CN104906556A - 用于同步授精时间的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

描述了用于同步猪的授精时间的组合物和方法。更具体地，描述了通过给予包含激素的组合物用于同步授精时间的方法，其中所述猪只在给予该激素后授精一次，且其中没有发情检测。

Description

用于同步授精时间的方法和组合物
本申请是申请日2010年4月23日，申请号201080029042.8(PCT/US2010/032258)，发明名称为“用于同步授精时间的方法和组合物”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
对于2009年4月23日提交的美国临时申请第61/172,009号，本申请要求35U.S.C.§119(e)下的优先权，该申请特别地通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及用于在动物中同步授精时间的方法和组合物。更具体而言，该发明涉及没有发情检测(heat detection)的同步猪的授精时间的方法和组合物。
发明背景
促性腺素释放激素是一种10个氨基酸的肽，也被称为促黄体激素释放激素(LHRH)。促性腺素释放激素在下丘脑中生成，负责滤泡刺激激素和促黄体激素从垂体释放。促性腺素释放激素从下丘脑的神经元中释放，在滤泡刺激激素和促黄体激素释放的复杂调节中起作用。滤泡刺激激素和促黄体激素以结合形式调节性腺的功能，在睾丸产生睾酮和在卵巢产生孕酮和***，和调节配子的产生和成熟。例如，滤泡刺激激素在卵巢刺激未成熟的卵泡的生长和补充，促黄体激素触发***。
雌性和雄性的促性腺素释放激素的分泌具有差别。在雄性中，促性腺素释放激素以恒频脉冲分泌，但在雌性中，该脉冲频率在发情周期期间变化，并且临***时有大量高涨的促性腺素释放激素。促性腺素释放激素的分泌在所有脊椎动物中是脉动的，且对恰当的生殖功能是必须的。因此，促性腺素释放激素控制雌性的滤泡生长、***和黄体保持和雄性的***发生的复杂过程。
促性腺素释放激素已被分离，并具有十肽的特征。可应用合成形式的促性腺素释放激素，并且对促性腺素释放激素的十肽结构的修饰已得到多种促性腺素释放激素类似物，它们刺激(例如促性腺素释放激素激动剂)或抑制(例如促性腺素释放激素拮抗剂)促性腺素类(比如促黄体激素和滤泡刺激激素)的释放。
对于商业猪的生产而言，重要的是最大化生殖的效率，以使得猪生产更有利润。已经严重依赖个体雌性猪的每日发情检测，相关的劳动成本用于雌性猪中发情的人工检测，基于小母猪或母猪的每日检查，以达到对例如人工授精的最好的结果。用劳动密集的方法(比如每日检查)的发情检测增加人工授精成功的可能性。因此，必需对发情检测的每日检查投入时间、人工劳动和物质成本，因为不使用需要每日计划以监测发情检测的方法难以预测发情的时间(即最好的授精时间)。因此，需要优化动物的授精成功的方法，其没有发情检测，以减少劳动成本，并增加猪生产的收益性。
发明简述
申请人已作出以下意外发现：经给予激素控制***时间可淘汰基于发情期检测的配种，并且允许猪只接受一次授精以优化生育率和优化成本消耗。在一实施方案中，描述了没有发情检测的同步猪的授精时间的方法。该方法包括在断奶后第四天给予猪一定剂量激素的步骤，所述激素选自促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合，其中该猪只在给予激素后约15-约24小时授精一次，且其中没有发情检测。
在以上描述的实施方案中，适用以下特征或它们的任何组合。在上述实施方案中，1)所述猪可以是产后母猪；2)所述猪可以是小母猪；3)所述授精可以是人工授精；4)所述授精可以通过自然配种；5)***可以同步；6)所述激素可以按有效刺激卵泡***的量给予；7)该剂量的激素可以使用选自以下的方法给予：放置导管(depositioncatheter)的使用、人工给药和注射；8)所述猪可以在给予激素后约15-约18小时授精；9)所述猪可以在给予激素后约18小时授精；10)相对于未给予激素的猪，所述猪的怀孕率可增大；11)相对于未给予激素的猪，所述猪的胎仔数可增加；12)所述激素可给予多于一只的猪；13)相对于未给予激素的猪，在给予激素后约48小时***的猪的百分率可增大；15)所述激素可以经***内给药；16)所述激素可以给予至***前部；17)所述激素可以是促性腺素释放激素受体激动剂；18)所述激素可以是促黄体激素受体激动剂；19)所述激素可以是人绒毛膜促性腺素受体激动剂；20)所述激素可以是曲普瑞林；21)所述激素可以是曲普瑞林盐；22)所述激素可以是合成物质；23)所述激素可以是乙酸盐形式；24)所述激素可以在包含凝胶的组合物中给药；25)所述凝胶可包含多糖；26)所述多糖可以选自：纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐；27)所述凝胶可以包含纤维素；和28)所述纤维素可以是甲基纤维素。预期上段[0007]的实施方案与1-28或其任何组合的任何组合。
在另一实施方案中，描述了包含一定剂量激素的试剂盒，所述激素选自促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合。该试剂盒进一步包含使用的说明书，其中该激素在包含凝胶的组合物中，以及该组合物具有的pH为约5-约6。
在上段[0009]描述的实施方案中，适用以下特征或它们的任何组合。在段[0009]描述的实施方案中，1)所述说明书可以指出，应将激素在断奶后约第四天给予猪，并且猪可在给予激素后约15-约24小时授精一次；2)所述说明书可以指出，所述授精应是人工授精；3)所述说明书可以指出，所述授精应是通过自然配种；4)所述试剂盒可进一步包含放置导管、用于手工给药的涂药器或注射器；5)所述说明书可以指出，该猪应在给予激素后约15-约18小时授精；6)所述说明书可以指出，该猪应在给予激素后约18小时授精；7)所述说明书可以指出，所述激素应经***内给予；8)所述说明书可以指出，所述激素应给予至***前部；9)所述激素可以是促性腺素释放激素受体激动剂；10)所述激素可以是促黄体激素受体激动剂；11)所述激素可以是人绒毛膜促性腺素受体激动剂；所述激素可以是曲普瑞林；12)所述激素可以是曲普瑞林盐；13)所述激素可以是合成物质；14)所述激素可以是乙酸盐形式；15)所述凝胶可以包含糖类；16)所述凝胶可以包含多糖；17)所述多糖可以选自纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐；18)所述凝胶可包含纤维素；和19)所述纤维素可以是甲基纤维素。考虑上段[0009]的实施方案和1-19或其任何组合的任何组合。
在另一实施方案中，描述了包含促性腺素释放激素受体激动剂和凝胶的组合物，其中所述组合物具有的pH为约5.0-约6.0。
