CN104910164A - 3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法 - Google Patents
3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种 3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。包括以下步骤：以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，于45-130℃连续反应生成3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推广。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法。
（一） 背景技术
2012年7月18号公布咪唑并 [1,2-b] 哒嗪衍生物及其作为 PDE10抑制剂的用途，步骤如下 ：
将溴 (7.9ml，154.3mmol) 加至 6- 氯 - 哒嗪 -3- 基胺 (20g，154.3mmol) 及碳酸氢钠 (25.9g，308.8mol) 在甲醇 (500ml) 的搅拌悬浮液中。将混合物在室温搅拌 16 小时，然后过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释并用饱和硫代硫酸钠溶液、水及饱和碳酸钠溶液清洗。分离有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体 1(24.59g，64％ ) 的棕色固体，其无需进一步纯化而用于下一步骤。LCMS ：208[M+H]+；Rt ：0.59 分钟。
将中间体 1(5g，24mmol) 及 2- 溴 -1- 环丙基 - 乙酮 (15.25g，93.6mmol) 的混合物在 80°搅拌 16 小时。将粗产物悬浮在二氯甲烷中并用碳酸氢钠饱和溶液清洗。分离有机层，干燥 (Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。粗产物经快速柱层析纯化 ( 二氧化硅 ；二氯甲烷在庚烷中 40/60 至 100/0)。收集所需流分并真空浓缩，得到咪唑并 [1，2-b] 哒嗪衍生物。
在这类化合物中，3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，也可应用于农药生产及香料等方面，该制备方法鲜少有文献记载，不利于该产品及衍生物的研究与发展，需要改进。
（二） 发明内容
本发明为了弥补现有技术的不足，提供了3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:0.75-3.2，3-氨基-6-氯哒嗪与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:1.0-3.6，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于45-130℃连续反应生成3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，溶剂为乙腈，叔丁醇，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，水中的一种或两种。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、碳酸氢钾，三乙胺和碳酸钠中的一种。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:1.5-7.0，以上为重量之比。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，重结晶的溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，正己烷中的一种或两种。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
本发明的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪吡啶的合成方法，在45-130℃反应5-30个小时。
其反应为：
本发明的有益效果：本发明的原料比较易得，价格合理，同时制备反应中没有使用重金属和腐蚀性气体，反应温和，对反映设备没有特殊的要求，普通的耐腐蚀设备即可生产，另外本发明反应条件适中，反应易于控制，后处理简单，产品纯度等优势条件，此工艺易于推广。
（三） 具体实施方式
实施例1：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯-哒嗪（1.30g，10mmol），40%的氯乙醛水溶液（1.57g，8mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和10mL(7.9g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（1.34g，10mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率75.42%,纯度98.72%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ:7.9:4(s,1H)，7.75(s,1H)，7.14(s,1H)。
实施例2：
在100毫升单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（1.30g，10mmol），40%的氯乙醛水溶液（1.96g，10mmol）、碳酸氢钠(0.84g，10mmol)和10mL(7.9g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯-哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（1.34g，10mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率80.00%,纯度98.90%(HPLC)，核磁共振分析： 1HNMR(400Hz，CDCl3)：δ:7.9:4(s,1H)，7.75(s,1H)，7.14(s,1H)。
实施例3：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mL(158g)乙腈，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率73.50%,纯度98.29%(HPLC)。
实施例4：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（176.63g，900mmol）、氢氧化钠(14.40g，360mmol)和300mL(237g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率86.51%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例5：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.24g，360mmol)和100mL(100g)水，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率76.90%,纯度98.74%(HPLC)。
实施例6：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.8g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（117.8g，600mmol）、碳酸氢钠(50.4g，600mmol)和400mL(315.6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（80.12g，600mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率72.18%,纯度98.69%(HPLC)。
实施例7：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（77.80g，600mmol），40%的氯乙醛水溶液（235.5g，1200mmol）、碳酸氢钠(84g，1000mmol)和400mL(315.6g)乙醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（80.12g，600mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率81.37%,纯度98.74%(HPLC)。
实施例8：
在2000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（51.82g，400mmol），40%的氯乙醛水溶液（235.5g，1200mmol）、碳酸氢钠(50.40g，600mmol)和150mL(134.55g)乙酸乙酯，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在125℃下搅拌反应7小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（160.24g，1200mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率74.91%,纯度99.00%(HPLC)。
实施例9：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mL甲醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在45℃下搅拌反应25小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率73.87%,纯度98.29%(HPLC)。
实施例10：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mL水、乙腈10ml，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在135℃下搅拌反应3小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率74.89%,纯度98.21%(HPLC)。
实施例11：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mL甲醇，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在75℃下搅拌反应0.5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应8小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率76.89%,纯度98.21%(HPLC)。
实施例12：
在1000毫升的单口圆底烧瓶中加入3-氨基-6-氯哒嗪（38.86g，300mmol），40%的氯乙醛水溶液（70.65g，360mmol）、碳酸氢钠(30.2g，360mmol)和200mLDMF，开动磁力搅拌器，反应瓶中的混合物在155℃下搅拌反应0.5小时。TLC检测原料3-氨基-6-氯哒嗪反应完毕，加入N-氯代丁二酰亚胺（40.06g，300mmol）,搅拌下再反应0.6小时，TLC和GC检测确定中间体6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪反应完全。将反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，滤液用乙酸乙酯萃取，旋蒸除去萃取剂，得到粗产品，再用乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂重结晶得到纯产品3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，干燥后，计算收率89.97%,纯度98.14%(HPLC)。
Claims (8)
1.一种3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
以3-氨基-6-氯哒嗪、氯乙醛水溶液、N-氯代丁二酰亚胺为原料，3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛水溶液二者物质的量之比为1:0.75-3.2，3-氨基-6-氯哒嗪与N-氯代丁二酰亚胺物质的量之比为1:1.0-3.6，在适当的溶剂中，于碱的作用下，于45-130℃连续反应生成3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪粗产品，经提纯后得到3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪纯品。
2.根据权利要求1所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：溶剂为乙腈，叔丁醇，甲醇，乙酸乙酯，乙醇，水中的一种或两种。
3.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸氢钠，氢氧化钠、碳酸氢钾，三乙胺和碳酸钠中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：反应物与溶剂的投料量为：m（3-氨基-6-氯哒嗪）：m（溶剂）=1:1.5-7.0，以上为重量之比。
5.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：提纯步骤为加入萃取剂萃取，蒸发浓缩，重结晶。
6.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：重结晶的溶剂为乙酸乙酯，乙醇，二氯甲烷，正己烷中的一种或两种。
7.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合成方法，其特征在于：氯乙醛水溶液中氯乙醛的质量浓度为40%。
8.根据权利要求1或2所述的3,6-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪吡啶的合成方法，其特征在于：在45-130℃反应5-30个小时。
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|---|---|---|---|---|
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150916 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |