六小时模拟肠液中的药物释放。

图2为实施例3所得包衣药物制剂分别在模拟胃液、肠液和结直肠中维他命C的释放曲线；

其中，曲线4表示实施例3所得药物制剂的释放曲线；

首两小时模拟胃液中的药物释放，其后四小时模拟肠液中的药物释放，最后十八小时模拟结直肠中的药物释放。

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将进一步描述本发明的示例性实施例的技术方案。

本发明的一个方面提供了一种包衣组合物，包括玉米醇溶蛋白、果胶和增塑剂。玉米醇溶蛋白具有良好的抗氧化作用和抗水性，相对于现有的包衣物质稳定性好，玉米醇溶蛋白和果胶通过不同比例的组成，可改变其于胃液、肠液中的降解速度，因而采用该包衣组合物形成的包衣制剂能实现药物在不同时间、不同部位的控制释放。

在根据本发明的包衣组合物的一个实施方式中，该包衣组合物可按重量份包括：

      玉米醇溶蛋白：  1份；

      果胶：          0.01～5份；以及

      增塑剂：        0.1～2份。

在根据本发明的包衣组合物的一个实施方式中，该包衣组合物可按重量份包括：

      玉米醇溶蛋白：  1份；

      果胶：          0.1～1份；以及

      增塑剂：        0.5～1份。

在根据本发明的包衣组合物的一个实施方式中，增塑剂可以为油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种。

本发明的另一个方面提供了一种包衣药物制剂，其包括固体药物制剂以及上述技术方案所述的包衣组合物形成的包衣。

在根据本发明的包衣药物制剂的一个实施方式中，固体药物制剂可以为胃部和/或结肠释放给药的药物制剂。

在根据本发明的包衣药物制剂的一个实施方式中，固体药物制剂可以为制药领域常见的固体制剂形式，包括但不限于片剂、丸剂、颗粒剂等等。

本发明还提供了前述包衣药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白、果胶和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液；

（2）将固体药物制剂置于所述涂膜溶液中进行涂膜，挥干溶剂，即得包衣药物制剂。

其中，溶剂不限种类或组成，能溶解玉米醇溶蛋白和果胶且易于挥发即可。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，步骤（1）中的溶剂可以为有机溶剂水溶液，有机溶剂水溶液与玉米醇溶蛋白的质量比可以为1:3～6。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，有机溶剂可以为乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。步骤（1）的溶剂优选体积浓度为80～95%的醇类水溶液。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。每次将固体药物制剂浸入涂膜溶液中涂膜后，取出挥发除去溶剂，再次进行下一次涂膜步骤。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，涂膜的厚度可以根据成膜组成以及所需要的药物释放情况进行调整，通常可以为100～200微米，但不限于此。

本发明还提供了另一种前述包衣药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液A，将果胶溶于水中形成涂膜溶液B；

（2）将固体药物制剂依次置于所述涂膜溶液B、涂膜溶液A中进行涂膜，挥干溶剂，即得包衣药物制剂。

其中，溶剂不限种类或组成，能溶解玉米醇溶蛋白和果胶且易于挥发即可。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，步骤（1）中的溶剂可以为有机溶剂水溶液，有机溶剂水溶液与玉米醇溶蛋白的质量比可以为1:3～6。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，有机溶剂可以为乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。步骤（1）的溶剂优选体积浓度为80～95%的醇类水溶液。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，涂膜溶液B中果胶的质量百分比浓度可以为1～5%。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，涂膜溶液B还可以包括质量百分比浓度为0.1～1%的增塑剂。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，涂膜溶液B中的增塑剂可以为油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种，其可与涂膜溶液A中的增塑剂种类相同，也可以不同。在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。每次将固体药物制剂依次浸入涂膜溶液B、A中涂膜后，取出挥发除去溶剂，再次进行下一次涂膜步骤。