上段[0011]描述的实施方案中，适用以下特征或它们的任何组合。段[0011]描述的实施方案中，1)所述组合物可进一步包含防腐剂；2)所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；3)所述组合物可进一步包含稳定剂；4)所述稳定剂可以是L-氨基酸；5)所述稳定剂可以是L-甲硫氨酸；6)所述凝胶可包含多糖；7)所述多糖可以选自纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐；8)所述凝胶可包含纤维素；9)所述纤维素可以是甲基纤维素；10)所述组合物可进一步包含张度剂；11)所述激动剂可以是曲普瑞林；12)所述组合物还可结合使用的说明书；13)与组合物结合的说明书可以指出，应将激动剂给予猪和猪应在给予激动剂后约15-约24小时授精一次；和14)所述说明书可以指出，该猪应在给予激动剂后约18小时授精一次。考虑上段[0011]的实施方案与1-14或其任何组合的任何组合。
提供以下各种实施方案。
1.描述了没有发情检测的同步猪的授精的时间的方法。所述方法包含在断奶后第四天给予猪一定剂量激素的步骤，所述激素选自促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合，其中猪只在给予激素后约15-约24小时授精一次，且其中没有发情检测。
2.条款1的方法，其中所述猪是产后的母猪。
3.条款1的方法，其中所述猪是小母猪。
4.条款1至3的方法，其中所述授精是人工授精。
5.条款1至4的方法，其中所述授精是通过自然配种。
6.条款1至5的方法，其中使***同步。
7.条款1至6的方法，其中所述激素是以有效刺激卵泡***的量给药。
8.条款1至7的方法，其中所述激素的有效量为约10μg-约1000μg。
9.条款1至7的方法，其中所述激素的有效量为约10μg-约500μg。
10.条款1至9的方法，其中该剂量的激素是应用选自以下的方法给予：放置导管的使用、手工给药和注射。
11.条款1至10的方法，其中所述猪在给予激素后约15-约18小时授精。
12.条款1至10的方法，其中所述猪在给予激素后约16-约24小时授精。
13.条款1至10的方法，其中所述猪在给予激素后约18-约22小时授精。
14.条款1至13的方法，其中所述猪在给予激素后约18小时授精。
15.条款1至14的方法，其中相对于未给予激素的猪，所述猪的怀孕率增大。
16.条款1至15的方法，其中相对于未给予激素的猪，健康胎的总数增大。
17.条款1至16的方法，其中相对于未给予激素的猪，产仔的百分率增大。
18.条款1至17的方法，其中相对于未给予激素的猪，出生小猪的总数增大。
19.条款1至18的方法，其中相对于未给予激素的猪，每***剂量的出生小猪的总数增大。
20.条款1至19的方法，其中相对于按照发情检测授精的猪，每***剂量的出生小猪的总数增大。
21.条款1至20的方法，其中相对于未给予激素的猪，小猪指数增加。
22.条款1至21的方法，其中相对于按照发情检测授精的猪，小猪指数增加。
23.条款1至22的方法，其中相对于未给予激素的猪，所述猪的胎仔数增加。
24.条款1至23的方法，其中所述激素给予多于一只的猪。
25.条款1至24的方法，其中相对于未给予激素的猪，在给予激素后约48小时，***的猪的百分率增大。
26.条款1至25的方法，其中所述激素经***内给药。
27.条款1至26的方法，其中所述激素给予至***前部。
28.条款1至27的方法，其中所述激素是促性腺素释放激素受体激动剂。
29.条款1至28的方法，其中所述激素是促黄体激素受体激动剂。
30.条款1至29的方法，其中所述激素是人绒毛膜促性腺素受体激动剂。
31.条款1至30的方法，其中所述激素是曲普瑞林。
32.条款1至31的方法，其中所述激素是曲普瑞林盐。
33.条款1至32的方法，其中所述促性腺素释放激素具有式pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2。
34.条款1至33的方法，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂具有式
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地在每种情况下是氢，或是独立选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地取代，或R1和R2与连接的碳形成碳环或杂环；
X是氢，或X是选自：烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基羧酰胺；和
HNC(O)NR3R4，其中R3和R4在每种情况下独立选自氢、烷基、杂烷基和卤代烷基。
35.条款34的方法，其中R1是亚甲基-杂芳基，其中杂芳基选自：吡啶基、噻唑基、磺胺吡啶基(pyridazolyl)、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基和苯并咪唑基；和
R2是氢或甲基。
36.条款34至35的方法，其中X是CH2C(O)NH2。
37.条款1至36的方法，其中所述激素是合成物质。
38.条款1至37的方法，其中所述激素是乙酸盐形式。
39.条款1至38的方法，其中所述激素是在包含凝胶的组合物中给药。
40.条款39的方法，其中所述凝胶包含多糖。
41.条款40的方法，其中所述多糖是选自：纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐。
42.条款39至41的方法，其中所述凝胶包含纤维素。
43.条款42的方法，其中所述纤维素是甲基纤维素。
44.条款39至43的方法，其中所述凝胶包含约0.25重量％-约10重量％的甲基纤维素。
45.条款39至43的方法，其中所述凝胶包含约0.5重量％-约4.0重量％的甲基纤维素。
46.条款1至45的方法，其中所述激素是与稳定剂一起给药，其中所述稳定剂是L-甲硫氨酸。
47.描述了包含一定剂量的激素的试剂盒，所述激素选自：促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合，和使用说明书，其中所述激素是在包含凝胶的组合物中，所述组合物具有的pH为约5-约6。
48.条款47的试剂盒，其中所述说明书指出，应将激素在断奶后约第四天给予猪，和该猪应在给予激素后约15-约24小时授精。
49.条款47至48的试剂盒，其中所述说明书指出，所述授精应是人工授精。
50.条款47至49的试剂盒，其中所述说明书指出，所述授精应是通过自然配种。
51.条款47至50的试剂盒，其中所述试剂盒还包含放置导管、用于手工给药的涂药器或注射器。
52.条款47至51的试剂盒，其中所述说明书指出，该猪应在给予激素后约15-约18小时授精。
53.条款47至51的试剂盒，其中所述说明书指出，该猪应在给予激素后约16-约24小时授精。
54.条款47至51的试剂盒，其中所述说明书指出，该猪应在给予激素后约18-约22小时授精。
55.条款47至54的试剂盒，其中所述说明书指出，该猪应在给予激素后约18小时授精。
56.条款47至55的试剂盒，其中所述说明书指出，所述激素应经***内给药。
57.条款47至56的试剂盒，其中所述说明书指出，所述激素应以为约10μg-约1000μg的有效量给药。
58.条款47至56的试剂盒，其中所述说明书指出，所述激素应以为约10μg-约500μg的有效量给药。
