CN104910101A - 伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺 - Google Patents

伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸的绿色合成工艺，包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。本发明的优点在于：1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高；2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体；3、本方法后处理操作简单，高效。

Description

伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药领域，具体涉及一种伊马替尼重要中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸的绿色合成工艺。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesilate),化学名为4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼为小分子酪氨酸激酶(TK)抑制剂,其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型,选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中,竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象,并与之特异性结合,防止自我磷酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制肿瘤的发生,临床上用于治疗慢性髓细胞白血病(CML),由瑞士诺华(Novartis)公司开发,于2001年获得FDA批准上市。
甲磺酸伊马替尼的合成,文献报道有两条路线:路线一:以3-乙酰吡啶、甲酸乙酯和二甲胺为原料合成α,β-不饱和酮1(图1),2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,1与2成环得到2-苯胺取代嘧啶3,再以钯炭催化氢化得到4。
路线二:是先将2-甲基-5-硝基苯胺与单胺氰反应得到胍2,催化氢化2得到2-甲基-5-氨基苯基胍6后与α,β-不饱和酮1缩合得到4。4与4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯甲酰氯7缩合得到化合物5,5与甲磺酸成盐得到目标化合物甲磺酸伊马替尼。
两条路线的主要区别在于硝基还原和成嘧啶环两步反应的顺序,路线一先成环再还原,而路线二刚好相反(图2)。
上述路线在实验中发现,先还原后关环时会有一个副产物,并且不容易除去,导致产物不易纯化,故以路线一的合成方法为基础合成目标化合物,并对各步反应条件进行了优化:文献以3-乙酰吡啶、甲酸乙酯和二甲胺为原料合成α,β-不饱和酮1,操作繁杂,耗时多,收率也较低。
2008年，李铭东等直接以3-乙酰吡啶与N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇缩合得到α,β-不饱和酮1,对后处理进行改进,使操作简化,收率提高(图1)。1与2关环时,以乙醇替代异丙醇做溶剂,并确定NaOH、酮1和胍2的最佳投料比为1.4∶1∶1.3,收率达79.8％。硝基化合物3的还原,改昂贵的钯催化剂为雷尼镍,获得了同样的效果。4与酰氯的酰化反应改用干燥氯仿作溶剂,反应产物5在氯仿中溶解度较小,直接从溶剂中析出,简化了操作步骤,改进后收率达69.3％。5在热乙醇中与甲磺酸成盐,经部分浓缩、降温、直接从溶剂中析出,收率87.0％，如下反应式。
3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶的合成 
甲磺酸伊马替尼的合成
上述中间体7是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体原料，但该中间体的合成方法还未见有相关文献详细的报道，故市场价较高。本方法提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的绿色合成方法，能够大大降低中间体7和甲磺酸伊马替尼的生产成本，且该方法绿色环保，简单易操作，适合工业化大生产，对抗肿瘤药伊马替尼的生产具有重大的价值。
发明内容
本发明旨在提供一种4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的绿色合成方法，该合成方法简单、反应步骤短、易操作，有机溶剂消耗量小，后处理简单，产品纯度高，产品收率高，纯度高，环保压力小，便于工业生产。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在 冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。
按上述方案，以摩尔比计，对氰基氯苄：甲基哌嗪：氢氧化钠＝1:1.2-1.5:6-6.5；以体积比计，混合溶剂中乙醇：水＝2:1。
按上述方案，所述对氰基氯苄的浓度为0.1g/mL-0.15g/mL；4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈的浓度为0.05g/mL-0.10g/mL。
按上述方案，对氰基氯苄与甲基哌嗪反应温度为70-100℃，反应时间为1-2小时；4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈与氢氧化钠反应温度为70-100℃，反应时间为5-6小时。
按上述方案，用稀盐酸中和反应液至pH为1-2。
本发明的合成方法所涉及反应方程式如下：
本发明的优点在于：
1、本方法简便易于操作，反应步骤短，原料价廉易得，总体产率和产品纯度较原有方法大大提高，能够大大降低抗肿瘤药伊马替尼的生产成本。文献中方法原料昂贵且不易得到，步骤多，且各步骤收率低，综合收率不高，消耗大量的原料和溶剂，造成成本过高，反应过程释放有毒气体，造成沉重的环境负担。试剂的使用条件苛刻，致使工业化之路遥远；
2、本方法环保性好，反应过程中不释放有毒气体，反应在乙醇中进行的，反应结束后，回收乙醇，析出固体，即得4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，适合工业化大生产；
