CN104940153A - 一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的片剂由内加原辅料、粘合剂和润滑剂制成，所述内加原辅料由依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素组成，所述粘合剂由硬脂醇磺酸钠、纯化水制成，所述润滑剂为硬脂酸镁。所述的依折麦布为新晶型化合物，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所述，是一种不同于现有技术报道的依折麦布，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。

Description

一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂。

背景技术

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。  

CN103655481A提供了一种依折麦布的口服制剂制备方法。采用球磨固体分散技术，将依折麦布与药学上可接受的辅料制备成固体口服制剂，提高了制剂的溶出度。但是将药物与球磨材料研磨，球磨材料可能会被带入到药物球磨细粉中，患者用药时带来安全担忧。这也是球磨技术公认的一个潜在隐患，同时本发明的片剂溶出度还可进一步提高，有关物质含量也有待进一步降低。

CN103655453A涉及一种依折麦布药物组合物的制备方法。包括以下步骤：1）将依折麦布混悬于适当的溶剂中，制备成均一的依折麦布微米级混悬溶液；2）将混悬溶液采用喷雾的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成依折麦布药物组合物的颗粒和粉末；3）将颗粒和粉末制备成依折麦布药用最小剂量单位首先将药物制备成微米级混悬溶液，采用一步制粒的方式进行制粒，将药物加入到稀释剂中，最后制备成最小药用剂量单位。15min中溶出仅95%，仍未完全溶出。

CN102292072A公开了用药物微粒包衣载体的方法。包衣载体可以在单步方法中获得，此方法需要从包含API的溶液微滴中蒸发溶剂来获得干微粒，然后将其包衣在载体上。但需要特殊的生产设备，产业化较为困难，并且不能快速完全的溶出。  

美国专利US2010234342A1中公开了将依折麦布与水溶性辅料共研磨以达到d(0.5)小于2μm、d(0.9)小于4.5μm，而美国专利US2007/0275075A1中公开的共研磨制得的d(0.5)小于5μm、d(0.9)小于20μm；难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共同的缺点：微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性。固体分散体技术可提高依折麦布的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为固体分散体久置易老化，并且需要采用大量的载体和一些其它药用辅料，导致制剂的体积过大，不易为患者所接受。

CN103877051A申请名字为一种依折麦布片的制备方法，它采用超临界二氧化碳流体对依折麦布片进行初步加工，后直接加入辅料进行压片处理，得到的片剂15min就能完全溶出，但是申请人在实施该方法过程中发现该方法虽然能使粒径分布均匀，但是微粒团聚现象也比较明显，物料分散性较差，制备过程中也容易堵塞喷嘴，非常不适合大规模工业应用，且本发明制得的片剂有关物质含量高，长期试验杂质含量增加明显，大大增加了用药安全性。

鉴于此，本发明人从依折麦布固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种依折麦布新晶体化合物，经过试验惊喜地发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。

发明内容

本发明的发明目的在于提供一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂。

为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：

一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的组合物片剂由原辅料、粘合剂和润滑剂制成；所述原辅料包括依折麦布，其中所述的依折麦布为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

作为优选，以重量份计，所述原辅料由10重量份的依折麦布、12重量份的交联聚维酮、32.5重量份的蔗糖、20重量份的硫酸钙、23重量份的微晶纤维素组成。

作为优选，以重量份计，所述粘合剂是将24重量份的硬脂醇磺酸钠，加入到50重量份的纯化水中，搅拌溶解制成。

作为优选，以重量份计，所述润滑剂为硬脂酸镁。

作为优选，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折麦布粉碎过120目筛；

（2）称量：根据处方量称量各原辅料；

（3）粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解；

（4）制粒：将处方量的原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入粘合剂，低速（Ⅰ速）湿混120-140秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；

（6）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；

（8）包装。

本发明组合物中的依折麦布化合物晶体的制备方法包括以下步骤：

将依折麦布溶解于25℃体积为依折麦布重量的6倍的乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中，乙腈与四氢呋喃的体积比为3:1；先以40ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的7倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂A，水与3-甲基吡啶的体积比为4:1.5,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1.5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的9倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂B，水与3-甲基吡啶的体积比为3:1,养晶2小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度125转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，35℃、减压干燥得到依折麦布晶体化合物。

下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：

本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的依折麦布新晶型，该依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，经试验发现，本发明提供的依折麦布化合物流动性好，制成的片剂溶出度高，杂质含量低，稳定性好。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的依折麦布晶体的X-射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1：依折麦布晶体的制备

将依折麦布溶解于25℃体积为依折麦布重量的6倍的乙腈、四氢呋喃的混合溶剂中，乙腈与四氢呋喃的体积比为3:1；先以40ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的7倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂A，水与3-甲基吡啶的体积比为4:1.5,边加边搅拌，控制温度25℃，养晶1.5小时；然后再以20ml/min的速度加入体积总量为依折麦布重量的9倍的水与3-甲基吡啶的混合溶剂B，水与3-甲基吡啶的体积比为3:1,养晶2小时后，以15℃/小时的速度降温至-5℃，然后保持搅拌速度125转/分钟搅拌析晶、养晶3小时；过滤，35℃、减压干燥得到依折麦布晶体化合物。