59.条款47至58的试剂盒，其中所述说明书指出，所述激素应给予至***前部。
60.条款47至59的试剂盒，其中所述激素是促性腺素释放激素受体激动剂。
61.条款47至60的试剂盒，其中所述其中激素是促黄体激素受体激动剂。
62.条款47至61的试剂盒，其中所述激素是人绒毛膜促性腺素受体激动剂。
63.条款47至62的试剂盒，其中所述激素是曲普瑞林。
64.条款47至63的试剂盒，其中所述激素是曲普瑞林盐。
65.条款47至64的试剂盒，其中所述促性腺素释放激素具有式pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2。
66.条款47至65的试剂盒，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂具有式
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地在每种情况下是氢，或是独立选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地取代，或R1和R2与连接的碳形成碳环或杂环；
X是氢，或X是选自：烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基羧酰胺；和
HNC(O)NR3R4，其中R3和R4在每种情况下独立选自：氢、烷基、杂烷基和卤代烷基。
67.条款66的试剂盒，其中R1是亚甲基-杂芳基，其中杂芳基是选自：吡啶基、噻唑基、磺胺吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基和苯并咪唑基；和
R2是氢或甲基。
68.条款66至67的试剂盒，其中X是CH2C(O)NH2。
69.条款47至68的试剂盒，其中所述激素是合成物质。
70.条款47至69的试剂盒，其中所述激素是乙酸盐形式。
71.条款47至70的试剂盒，其中所述凝胶包含糖。
72.条款47至71的试剂盒，其中所述凝胶包含多糖。
73.条款72的试剂盒，其中所述多糖是选自纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐。
74.条款47至73的试剂盒，其中所述凝胶包含纤维素。
75.条款74的试剂盒，其中所述纤维素是甲基纤维素。
76.条款47至75的试剂盒，其中所述凝胶包含约0.25重量％-约10重量％的甲基纤维素。
77.条款47至75的试剂盒，其中所述凝胶包含约0.5重量％-约4.0重量％的甲基纤维素。
78.条款47至77的试剂盒，其进一步包含稳定剂，其中所述稳定剂是L-甲硫氨酸。
79.描述了组合物，其包含促性腺素释放激素受体激动剂和凝胶，其中所述组合物具有的pH为约5.0-约6.0。
80.条款79的组合物，其进一步包含防腐剂。
81.条款79至80的组合物，其中所述防腐剂是选自：对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
82.条款79至81的组合物，其进一步包含稳定剂。
83.条款82的组合物，其中所述稳定剂是L-氨基酸。
84.条款82至83的组合物，其中所述稳定剂是L-甲硫氨酸。
85.条款79至84的组合物，其中所述凝胶包含多糖。
86.条款85的组合物，其中所述多糖是选自：纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐。
87.条款79至86的组合物，其中所述凝胶包含纤维素。
88.条款87的组合物，其中所述纤维素是甲基纤维素。
89.条款79至88的组合物，其中所述凝胶包含约0.25重量％-约10重量％的甲基纤维素。
90.条款79至88的组合物，其中所述凝胶包含约0.5重量％-约4.0重量％的甲基纤维素。
91.条款79至90的组合物，其进一步包含张度剂。
92.条款79至91的组合物，其中所述激动剂是曲普瑞林。
93.条款79至92的组合物，其结合使用说明书。
94.条款93的组合物，其中与所述组合物结合的说明书指出，应将所述激动剂给予猪，和该猪应在给予该激动剂后约15-约24小时授精一次。
95.条款93的组合物，其中与所述组合物结合的说明书指出，应将所述激动剂给予猪，和该猪应在给予该激动剂后约16-约22小时授精一次。
96.条款93的组合物，其中与所述组合物结合的说明书指出，应将所述激动剂给予猪，和该猪应在给予该激动剂后约18-约22小时授精一次。
97.条款93至96的组合物，其中所述说明书指出，猪应在给予该激动剂后约18-2约22小时授精一次
98.条款79至97的组合物，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂是促性腺素释放激素，和其中所述促性腺素释放激素具有式pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2。
99.条款79至98的组合物，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂具有式
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地在每种情况下是氢，或是独立选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地取代，或R1和R2与连接的碳形成碳环或杂环；
X是氢，或X是选自：烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基羧酰胺；和
HNC(O)NR3R4，其中R3和R4在每种情况下独立选自：氢、烷基、杂烷基和卤代烷基。
100.条款99的组合物，其中R1是亚甲基-杂芳基，和其中杂芳基是选自：吡啶基、噻唑基、磺胺吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基和苯并咪唑基；和
R2是氢或甲基。
101.条款99至100的组合物，其中X是CH2C(O)NH2。
102.条款79至101的组合物，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂为约10μg-约1000μg的有效量。
103.条款79至101的组合物，其中所述促性腺素释放激素受体激动剂为约10μg-约500μg的有效量。
104.条款79至103的组合物，其包含对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯化钠、柠檬酸钠、L-甲硫氨酸、柠檬酸、曲普瑞林和甲基纤维素。
105.条款79至104的组合物，其中所述组合物包含对羟基苯甲酸甲酯的量为约0.09％重量每体积，对羟基苯甲酸丙酯的量为约0.01％重量每体积，氯化钠的量为约0.91％重量每体积，柠檬酸钠的量为约0.186％重量每体积，L-甲硫氨酸的量为约0.1％重量每体积，柠檬酸的量为约0.07％重量每体积，曲普瑞林的量为约0.01％重量每体积，和甲基纤维素的量为约1.2％重量每体积。
附图简述
图1表明在断奶后96+/-2小时给予治疗(0-小时)后***母猪的百分率。
图2表明在0-4℃(三角形)、30℃(四方形)和50℃(菱形)下13天后的曲普瑞林稳定性。