在根据本发明的制备方法的一个实施方式中，涂膜的厚度可以根据成膜组成以及所需要的药物释放情况进行调整，通常可以为100～200微米，但不限于此。

本发明提供的两种制备方法中，玉米醇溶蛋白与果胶分别成膜的方法得到的膜结构相对不宜受到胃液的影响，尤其适用于结直肠给药药物制剂的包衣。玉米醇溶蛋白与果胶混合成膜的方法则更加适用于根据果胶含量调整膜的结构，从而更加适用于控制药物在不同部位、不同时间的释放。

以下实施例、对比例和测试中所有材料如无特殊说明均为市售购买产品，所述操作如无特殊说明均为本领域常规操作。

其中，所用片剂为市售维他命C片剂，玉米醇溶蛋白（CAS：9010-66-6）购自Sigma-Aldrich，果胶（CAS：9000-69-5）购自成都西亚化学技术公司。

实施例1

在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml80%（v/v）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，加入7ml油酸，恒温磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明。称取1.0g果胶，加入玉米醇溶蛋白溶液，在65℃左右，磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌60min。在常温常压下，冷却溶液至室温，制成涂膜溶液。磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌混合溶液，使果胶均匀分散在溶液里。将维他命C药片浸入涂膜溶液约5秒，流掉过剩的溶液。然后在室温下，溶液挥发后得到包裹药片的一层薄膜。按照相同方法重复涂膜一次，以取得约150微米的厚度。

实施例2

在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml80%（v/v）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，加入7ml油酸，恒温磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明。称取10g果胶，加入玉米醇溶蛋白溶液，在65℃左右，磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌60min。在常温常压下，冷却溶液至室温，制成涂膜溶液。磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌混合溶液，使果胶均匀分散在溶液里。将维他命C药片浸入涂膜溶液约5秒，流掉过剩的溶液。然后在室温下，溶液挥发后得到包裹药片的一层薄膜。按照相同方法重复涂膜一次，以取得约150微米的厚度。

实施例3

在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml80%（v/v）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，加入7ml油酸，恒温磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明。称取1g果胶溶解在50ml水里，恒温磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明。加入0.5g甘油，在65℃左右，磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌60min。在常温常压下，冷却溶液至室温。将维他命C药片浸入果胶溶液约5秒，取出后再浸入玉米醇溶蛋白溶液约5秒，流掉过剩的溶液。然后在室温下，溶液挥发后得到包裹药片的一层薄膜。按照相同方法重复涂膜一次，以取得约150微米的厚度。

对比例

在常温常压下，称取10g玉米醇溶蛋白溶解在50ml80%（v/v）的乙醇溶液里，用玻璃棒搅拌至大部份玉米醇溶蛋白溶解，加入7ml油酸，恒温磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌至溶液均匀透明。在65℃左右，磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌60min。在常温常压下，冷却溶液至室温，制成涂膜溶液。磁力搅拌器以600rpm/min的速度搅拌混合溶。将维他命C药片浸入涂膜溶液约5秒，流掉过剩的溶液。然后在室温下，溶液挥发后得到包裹药片的一层薄膜。按照相同方法重复涂膜一次，以取得约150微米的厚度。

药物释放测试

模拟胃液组成：0.2％（重量/体积）的氯化钠，1％（体积/体积）盐酸（浓度32％）和0.7％（重量/体积）的胃蛋白酶。

模拟小肠溶液组成：0.68％（重量/体积）磷酸钠，0.156％（重量/体积）氢氧化钠和1％（重量/体积）的胰酶制剂。

模拟结肠溶液组成：1.3％（重量/体积）磷酸钾，0.13％（重量/体积）无水磷酸氢二钠和0.3％（体积/体积）果胶酶。

测试过程如下：

将模拟溶液缓慢搅拌下培养至37℃，在选定的时间点，取1ml溶液测量维生素C的含量，同时加入1ml不含酶的新鲜培养基到溶液中保证质量恒定。在模拟胃液中的测试时长是2小时，然后将样品转移到模拟小肠溶液。对于旨在小肠释放的玉米醇溶蛋白-果胶药片，模拟小肠溶液中的测试时间为6小时。对于旨在结肠释放的玉米醇溶蛋白-果胶药片，模拟小肠溶液中的测试时间为4小时，之后转移到模拟结肠溶液中测试18小时。