3、本方法后处理操作简单，高效，反应结束后滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，纯化，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐，对于工业化大生产无压力，且产率高达90％,纯度高达99.8％。
附图说明
图1为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的高效液相色谱图(J&K HPLC C18 5μm,4.6*150mm Column,柱温30℃，波长254nm,1％乙酸水溶液:甲醇＝70：30)；
图2为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的红外吸收光谱图(IR光谱测试仪器：BrukerVECTOR-22，测试条件：KBr压片)；
图3为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁共振氢谱图(NMR VARIANMercury Plus400型测试条件：500MHz)；
图4为本发明实施例1所得产物4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的核磁共振碳谱图(NMR VARIANMercury Plus400型测试条件：75MHz)。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1:
将对氰基氯苄(1g，6.6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂(10mL，混合溶剂中乙醇：水＝2:1)中，加入甲基哌嗪(1.2eq,0.792g,7.92mmol)，在70℃下加热反应，反应时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠(6eq,1.584g,39.6mmol)，在70℃下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至pH＝1，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(2.0g)。
如图1所示，在4.098min左右是产物峰，与文献报道的峰保留时间一致，可见该化合物是正确的。由面积归一化法，可得该产品纯度高达99.8％。
如图2所示，在3403cm-1处为O-H峰，在1722，1712cm-1处为C＝O峰，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的；
如图3所示，该结构有五类化学环境不同的氢，分别位于8.09(2H),7.65(2H),4.55(2H),3.68(8H),3.03(3H)ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的；
如图4所示，该结构有九类化学环境不同的碳，分别位于167.30,134.07,133.05,132.09，131.82，130.15，56.48,44.71,19.01ppm，与文献报道的谱图一致，可见该化合物是正确的。
实施例2：
将对氰基氯苄(13.5g，89.1mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂(135mL，混合溶剂中乙 醇：水＝2:1)中，加入甲基哌嗪(1.2eq,10.7g,106.9mmol)，在100℃下加热反应，反应时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠(6eq,21.4g,534.6mmol)，在100℃下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至pH＝1.5，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(27g)。
实施例3：
将对氰基氯苄(111g，723.6mmol)溶解在乙醇和水的混合溶剂(1120mL，混合溶剂中乙醇：水＝2:1)中，加入甲基哌嗪(1.2eq,87.9g,879.1mmol)，在90℃下加热反应，反应时间为1-2小时，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠(6eq,175.8g,4396mmol)，在90℃下加热反应，待反应完，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至pH＝2，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐(220g)。

Claims (5)

1.伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于包括有如下步骤：将化学计量摩尔比的对氰基氯苄溶解在乙醇和水混合溶剂中，加入甲基哌嗪，在一定温度下加热反应，冷却至室温，回收大部分乙醇，得到4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈，加入氢氧化钠，回流，待反应完毕，冷却至室温，在冰浴下慢慢滴加稀盐酸至酸性，加入氯化钠至饱和，冷却析出固体，过滤，干燥，即得4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于以摩尔比计，对氰基氯苄：甲基哌嗪：氢氧化钠＝1:1.2-1.5:6-6.5；以体积比计，混合溶剂中乙醇：水＝2:1。
3.根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于所述对氰基氯苄的浓度为0.1g/mL-0.15g/mL；4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈的浓度为0.05g/mL-0.10g/mL。
4.根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于：对氰基氯苄与甲基哌嗪反应温度为70-100℃，反应时间为1-2小时；4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯腈与氢氧化钠反应温度为70-100℃，反应时间为5-6小时。
5.根据权利要求1所述的伊马替尼中间体4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯甲酸盐酸盐的合成工艺，其特征在于：用稀盐酸中和反应液至pH为1-2。
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