例证性实施方案详述
在一实施方案中，描述了没有发情检测的同步猪授精时间的方法。所述方法包含在断奶后第四天将一定剂量激素给予猪的步骤，所述激素选自：促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合，其中该猪只在给予激素后约15-约24小时授精一次，且其中没有发情检测。
在一实施方案中，描述了包含一定剂量的激素的试剂盒，所述激素选自：例如，促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素和它们的组合。在另一实施方案中，所述试剂盒还包含使用说明书。在另一实施方案中，所述激素在如本文描述的包含凝胶的组合物中。所述组合物典型的pH为约5-约6，但该pH的范围可为约4-约9。
在一实施方案中，描述了包含促性腺素释放激素受体激动剂的组合物。在另一实施方案中，描述了所述组合物还包含凝胶。所述组合物典型的pH为约5-约6，但该pH的范围可为约4-约9。
以下描述的所有例证性实施方案、其变体和其备选形式将用于之前在详述部分中的段[0015]至[0017]所描述的实施方案和用于发明简述中描述的实施方案。
没有发情检测的同步猪授精的时间的方法，包括将一定剂量的激素给予猪的步骤，所述激素为，例如，促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素；促性腺素释放激素、促黄体激素或人绒毛膜促性腺素的衍生物或类似物；或它们的组合物。根据一实施方案，将所述激素给予猪。任何猪的种类可以用于本文描述的方法和给予本文描述的组合物，例如，包括***小母猪的小母猪(即第一次交配前的雌性猪)，和母猪(包括产后母猪)，或任何其它类型的猪。
例证性的，如文本描述的那样，猪在0天断奶。在断奶后4天(即断奶后第四天)，动物典型地接受单一剂量的激素。接受治疗的动物典型地在予给激素后15小时(或15小时±2小时)、16小时(或16小时±2小时)、17小时(或17小时±2小时)、18小时(或18小时±2小时)、19小时(或19小时±2小时)、20小时(或20小时±2小时)、21小时(或21小时±2小时)、22小时(或22小时±2小时)、23小时(或23小时±2小时)、24小时(或24小时±2小时)、27小时(或27小时±2小时)或30小时(或30小时±2小时)授精单次。
动物配种可通人工授精(AI)的任何方式或通过自然配种。在本文描述的任何实施方案中，可进行第二次配种或随后的配种。然而在另一个实施方案中，猪只授精一次。在另一例证性方面，没有发情检测。在另一方面，在给予激素和***后48小时之间没有发情检测。
在本文描述的任何实施方案中，所述激素是在(例如)断奶后第四天即断奶后约96小时给予。在各种例证性实施方案中，所述激素可在断奶后例如约80、约82、约84、约86、约88、约90、约91、约92、约93、约94、约95、约96、约97、约98、约99、约100、约102、约104或约108小时给予。更典型的，将所述激素在断奶后约94-约98小时给予，即断奶后约94、约95、约96、约97或约98小时。在另一实施方案中，将所述激素在断奶后约92-约106小时给予。
在本文描述的任何实施方案中，例如，在给予激素后约15-约24小时给猪授精一次。在各种进一步的例证性实施方案中，猪在给予激素后约15-约18小时，在给予激素后约13-约18小时、约15-约20小时或约13-约20小时授精。在其他例证性方面，猪在给予激素后约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时授精。例证性的，猪在给予激素后约15小时、约18小时、约20小时、约22小时或约24小时授精。
在本文描述的任何实施方案中，相对于未给予激素的猪(例如给予其安慰剂)，所述猪的怀孕率可增大。例如，激素治疗的动物中怀孕率可以是约75％-约90％。在另一实施方案中，相对于未给予激素的猪(例如给予其安慰剂)，所述猪的胎仔数增大。例如激素治疗的动物中典型的胎仔数可以是每次怀孕约20-约24胎。在另一实施方案中，激素治疗的动物中胎仔数可以是每次怀孕约14-约18、约14-约24或约14-约20胎。然而在另一实施方案中，相对于未给予激素的猪(例如给予其安慰剂)，在给予激素后约48小时，***的猪的百分率可增大。例如，在给予激素后约48小时，***的动物的百分率可为约65％-约85％。
在本文描述的其他实施方案中，相对于未给予激素的猪，键康胎的总数可增大。例如，激素治疗的动物的健康胎的数量可为约9-约18、约9-约16、约9-约14或约9-约12。在本文描述的其他实施方案中，当与未给予激素的猪相比时，激素治疗的动物的产仔百分率可增加。例如，激素治疗的动物的产仔百分率可为约76％-约90％、约76％-约85％或约76％-约80％。在本文描述的其他实施方案中，相对于未给予激素的猪，激素治疗的动物的出生小猪的总数可增大。例如，出生小猪的数量可为约13-约18、约13-约17、约13-约16、约13-约15或约13-约14。在本文描述的任何实施方案中，对于激素治疗动物，猪的怀孕率、猪的胎仔数、健康胎的总数、产仔百分率和出生小猪的总数可与依靠发情检测授精的动物相似。
在本文描述的任何实施方案中，相对于未给予激素的猪，每一***剂量的出生小猪总数可增大，并且相对于依靠发情检测授精的动物，每一***剂量的出生小猪总数可增大。例如，每一***剂量的出生小猪总数可为约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约14、约16、约18或约20。在本文描述的任何实施方案中，相对于未给予激素的猪，小猪指数(出生存活小猪/分配的100母猪)可增加，并且相对于依靠发情检测授精的动物，小猪指数可增加。
在本文描述的任何实施方案中，用于没有发情检测的同步猪授精的时间的组合物包含：a)激素；和b)药学上可接受的pH缓冲剂，以提供范围为约pH 4-约pH 9的pH。本文描述的组合物的pH可在为从约4-约9的范围内。在其他实施方案中，所述pH可在范围为约4-约8、约4-约7、约4.5-约6.5、约4.5-约6或约5-约6。
此外，所述激素组合物根据剂型可通过常规方法生产，所述常规方法通过适当地混合、稀释或溶解进添加剂，比如各种赋形剂、崩解剂、粘合剂、盐类、润滑剂、局部***(例如利多卡因)、稀释剂、防腐剂(preservative)、螯合剂、缓冲剂、张度剂、抗菌剂(antiseptic agent)、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、助溶剂或它们的组合。
例证性地，包含激素的组合物可以是凝胶形式，该组合物可以具有粘度为约10(厘泊)cP-约300,000cP。在各种的例证性实施方案中，组合物的粘度可为约100cP-约100,000cP、约250cP-约400cP、约300cP-约400cP、约500cP-约100,000cP、约700cP-约100,000cP、约200cP-约20,000cP、约200cP-约10,000cP、约200cP-约5,000cP、约200-约1,000cP、约200cP-约600cP、约100cP-约600cP、约100cP-约500cP、约200cP-约500cP、约200cP-约450cP或约100,000cP-约250,000cP。根据本文描述的各种实施方案，组合物的粘度可为约200cP、约250cP、约300cP、约400cP、约500cP、约1,000cP、约15,000cP、约20,000cP、约30,000cP、约40,000cP、约50,000cP、约75,000cP、约100,000cP、约200,000cP或约300,000cP。溶液的粘度可用粘度计(比如流变计)基于本技术领域已知技术测量。
