CN104931694B - 一种基于异氰酸酯的小分子微阵列及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物芯片技术领域,具体公开一种小分子微阵列及其制备方法。该方法在芯片基片上修饰亲水骨架聚合物后,将聚合物的终端修饰为异氰酸酯基团。上万种不同的小分子点印在异氰酸酯基团修饰的基片上并经过高温后处理,制备得到小分子微阵列。该方法采用异氰酸酯基团与氨基、羟基等多种亲核基团间的反应,快速、高效地将任意具有亲核基团的小分子固定在异氰酸酯修饰的芯片基片上。本发明制备的小分子微阵列,具有制备简单,小分子固定效率高,抗非特异性吸附能力强,通量高,样品消耗少等优点,在高通量药物筛选方面具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物芯片技术领域,具体涉及一种小分子微阵列及其制备方法。
背景技术
小分子微阵列是指以规则的阵列形式在固体基片上固定小分子形成的高密度的微阵列,具有高通量、大规模、并行性、样品消耗少等突出优点,为研究小分子的相互作用、生物催化过程、蛋白组学以及药物发现等提供了强大的工具。
小分子微阵列将大量的具有不同结构和不同基团的小分子固定在修饰后的芯片基片上,要求将小分子高效率地固定在基片上并且不破坏小分子与靶蛋白结合的特性。目前,选择性共价固定方法和选择性非共价固定方法是制备小分子微阵列最常见的方法,如可以通过环氧化物与酰肼基团的共价反应选择性地固定含有酰肼基团的小分子,或通过抗生物素蛋白链菌素与生物素间的强非共价相互作用选择性地固定含有生物素的小分子。选择性固定方法已经成功地将带有氨基、羟基、巯基、羧基等基团的化合物固定在载体表面,对于小分子阵列的研究起到了重要的作用。但是,选择性固定方法存在的问题是,小分子化合物必须具有某种特定的基团才能连接到基片表面上。固相合成的小分子在合成过程中可以连接上某种基团,但是天然产物、或医药公司等机构拥有的小分子库中的小分子有各种不同的化学结构和基团,因此不能采用选择性固定方法将上述小分子固定,非选择性的固定方法能从一定程度上克服这些缺点。
非选择性的固定方法之一为光交联表面化学(Kanoh, N., et al.Immobilization of naturalproducts on glass slides by using a photoaffinityreaction and the detection of protein-small-molecule interactions.Angew.Chem. Int. Ed. Engl. 42, 5584–5587,2003),采用高反应活性的卡宾中间体来固定各类小分子。但是这种非选择性固定方法存在较多的假阳性。另一种非选择性固定方法是采用异氰酸酯基团来固定任意具有亲核基团的小分子(Bradner, J. E.et al., Arobust small-molecule microarray platform for screening cell lysates, ChemBiol 13, 493–504, 2006),但是该异氰酸酯表面对羧基、仲醇羟基等基团的固定效率非常低,仅为氨基固定效率的10%。研究高效率地、能够固定多种小分子的微阵列制备方法是小分子微阵列广泛应用的前提与基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普适的、高效的、将小分子固定在芯片基片上的小分子微阵列及其制备方法。与Bradner等人的制备方法相比,本发明提供的制备方法对羧基、仲醇羟基等与异氰酸酯反应活性较弱的基团的固定效率提高了2~3倍。
本发明提供的小分子微阵列的制备方法,具体步骤为:
(1)将芯片基片表面修饰上亲水骨架聚合物;
(2)将亲水骨架聚合物终端修饰为异氰酸酯基团;
(3)将小分子溶液点印到所处理的芯片上,芯片基片干燥后进行后处理,得到小分子微阵列。
本发明中,所述的异氰酸酯基团是多官能异氰酸酯化合物,一部分官能团用于将多官能异氰酸酯共价连接于亲水骨架聚合物上,剩余官能团用于提供自由的异氰酸酯基团。