制备得到的依折麦布晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

实施例2：依折麦布片的制备：

处方：以重量份计

（1）原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折麦布粉碎过120目筛；

（2）称量：根据处方量称量各原辅料；

（3）粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解；

（4）制粒：将处方量的内加原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机低速（I速）混合10分钟，加入粘合剂，低速（Ⅰ速）湿混120-140秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；

（6）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；

（8）包装。

试验例1：流动性试验

本试验例考察了本发明提供的依折麦布化合物晶体的流动性。

参照实验例1制得的3批样品通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见表1，休止角越大，流动性越差。

表1 流动性试验结果

从表1可见，本发明依折麦布化合物晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀。

试验例2：溶出度测定

照溶出度测定法（《中国药典》2010版二部附录X C）中第二法测定，每个溶出盛有500mL的含0.15%SDS的pH4.5溶液，加温使水保持在37℃

±0.5℃，搅拌桨转速为50转/分。取依折麦布片6片，分别投入6个溶出杯内，至45min取样，每次取样10mL，经0.45μm微孔滤膜过滤。取澄清滤液，照紫外分光光度法（中国药典2005版二部附录IV A），在233nm的波长处测定吸光度，按随行标准计算出每片的溶出度，溶出度结果见表2。

试验例3：有关物质考察

取依折麦布对照品适量，精密称定，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.4μg的溶液，作为对照品溶液。取依折麦布片10片，置500mL量瓶中，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）适量，超声30分钟，振摇45分钟，加冰醋酸-乙腈-水（0.1:60:40）稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各30μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液如显杂质峰，按外标法以峰面积计算，单杂不得超过0.2%，总杂不得超过0.5%，有关物质考察结果见表2。

表2 溶出度及有关物质考察结果

其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布片第一批样品；

样品2是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片；

样品3是本发明实施例2制得的依折麦布片第二批样品；

样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片；

样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益适纯）。

由表2可知，本发明制得的依折麦布片溶出度高，且有关物质含量明显降低。

试验例4：加速试验

取样品，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下进行加速试验，考察6个月，分别于1、2、3、6月取样，按稳定性重点考察项目进行考察，结果如下表3。

表3 加速试验结果

其中，样品1是本发明实施例2制得的依折麦布片第一批样品；

样品2是参照专利CN103877051A实施例1的方法制得的依折麦布片；

样品3是本发明实施例2制得的依折麦布片第二批样品；

样品4是参照专利CN103655481A实施例7制得的依折麦布片；

样品5是进口衣折麦布片（生产厂家：MSD Pharma (Singapore) Pte. Ltd.商品名益适纯）。

从表3可以看到，本发明实施例2产品在温度40±2℃、相对湿度75±5%进行加速试验后，溶出度、杂质指标明显优于进口产品及现有技术产品，且稳定性能更好。

Claims (5)

1.一种治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，所述的组合物片剂由原辅料、粘合剂和润滑剂制成，其特征在于：所述的组合物片剂原辅料包括依折麦布，所述的依折麦布为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：作为优选，以重量份计，所述原辅料由10重量份的依折麦布、12重量份的交联聚维酮、32.5重量份的蔗糖、20重量份的硫酸钙、23重量份的微晶纤维素组成。

3.根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：以重量份计，所述粘合剂是将24重量份的硬脂醇磺酸钠，加入到50重量份的纯化水中，搅拌溶解制成。

4.根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂，其特征在于：以重量份计，所述润滑剂为硬脂酸镁。

5.一种制备根据权利要求1所述的治疗高血脂症的药物依折麦布组合物片剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）原辅料处理：用振荡筛将交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素过80目筛，将依折麦布粉碎过120目筛；

（2）称量：根据处方量称量各原辅料；

（3）粘合剂配制：称取处方量的硬脂醇磺酸钠，加入到规定量的纯化水中，搅拌溶解；

（4）制粒：将处方量的原辅料依折麦布、交联聚维酮、蔗糖、硫酸钙、微晶纤维素加入高速混合制粒机中，开启搅拌电机搅拌混合10分钟，加入粘合剂，继续搅拌湿混120-140秒制软材，选择16目尼龙网安装在摇摆式颗粒机中制粒；

（5）干燥：将沸腾干燥机进风温度控制在55℃-60℃，将湿颗粒置于沸腾干燥机中，干燥时注意检查干燥器上下密封情况和颗粒沸腾情况并翻翻颗粒，达到均匀的干燥；

（6）总混：将干燥后颗粒与硬脂酸镁置于三维运动混合机，设置电机运转频率200r/min，开启混合机混合5分钟；

（7）压片：选择高速压片机压片，调节压力使片子能成型且硬度在5-8kgf；

（8）包装。