典型地，本文描述的凝胶包含：约0.001-约3.0％重量/重量(w/w)的激素或它的盐，更典型地约0.5-5.0％(w/w)或约0.1-5.0％(w/w)的激素或它的盐，防腐剂，凝胶(即粘性调节剂)，用以保持pH在约5-约6之间的缓冲剂，和用以保持张度在约200-约400mOsm/kG之间的张度剂。
根据本文描述的任何实施方案，所述组合物有充分的粘性以使得组合物保持吸附在靶组织足够时间以释放有效量的激素。例如，典型粘度依赖(比如)例如应用的激素的渗透率和激素的数量的因素。适用的粘度调制剂包括(但不限制于)：离子或非离子水溶性聚合物；交联的丙烯酸聚合物；亲水聚合物比如聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物和纤维素聚合物衍生物比如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素和醚化纤维素；胶比如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；明胶、透明质酸和其盐类、壳聚糖、胶凝糖或它们的任何组合。
所述粘度调制剂可以是凝胶、糊状、乳膏、软膏等形式。在一实施方案中，所述组合物包含激素和凝胶，所述凝胶作为粘度调节剂，和所述激素在包含所述凝胶的组合物中给药。在一实施方案中，所述凝胶是水凝胶、脂质体凝胶(lipogel)或粘稠的溶液。在另一实施方案中，所述凝胶是水凝胶。所述凝胶可以用任何本技术领域已知的方法制备，例如，比如在美国专利号6,908,623和7,456,207中描述的那些，其通过引用结合到本文中。
在本文描述的任何实施方案中，所述凝胶(即粘度调节剂)包含多糖。根据本文描述的方法和组合物，多糖可包括(例如)海藻酸盐和葡萄糖，比如糖原、淀淀(例如直链淀粉和支链淀粉)、纤维素和右旋糖酐。所述多糖可以是(例如)甲基、乙基或丙基纤维素酯、醚、羟基醚、羟基烷基或羟基酯。为达到需要的粘度，可以使用足量的一种或多种多糖。典型地，约0.25-约10重量％的多糖(基于组合物的总重量)是合宜的。在另一实施方案中，多糖的重量％为约0.25重量％-约3.0重量％、约1.0重量％-约7重量％、约1.0重量％-约4.0重量％或约1.0重量％-约2.0重量％。在其他实施方案中，多糖的重量％为约0.1％、约0.5％、约0.75％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.4％、约1.8％、约2.0％、约5％、约8％或约10％(所有均以重量/重量计)。为增加组合物的粘度，所述多糖可与一种或多种本技术领域已知的非多糖增粘剂一起使用。可与一种或多种多糖一起使用的可能的非多糖增粘剂的例子包括黄原胶、海藻酸和其盐、硅酸镁铝、糊精类、蔗糖和其衍生物和它们的混合物。非多糖增粘剂(如果存在)的量可为约0.1重量％-约10重量％，这随需要的粘度而定。
在本文描述的任何实施方案中，所述凝胶包含纤维素。本文描述的例证性实施方案的纤维素包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基(carbomethyl)纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基甲基纤维素。所述纤维素可以是纤维素衍生物，优选非离子纤维素酯、醚、羟基醚或羟基酯，或非离子淀粉衍生物。典型地，合宜的纤维素为约0.25重量％-约10重量％(基于组合物的总重量)。在另一实施方案中，纤维素的重量％为约0.25重量％-约3.0重量％、约0.5重量％-约3.0重量％、约0.5重量％-约4.0重量％、约1.0重量％-约7重量％、约1.0重量％-约4.0重量％或约1.0重量％-约2.0重量％。在其他实施方案中，纤维素的重量％为约0.1％、约0.5％、约0.75％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.4％、约1.8％、约2.0％、约5％、约8％或约10％(全部以重量/重量计)。如果需要均匀的凝胶，可加入分散剂比如醇、山梨醇或甘油，或可通过粉碎(tituration)、机械混合或搅拌或它们的组合来分散胶凝剂。
用于描述的方法和组合物的可接受的稳定剂包括L-氨基酸和L-甲硫氨酸。在其他实施方案中，可使用的稳定剂包括(但不限制于)：多糖(比如***胶、琼脂、海藻酸、瓜尔胶和黄蓍胶)、明胶和合成和半合成的聚合物(比如卡波姆树脂、纤维素醚类和羧甲基壳多糖)。所述稳定剂的量通常为约0.05-约10％、约0.05-约5％、约0.05-约2.0％、约0.05-约1.0％、约0.05-约0.5％、约0.05-约0.2％、约0.1-约5％、约0.1-约10％、约0.1-约20％、约1-约5％、约1-约10％、约1-约20％(全部以重量/体积计)。在一实施方案中，在本文描述的稳定剂存在下，所述组合物的贮存期限可为至少12个月、至少18个月或至少24个月。在另一实施方案中，所述组合物的贮存温度范围可为约2℃-约8℃。还可包括惰性载体，比如乳糖、淀粉、糊精、磷酸二钙、和硫酸钙。在包括稳定剂的一实施方案中，所述组合物是化学稳定的，并保持至少99％纯度、至少99.5％纯度或至少99.7％纯度至少三个月。
所述张度剂可以是非离子的或离子的。例证性地，使用于描述的方法和组合物的可接受的张度剂包括，例如，离子试剂，比如氯化钠、氯化钾或平衡盐溶液。根据一实施方案，张度剂以达到约200-400mOsm/kG、约220-380mOsm/kG或约250-340mOsm/kG张度的量存在。非离子张度剂包括二醇，比如甘油、甘露醇、赤藓醇、聚乙二醇、丙二醇；和糖类，比如蔗糖和右旋糖。张度剂的量通常为约0.05-约10％、约0.05-约5％、约0.05-约2.0％、约0.05-约1.0％、约0.05-约0.5％、约0.05-约0.2％、约0.1-约5％、约0.1-约10％、约0.1-约20％、0.5-约2.0％、约0.6-约2.0％、约0.5-约1.8％、约0.6-约1.8％、约1.0-约5.0％、约1.0-约10％或约1.0-约20％(全部以重量/体积计)。