本发明中,所述的多官能异氰酸酯化合物是芳香族聚异氰酸酯化合物。相比脂肪族异氰酸酯化合物,芳香族异氰酸酯化合物反应活性更强,更易于羟基、羧基等反应。因此,采用芳香族异氰酸酯化合物修饰的芯片基片,能够与具有亲核基团(氨基、羟基、巯基、羧基等)的小分子更高效地共价结合,从而提高固定效率。
本发明中,所述的芳香族聚异氰酸酯化合物是对苯二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、萘二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯以及它们的混合物。在芳香族聚异氰酸酯中优选对苯二异氰酸酯。
本发明中,所述的亲水骨架聚合物为芴甲氧羰基保护的多元醇。亲水骨架化合物具有两个功能,其一是使固定的小分子距离固体芯片基片表面一定距离,降低基片表面阻挡小分子结位点的可能性。其二是提供亲水表面,有效抑制非特异性吸附。
本发明中,所述的芴甲氧羰基保护的多元醇是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或其共聚物。优选聚乙二醇。
本发明中,所述的多元醇的链长n为1 ~ 40。
本发明中,所述的后处理为加热后处理。加热处理能够加快异氰酸酯基团与亲核基团的反应速率,与采用在吡啶蒸汽中催化处理的后处理方法相比,可以获得更高的固定效率,并有效解决了吡啶蒸汽催化处理造成的小分子点样点弥散的问题。
本发明中,所述的加热后处理是40℃ ~ 50 ℃在空气中加热处理或40℃ ~ 50 ℃在氮气中加热处理。
本发明中,所述的芯片基片为玻璃、硅片、塑料、石英、凝胶或尼龙膜。基片表面一般为氨基基团,可以通过与羧基的反应来共价连接亲水骨架聚合物。
作为典型例子,本发明制备方法的具体操作过程如下:
一、制备亲水骨架聚合物溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,骨架聚合物浓度为100uM ~10mM;六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基浓度为0.2mM ~ 20mM; N,N-二异丙基乙胺浓度为2mM ~ 200mM;将芯片基片浸泡在所制备的溶液中,室温搅拌反应5 ~ 20个小时,在芯片基片表面修饰带芴甲氧羰基保护的骨架聚合物;
二、制备去保护溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,反应试剂为哌啶,哌啶与二甲基甲酰胺的体积比为0.001 ~ 0.1;将步骤一处理的芯片基片浸泡在哌啶溶液中,室温搅拌反应5~ 24个小时,使芯片基片表面去保护为自由氨基基团;
三、制备芳香族聚异氰酸酯化合物溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,芳香族聚异氰酸酯化合物浓度为6mM ~ 600mM;将步骤二处理的芯片基片浸泡在芳香族聚异氰酸酯化合物溶液中,室温搅拌反应0.1 ~ 10个小时,使芯片基片表面修饰为异氰酸酯基团;
四、制备小分子溶液,溶剂为二甲基亚砜,小分子溶液浓度为10μM ~ 100mM;将小分子溶液采用接触式点样机点印在步骤三制备的芯片基片上;干燥芯片基片后,将芯片基片进行后处理,后处理时间为5 ~ 40个小时,得到小分子微阵列。
本发明还提供一种小分子微阵列,包括:
(1)芯片基片作为固体支持物;
(2)芯片基片表面连接一层亲水骨架聚合物;
(3)亲水骨架聚合物表面连接一层多官能异氰酸酯化合物,所述多官能异氰酸酯化合物通过异氰酸酯共价结合亲水骨架聚合物,并提供游离异氰酸酯基团;
(4)异氰酸酯基团表面共价连接小分子,所述的小分子按阵列格式离散分布在所处理的芯片基片上。
本发明中,所述的异氰酸酯基团是多官能异氰酸酯化合物。
本发明中,所述的多官能异氰酸酯化合物是芳香族聚异氰酸酯化合物。
本发明中,所述的芳香族聚异氰酸酯化合物为对苯二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、萘二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯以及它们的混合物。在芳香族聚异氰酸酯中优选对苯二异氰酸酯。