测定维生素C的方法是：将取出的溶液通过0.45微米注射器式滤器过滤，然后注入HPLC-DAD***中，流动相是Milli-Q水/甲醇（80:20体积/体积），流速保持在1毫升/分钟，在室温下进行，检测波长为245纳米。

由图1可以看出，实施例1、2与对比例所得的维生素C包衣药片中，可通过调节果胶和玉米醇溶蛋白的比例来控制药物在不同部位的释放。具体来说，实施例2所得包衣药片（曲线1）中，采用混合溶液进行包衣，而且果胶含量较高，虽然玉米醇溶蛋白不溶于酸性溶液，但由于果胶的膨胀作用，在胃液中膜结构已被破坏，因此可实现维生素C在胃中的释放。而当果胶含量较小时，如曲线2，药物在胃中的释放可得到明显的抑制。同理，由于玉米醇溶蛋白和果胶含量的差异，药物在肠液中的释放速率也具有明显差异，由此可见，本发明的包衣药剂不仅能控制药物在不同部位的释放，还能控制其释放的速率及时间，从而使药物在人体的释放更加容易操控，有利于灵活给药，使其发挥最佳作用。

由图2可以看出，实施例3所得包衣片剂中，由于采用了分别成膜的包衣形式，膜结构更加牢固，不宜受到胃液、肠液作用的影响，可实现结直肠的定点释放。

虽然为了说明本发明，已经公开了本发明的优选实施方案，但是本领域的技术人员应当理解，在不脱离权利要求书所限定的本发明构思和范围的情况下，可以对本发明做出各种修改、添加和替换。

Claims (13)

1.一种包衣组合物，按重量份包括以下成分：

      玉米醇溶蛋白：  1份；

      果胶：          0.01～5份；以及

      增塑剂：        0.1～2份。

2.根据权利要求1的包衣组合物，其中，所述增塑剂选自油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种。

3.一种包衣药物制剂，其包括固体药物制剂以及权利要求1或2所述包衣组合物形成的包衣。

4.根据权利要求3的包衣药物制剂，其中，所述固体药物制剂为胃部和/或结肠释放给药的药物制剂。

5.权利要求3或4所述包衣药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白、果胶和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液；

（2）将固体药物制剂置于所述涂膜溶液中进行涂膜，挥干溶剂，即得所述包衣药物制剂。

6.根据权利要求5的制备方法，其中，所述步骤（1）中的溶剂为有机溶剂水溶液，所述有机溶剂水溶液与所述玉米醇溶蛋白的质量比为1:3～6；所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。

7.根据权利要求5或6的制备方法，其中，所述步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。

8.权利要求3或4所述包衣药物制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将玉米醇溶蛋白和增塑剂溶于溶剂中形成涂膜溶液A，将果胶溶于水中形成涂膜溶液B；

（2）将固体药物制剂依次置于所述涂膜溶液B、涂膜溶液A中进行涂膜，挥干溶剂，即得所述包衣药物制剂。

9.根据权利要求8的制备方法，其中，所述步骤（1）中的溶剂为有机溶剂水溶液，所述有机溶剂水溶液与所述玉米醇溶蛋白的质量比为1:3～6；所述有机溶剂选自乙醇、丙醇、异丙醇、丁二醇、戊醇、甲酸、乙酸、乳酸、丙酮中的一种或多种。

10.根据权利要求8的制备方法，其中，所述涂膜溶液B中果胶的质量百分比浓度为1～5%。

11.根据权利要求8的制备方法，其中，所述涂膜溶液B还包括质量百分比浓度为0.1～1%的增塑剂。

12.根据权利要求11的制备方法，其中，所述增塑剂选自油酸、亚油酸、亚麻酸、硬脂酸、甘油、聚乙二醇、三甘醇中的一种或多种。

13.根据权利要求8-12任一项的制备方法，其中，所述步骤（2）的涂膜步骤为1～3次，每次涂膜的时间为2～10秒。