在本文描述的任何实施方案中，用于本文描述的组合物和方法的pH缓冲剂是技术人员公知作为pH缓冲剂或组合物的那些，并包括，例如，乙酸盐、硼酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐缓冲液，以及各种生物学缓冲液，例如，TAPS、N,N-二(羟乙基)甘氨酸(Bicine)、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、HEPES、TES、MOPS、PIPES、二甲胂酸盐和MES。其他pH缓冲剂包括盐酸、氢氧化钠、氧化镁、磷酸二氢钾、碳酸氢盐、氨、碳酸、柠檬酸钠、柠檬酸、乙酸、磷酸氢二钠、硼砂、硼酸等。缓冲剂的量通常为约0.01-约10％、约0.02-约10％、约0.02-约5％、约0.02-约2.0％、约0.02-约1.0％、约0.02-约0.5％、约0.05-约10.0％、约0.05-约1.0％、约0.05-约0.5％、约0.05-约0.2％、约0.1-约5％、约0.1-约10％、约0.1-约20％、约1-约5％、约1-约10％、约1-约20％(全部以重量/体积计)。
用于本文描述的配方的缓冲剂可以获得要求的pH范围所需的任何浓度使用。例如，缓冲剂可以以下浓度使用：约0.001M-约1M、约0.001M-约2M、约0.001M-约5M、约0.05M-约0.1M、约0.05M-约0.2M、约0.05M-约1M、0.05M-约2M、约0.05-约5M、约0.1M-约1M、约0.1M-约2M、约0.1M-约5M。获得要求的pH范围所需的缓冲剂的任何的量可用于本文描述的配方。典型地，药学上可接受的pH缓冲剂可用于提供pH范围为约pH 4-约pH 9。本文描述的组合物的pH的范围可以为约3-约10或约4-约9。在本文描述的任何实施方案中，所述pH范围可为约4-约8、约4-约7、约4.5-约6.5、约4.5-约6、约5-约6、约5-约5.5、约4-约6或约4.5-约5.5。
在本文描述的任何实施方案中，本文描述的组合物包含一种或多种药学上可接受的防腐剂。如本文所用的那样，术语“防腐剂”包括试剂或试剂组合物，其有助于稳定组合物、抑制微生物生长，或两者。适用的防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸酯类(例如对羟基苯甲酸的甲基、乙基、丙基和丁基酯)、没食子酸丙酯、山梨酸和它的钠盐和钾盐、丙酸和它的钙盐和钠盐、“二噁英”(6-乙酰氧基-2,4-二甲基-间-二氧六环)、“溴硝丙二醇”(2-溴-2-硝基丙烷-1,3-二醇)和水杨酰苯胺类(比如二溴水杨酰苯胺、三溴水杨酰苯胺)、“Cinaryl”100和200或“Dowicil”100和200(1-(3-氯烯丙基-3,5,7-三氮杂-1-氮鎓金刚烷(azanidadamantane)氯化物的顺式异构体)、六氯酚、苯甲酸钠、柠檬酸、乙二胺四乙酸和它的碱金属和碱土金属盐、丁羟茴醚、丁羟甲苯、酚类化合物(比如氯代-和溴代甲酚和氯代-和溴代-二甲酚(oxylenol))、季胺化合物(如苯扎氯铵)、芳香醇(比如苯乙醇、苯甲醇等)、氯丁醇、喹啉衍生物(比如碘氯代羟基喹啉)等。当防腐剂存在时，总量为约0.005重量％-约2重量％、约0.001重量％-1.0重量％、约0.005重量％-约0.25重量％或约0.05重量％-约0.2重量％，典型的为约0.01重量％-约0.1重量％(全部以重量/重量计)。
在本文描述的任何实施方案中，药用的组合物含有螯合剂，比如在本技术领域技术人员公知的那些，例如，乙二胺四乙酸盐(EDTA)、二乙烯三胺五乙酸(DTPA)和N,N-二(羧甲基)甘氨酸(NTA)或它们的盐。所述组合物可含有约0.003重量％-约1.0重量％、约0.02重量％-约0.2重量％、约0.01重量％-约1.0重量％或约0.02重量％-约0.5重量％(全部以重量/体积计)的螯合剂。
在本文描述的任何实施方案中，在本文描述的组合物中可包括抗微生物剂。这样的剂可包括(但不限制于)5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚、8-羟基喹啉、铜II化合物、苯二甲酸、氯己定、阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨酰苯胺、溴化度米芬、西吡氯铵、十四基氯化吡啶、N-十四基-4-乙基氯化吡啶、奥替尼啶、碘、磺胺类、双缩二胍类(bisbiguanide)、酚类化合物、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物，和烟酸制备物、任何适用的抗生素比如力百汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素、甲硝哒唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素，和适用的这些任何化合物的任何盐，和这些化合物的任何组合。然而在另一实施方案中可包括抗真菌化合物，其单独或与任何上述抗微生物剂组合。适用于本文描述的组合物的抗真菌剂包括(但不限制于)：制霉菌素、咪康唑、硝酸益康唑、克霉唑和氟胞嘧啶。可加入到本文描述的配方中的抗微生物或抗真菌剂的量为约0.01-约10％、约0.01-约5％、约0.01-约2.0％、约0.01-约1.0％、约0.01-约0.5％、约0.01-约0.2％、0.05-约10％、约0.05-约5％、约0.05-约2.0％、约0.05-约1.0％、约0.05-约0.5％、约0.05-约0.2％、约0.1-约5％、约0.1-约10％、约0.1-约20％、约1-约5％、约1-约10％、约1-约20％(全部以重量/体积计)。
在本文描述的任何实施方案中，还可加入抗氧化剂。例如，本文用的抗氧化剂包括β-胡萝卜素、维生素E、维生素C、维生素A、生育酚、丁羟甲苯、丁羟茴醚、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、尿酸、类胡萝卜素类、黄酮类化合物、褪黑激素和乙氧喹。抗氧化剂可以下述的量加入本文描述的配方中：约0.01-约10％、约0.01-约5％、约0.01-约2.0％、约0.01-约1.0％、约0.01-约0.5％、约0.01-约0.2％、0.05-约10％、约0.05-约5％、约0.05-约2.0％、约0.05-约1.0％、约0.05-约0.5％、约0.05-约0.2％、约0.1-约5％、约0.1-约10％、约0.1-约20％、约1-约5％、约1-约10％、约1-约20％(全部以重量/体积计)。
如本文所描述的那样，所述组合物含有激素，其选自，例如，促性腺素释放激素、促黄体激素、人绒毛膜促性腺素、它们的衍生物或类似物，和它们的组合，当在本文描述的方法中使用时，按有效地同步猪授精时间的量使用，没有发情检测。其他用于本文描述的方法和组合物的可接受的激素的例子包括：***素、孕激素、孕酮、雄激素、睾酮、***、***、促性腺素、它们的衍生物或类似物、它们的组合等。所述激素可以为乙酸盐形式。此外，所述激素可以是促性腺素释放激素、促黄体激素或人绒毛膜促性腺素激动剂，或促性腺素释放激素、促黄体激素或人绒毛膜促性腺素拮抗剂。如本文所用的那样，“促性腺素释放激素”指的是任何促性腺素释放激素，包括促性腺素释放激素类似物和衍生物，和促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂。在一实施方案中，所述促性腺素释放激素可以是合成物质。在另一实施方案中，所述促性腺素释放激素可以是GnRH(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-GlyNH2)(例如见美国专利号5,688,506，其通过引用结合到本文中)或曲普瑞林。如本文所用的那样，“促黄体激素”指的是任何促黄体激素，包括促黄体激素类似物和衍生物和促黄体激素激动剂和拮抗剂。在一实施方案中，所述促黄体激素可为合成物质。在另一实施方案中，所述促黄体激素可以是LH(例如见美国专利号5,444,167，其通过引用结合到本文中)。如本文所用的那样，“人绒毛膜促性腺素”指的是任何人绒毛膜促性腺素，包括人绒毛膜促性腺素类似物和衍生物，和人绒毛膜促性腺素激动剂和拮抗剂。在一实施方案中，所述人绒毛膜促性腺素可以是合成物质。在另一实施方案中，所述人绒毛膜促性腺素可以是hCG(例如见U.S.专利号6,469,139、4,400,316和4,804,626，其通过引用结合到本文中)。