本发明中,所述的亲水骨架聚合物为芴甲氧羰基保护的多元醇。
本发明中,所述的芴甲氧羰基保护的多元醇是聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)或其共聚物。优选聚乙二醇。
本发明中,所述的多元醇的链长n为1 ~ 40。
本发明中,所述的芯片基片为玻璃、硅片、塑料、石英、凝胶或尼龙膜。
本发明提出的小分子微阵列及其制备方法,基于异氰酸酯基团与氨基、羟基等多种亲核基团间的反应,通过采用芳香族异氰酸酯化合物和加热高温后处理方法,将多种小分子高效率地固定在芯片基片上。尤其对于与异氰酸酯基团反应较弱的羟基和羧基,固定效率提高2~3倍。本发明制备的小分子微阵列,具有制备简单,小分子固定效率高,抗非特异性吸附能力强,通量高,样品消耗少等优点,在高通量药物筛选方面具有广阔的应用前景。
附图说明
图1小分子微阵列制备方法流程示意图。
图2基于对苯二异氰酸酯和45℃加热后处理条件制备的小分子微阵列中的生物素抗体的表面质量密度图像。
图3基于对苯二异氰酸酯和45℃加热后处理条件制备的小分子微阵列中各个生物素分子的固定效率。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明:
实施例1:以二甲基甲酰胺为溶剂,制备芴甲氧羰酰基氨基-六聚乙二醇-羧酸溶液,其浓度为1mM,该溶液还含有六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基(其浓度为2mM)、N,N-二异丙基乙胺(其浓度为20mM)。将芯片基片浸泡在甲氧羰酰基氨基-六聚乙二醇-羧酸溶液中,室温搅拌反应10个小时。以二甲基甲酰胺为溶剂对处理后的芯片基片进行清洗。清洗后的芯片基片放入哌啶去保护溶液中,溶剂为二甲基甲酰胺,哌啶与二甲基甲酰胺的体积比为0.01,室温搅拌反应12个小时。使用二甲基甲酰胺清洗芯片基片并将其放入对苯二异氰酸酯溶液中,该溶液采用四氢呋喃为溶剂,对苯二异氰酸酯的浓度为60mM,室温搅拌反应1个小时。反应后的芯片基片依次在二甲基甲酰胺溶剂和四氢呋喃溶剂中彻底清洗。晾干清洗后的芯片基片,并用氮气吹干芯片基片。经过如上处理的芯片基片放在真空干燥器中保存。
制备小分子溶液,溶剂为二甲基亚砜或者二甲基亚砜与水的混合物。小分子分别为具有氨基的生物素(生物素-1),具有对硝基苯酯的生物素(生物素-2),具有酰肼的生物素(生物素-3),具有羟基的生物素(生物素-4)和生物素(生物素-5)。溶液浓度为1mM, 4mM,8mM 和10mM。使用接触式点沿样机将各个生物素溶液依次点印在异氰酸酯修饰的芯片基片上。等待芯片基片上的溶剂(二甲基亚砜或二甲基亚砜与水的混合物)完全挥发后,将芯片基片放在45℃的恒温箱中12个小时,完成芯片的后处理过程。经过后处理的芯片基片放置于-20℃环境中保存。以上为小分子微阵列的制备过程。
为了研究异氰酸酯修饰的芯片基片对具有亲核基团的小分子的固定效率,将上述小分子微阵列与生物素抗体进行反应,生物素抗体的表面质量密度如图2所示,不同的生物素分子的固定效率如图3所示。
结果表明,采用六聚乙二醇为骨架聚合物,以对苯二异氰酸酯为终端分子,采用45℃后处理条件,能够有效地制备小分子微阵列。其中,羧基的表面固定效率为30%左右,是采用六亚甲基二异氰酸酯以及催化后处理过的基片的羧基表面固定效率的3倍左右。该方法制备简单,固定效率高,抗非特异性吸附能力,保证了高质量的小分子微阵列。
实施例2:以二甲基甲酰胺为溶剂,制备芴甲氧羰酰基氨基-十二聚乙二醇-羧酸溶液,其浓度为1mM,该溶液还含有六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基(其浓度为2mM,N)、N-二异丙基乙胺(其浓度为20mM)。将芯片基片浸泡在芴甲氧羰酰基氨基-六聚乙二醇-羧酸溶液中,室温搅拌反应5个小时。以二甲基甲酰胺为溶剂对处理后的芯片基片进行清洗。清洗后的芯片基片放入哌啶去保护溶液中,溶剂为二甲基甲酰胺,哌啶与二甲基甲酰胺的体积比为0.01,室温搅拌反应5个小时。使用二甲基甲酰胺清洗芯片基片并将其放入甲苯二异氰酸酯溶液中,该溶液采用二甲基甲酰胺为溶剂,甲苯二异氰酸酯的浓度为60mM,室温搅拌反应0.5小时。反应后的芯片基片依次在二甲基甲酰胺溶剂和四氢呋喃溶剂中彻底清洗。晾干清洗后的芯片基片,并继续用氮气吹干芯片基片。经过如上处理的芯片基片放在真空干燥器中保存。