用于本文的促性腺素释放激素激动剂的例子包括(但不限制于)；亮丙瑞林(leuprolide)、那法瑞林、布舍瑞林、[DAla6,去Gly-NH2 10]GnRH、[DLys6]GnRH,[DAla6]GnRH、[2-Me-Ala6]GnRH、[D-α-氨基丁酰基6,去-GlyNH2 10]GnRH、曲普瑞林、黄体瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林和组氨瑞林。通常，促性腺素释放激素激动剂模仿天然促性腺素释放激素十肽，典型地在6和10位由特定氨基酸置换而塑造的。曲普瑞林是促性腺素释放激素激动剂的一个例子，其只在6-位单一置换。
促性腺素释放激素拮抗剂的例子包括安肽(用式D-Ac-D-2-Nal1-DpClPhe2-D-3-Pal3-Ser4-NiLys5-D-NicLys6-Leu7-ILys8-Pro9-D-Ala10表示的十肽)、[Ac-D4ClDPhe1,D4ClDPhe2,DTrp3,DArg6,DAla10]GnRH、[Ac-4ClDPhe2,D3Pal3,Arg5,D2Nal6,DAla10]GnRH、[Ac-D2-Nal1,4ClDPhe2,DTrp3,DArg6,DAla10]GnRH、[Ac-D2Nal1,4FDPhe2,DTrp3,DArg6]GnRH、[Ac-D2Nal1,4ClDPhe2,DTrp3,DhArg(Et2)6,DAla10]GnRH和[Ac-Nal1,DME4ClPhe2,DPal3,Ser4,Tyr5,DArg6,Le7,ILys8,Pro9,DAla10]GnRH。
在本文描述的任何实施方案中，描述了下式的促性腺素释放激素激动剂
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐的用途，
其中
R1和R2独立地在每种情况下是氢，或是独立选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选地取代，或R1和R2与连接的碳形成碳环或杂环；和
X是氢，或X选自：烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基-羧酰胺，和HNC(O)NR3R4，其中R3和R4在每种情况下独立选自：氢、烷基、杂烷基和卤代烷基。
在另一实施方案中，描述了上述用途，其中R1是亚甲基-杂芳基，其中杂芳基是选自：吡啶基、噻唑基、磺胺吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基和苯并咪唑基；和R2是氢或甲基。
在又一实施方案中，描述了之前描述的任一用途，其中X是CH2C(O)NH2。
本文所用的促性腺素释放激素激动剂和拮抗剂及其类似物，比如上式描述的类似物，可按药学可接受的无毒盐或复合物形式给药。所述盐包括酸加成盐，比如盐酸化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、葡糖酸盐、鞣酸盐、马来酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、海藻酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐等。所述复合物可以带有金属，比如锌、钡、钙、镁、铝等。
用于根据本文描述的方法和组合物中的激素的有效的量随许多参数而定，包括激素的分子量、它的给药途径，和它是否在它的天然形式。在本文的描述中，激素的“有效量”是通过使用本文描述的方法足以同步猪的授精时间而没有发情检测的量。给予猪的激素的有效量可在以下范围：约10μg-约2000μg、约10μg-约1000μg、约10μg-约500μg、约10μg-约100μg、约10μg-约50μg、约50μg-约2000μg、约50μg-约1000μg、约50μg-约500μg、约50μg-约300μg、约50μg-约200μg、约100μg-约200μg、约100μg-约300μg、约100μg-约500μg、约100μg-约1000μg、约200μg-约2000μg或约0.05mg-约50mg。在各种例证性方面，给予猪的激素的剂量为约20μg、约50μg、约75μg、约100μg、约150μg、约180μg、约200μg、约225μg、约250μg、约300μg、约400μg、约500μg、约750μg、约1000μg、约1500μg或约2000μg的激素。所述激素可以一个或多个剂量给药。
在本文描述的组合物中的激素可以按浓度为约50μg/mL-约500μg/mL、约50μg/mL-约400μg/mL、约50μg/mL-约300μg/mL、约50μg/mL-约200μg/mL、约50μg/mL-约150μg/mL、约50μg/mL-约250μg/mL，或约100μg/mL给药。所述组合物可以按各种体积给药，例如包括为1mL、2mL、3mL、4mL或5mL的剂量体积。
在本文描述的任何实施方案中，所述激素是根据本文描述的方法，按有效地刺激卵泡***和有效地同步***的量给药。该剂量的激素可以应用选自以下的方法给药：1)放置导管的使用，2)手工给药，3)注射，或任何其他本领域已知用于给予药用组合物的手段，例如，任何其他本领域已知用于***给予药用组合物(比如包含激素的组合物)的手段。在一实施方案中，所述激素可以给予多于一只的猪。
用于有效激素给药的方法的例子，除了***给药外，包括肠胃外给药至动物，例如，皮下、肌内、腹膜内、鞘内或静脉内给药，或与可接受的载体结合。肠胃外给药的适用方法包括针(包括显微操作针)注射、无针注射和灌输技术。用于本发明的肠胃外组合物可以是可复水的冻干形式，其包含一个或多个剂量的激素组合物。肠胃外剂型的例子包括所述组合物处在公知的可接受的液体载体中的水溶液，比如液体醇类、二醇类(例如聚乙二醇)、葡萄糖溶液(例如，5％)、酯类、酰胺类、无菌水、缓冲盐水(包括缓冲剂如磷酸盐或乙酸盐；例如等渗盐水)。
在本文描述的任何实施方案中，可以将所述组合物给予至动物的局部。用于本文的局部给药方法的例子包括：表面、***内和直肠内给药。用在本实施方案的剂型的例子包括乳膏剂、软膏、凝胶、糊剂、粉剂、洗剂、透皮贴剂、子宫内装置、***环和***片剂。在一例证性实施方案中，将所述组合物给予至动物的***前部。所述化合物还可配制成***的或直肠的组合物比如栓剂，例如，包含一般的栓剂基质，比如可可豆脂、碳蜡、聚乙二醇类或其他甘油酯，其全部在体温下熔融，而在室温下固化。