制备小分子溶液,溶剂为二甲基亚砜或者二甲基亚砜与水的混合物。小分子分别为具有氨基的生物素(生物素-1),具有对硝基苯酯的生物素(生物素-2),具有酰肼的生物素(生物素-3),具有羟基的生物素(生物素-4)和生物素(生物素-5)。溶液浓度为1mM, 4mM,8mM 和10mM。使用接触式点沿样机将各个小分子依次点印在异氰酸酯修饰的芯片基片上。等待芯片基片上的溶剂(二甲基亚砜或二甲基亚砜与水的混合物)完全挥发后,将芯片基片放在40℃的恒温箱中12个小时,完成芯片的后处理过程。经过后处理的芯片基片放置于-20℃环境中保存。以上为小分子微阵列的制备过程。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰,皆应属本发明的涵盖范围。
Claims (3)
1.一种小分子微阵列的制备方法,其特征在于,具体步骤为:
(1)将芯片基片表面修饰上亲水骨架聚合物;
(2)将亲水骨架聚合物终端修饰为异氰酸酯基团;
(3)将小分子溶液点印到上述处理的芯片上,芯片基片干燥后进行加热后处理,得到小分子微阵列;
所述的异氰酸酯基团是多官能异氰酸酯化合物;
所述的多官能异氰酸酯化合物选自如下芳香族聚异氰酸酯化合物:对苯二异氰酸酯、甲苯二异氰酸酯、二苯甲烷二异氰酸酯、萘二异氰酸酯、苯二亚甲基二异氰酸酯以及它们的混合物;
所述的亲水骨架聚合物为芴甲氧羰基保护的多元醇;
所述的芴甲氧羰基保护的多元醇是聚乙二醇、聚丙二醇或其共聚物;
所述的多元醇的链长n为1 ~ 40;
所述的加热后处理是40℃ ~ 50 ℃在空气中加热处理或40℃ ~ 50 ℃在氮气中加热处理。
2.根据权利要求1所述的小分子微阵列的制备方法,其特征在于,具体操作过程如下:
一、制备亲水骨架聚合物溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,骨架聚合物浓度为100uM ~10mM;六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基浓度为0.2mM ~ 20mM; N,N-二异丙基乙胺浓度为2mM ~ 200mM;将芯片基片浸泡在所述溶液中,室温搅拌反应5 ~ 20个小时,芯片基片表面修饰为带芴甲氧羰基保护的骨架聚合物;
二、制备去保护溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,反应试剂为哌啶,哌啶与二甲基甲酰胺的体积比为0.001 ~ 0.1;将步骤一处理的芯片基片浸泡在哌啶溶液中,室温搅拌反应5 ~ 24个小时,使芯片基片表面去保护为自由氨基基团;
三、制备芳香族聚异氰酸酯化合物溶液,溶剂为二甲基甲酰胺,芳香族聚异氰酸酯化合物浓度为6mM ~ 600mM;将步骤二处理的芯片基片浸泡在芳香族聚异氰酸酯化合物溶液中,室温搅拌反应0.1 ~ 10个小时,使芯片基片表面修饰为异氰酸酯基团;
四、制备小分子溶液,溶剂为二甲基亚砜,小分子溶液浓度为10μM ~ 100mM;将小分子溶液采用接触式点样机点印在步骤三制备的芯片基片上;干燥芯片基片后,将芯片基片进行后处理,后处理时间为5 ~ 40个小时,得到小分子微阵列。
3.一种由权利要求1所述制备方法制备得到的小分子微阵列,其特征在于,包括:
(1)芯片基片作为固体支持物;
(2)芯片基片表面连接亲水骨架聚合物;
(3)亲水骨架聚合物表面连接多官能异氰酸酯化合物,所述多官能异氰酸酯化合物通过异氰酸酯共价结合亲水骨架聚合物,并提供自由异氰酸酯基团;
(4)异氰酸酯基团表面共价连接小分子,所述的小分子按阵列格式离散分布在所处理的芯片基片上。
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