可通过任何有用的程序和可用任何有效剂量和适用的剂型，包括本技术领域已知的口服剂型，比如丸剂、片剂或胶囊将激素给予动物，并可将有效剂量按标准剂型或缓释剂型给药。缓释剂型配方包括延缓的、持续的、脉冲的、受控的、定向的和程序性的释放配方。
所述组合物还可包含适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包括(但不限制于)碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物(比如聚乙二醇类)。
在本发明的另一例证性方面，提供试剂盒。所述试剂盒包含一个剂量或多个剂量的本文描述的激素。在本实施方案中，所述试剂盒还可包含用于手工给药的涂药器、放置导管和/或用于将激素组合物施用于动物的注射器。在另一实施方案中，所述激素在包含本文描述的凝胶的组合物中。在一例证性实施方案中，所述试剂盒可包含分开的激素和凝胶，用以在给予动物前混合。在另一实施方案中，所述试剂盒包含在容器中混合的激素和凝胶，用于直接给药。
而在另一实施方案中，所述试剂盒含有使用说明书。所述说明书可指出，所述授精应通过自然配种；所述授精应通过人工授精；所述猪应在给予激素后约15-约18、约18-约22或约15-约24小时授精，或猪应在给予激素后约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24或约30小时授精。其他适用的试剂盒成分包括：赋形剂、崩解剂、粘合剂、盐类、润滑剂、局部***(例如利多卡因)、稀释剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂、张度剂、抗菌剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂等。这些成分可以是分开可用或是在必需时与激素和/或凝胶混合。本文描述的任何激素实施方案和任何组合物实施方案可用于配制试剂盒。
在另一实施方案中，提供制造的物品。所述制造的物品可包含本文描述的任何组合物。所述组合物可以处在主容器中，例如，玻璃管瓶(比如带橡皮塞和/或揭开性铝封口的棕色玻璃管瓶)。在另一实施方案中，所述主容器可以是塑料的或是铝的，和该主容器可被封口。在另一实施方案中，所述主容器可以包含在第二容器内，以进一步保护组合物免受光照。所述第二容器可以是(例如)卡纸板。这些实施方案的任一个还可用于上述的试剂盒实施方案，并且本文描述的激素和组合物实施方案中的任一个都可用于制造的物品。
实施例
实施例1
研究设计和治疗组
用约120只产次为一至七的母猪(每治疗组内30只母猪)以获得***和生殖道数据。所有的母猪是相同基因型(PIC C22)。在哺乳的16-24天，根据哺乳的长度和产次将母猪分区，并随机分配到四个治疗组之一：1)安慰剂组，其在断奶后96±2小时接受安慰剂凝胶和在其后24小时接受单次AI，2)在断奶后96±2小时接受曲普瑞林凝胶和其后18-20小时接受AI。3)在断奶后96±2小时接受曲普瑞林凝胶和其后24-26小时接受AI，和4)在断奶后96±2小时接受曲普瑞林凝胶和其后30-32小时接受AI。安慰剂配方与活性配方相同但没有激素存在。将所有治疗物放置进入***前部宫颈2cm内。在治疗后24、32、40、48和56小时用超声实时显像监测卵泡发育和***。在授精后三十(30)天，将所有猪屠宰并且获取生殖道。测定怀孕率和胚胎存活。
实施例2
试验物质
活性成分为曲普瑞林(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)，其以乙酸盐形式(分子量：1371.6)提供，其来自Bachem，Torrance，CA(目录号H-4075CGMP级)。曲普瑞林凝胶(200μg/2mL)，批次054023833-1，由Chem Laboratories Ltd(Auckland，New Zealand)配制，其处于由在柠檬酸钠、pH 5.5中的1.2％MethocelTMPremiumA4000(Dow Chemicals)与对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、NaCL、EDTA和L-甲硫氨酸组成的凝胶中。配方载体，批次054006645-1，是在ChemLaboratories Ltd.配制，并由在柠檬酸钠、pH 5.5中的1.2％MethocelTMPremium A4000(Dow Chemicals)与NaCl和对羟基苯甲酸甲酯和丙酯组成。将五十毫升的曲普瑞林凝胶(200μg曲普瑞林乙酸盐/mL)或配方载体包装在50mL棕色硼硅玻璃血清瓶(610206-50)中，带有灰色丁基橡胶药用血清瓶塞(73828A-SS)和标准铝封口(SAS20NAT)。该试验物质冷冻贮存(约5℃)和在带有适当冰袋的绝热容器内运输。
实施例3
实施例配方
用于本申请所述组合物的实施例配方显示于表1和表2。
表1
成分 功能 重量(％w/v)
对羟基苯甲酸甲酯，钠盐(USNF) 抗微生物防腐剂 0.0900
对羟基苯甲酸丙酯，钠盐(USNF) 抗微生物防腐剂 0.0100
氯化钠，实验室试剂 张度剂 0.910
柠檬酸钠，二水合物 缓冲剂 0.186
L-甲硫氨酸，实验室试剂 稳定剂 0.100
柠檬酸，无水 缓冲剂 0.0700
乙酸曲普瑞林 活性药用成分(API) 0.0100
水(USNF) 溶解溶剂 98.4
甲基纤维素(A4MPremium)(USP) 增稠剂 1.20
表2.
*标称量
**经测试至药典标准(compendial standard)
实施例4
发情期观察
在断奶(第0天)后将猪关养于怀孕箱中。将公猪关养在单独的室里，和/或至少12m距离并且顺风。为测定发情期的起始和持续期，每日观察母猪的发情期，(1)从第3天直到确认发情期结束，或(2)直到第6天，看哪个首先到来。为引出发情期信号，让成熟的公猪缓慢走过母猪箱前面的通道，让每只试验母猪接受公猪发出的视觉的、听觉的和嗅觉的信号长达5分钟。为与商业农场的标准实践一致，当该公猪靠近母猪箱前面时，通过有经验的人员对母猪中部施加背压结合侧部摩擦试验发情期。当母猪对背压表现刚直站立、没有发声，和具有一些耳朵反射的迹象时，证实是发情期。
实施例5
给药和授精
在断奶后96小时(±2小时)作为单个2mL剂量将曲普瑞林用改良的人工授精导管放置于宫颈后部约1-约2cm。在第(0)天的上午10点和中午之间对猪断奶。按实验设计中所示给定每组母猪的授精时间安排。那些已预定将在给予曲普瑞林后18小时授精的母猪普遍在接下来的那天的上午6:00和上午8:00之间授精，那些已预定将在给予曲普瑞林后24小时授精的母猪普遍在接下来的那天的中午和下午2:00之间授精，那些已预定将在给予曲普瑞林后30小时授精的母猪普遍在接下来的那天的下午6:00和下午8:00之间授精。每只母猪的单次授精如它们在农场常规进行的那样进行。
实施例6
***和发情期测定
通过经直肠超声扫描观察所有母猪。在第5天治疗后24小时(±1.5小时)进行超声扫描并在第5天的下午8:00(±1.5小时)再进行一次。在第6天上午4:00(±1小时)、中午(±1小时)和下午8:00(±1小时)进行经直肠超声扫描，直到***结束或直到第6天(从断奶后96小时动物治疗为起点的56小时)的下午8:00的超声扫描，无论哪个先到来。将Aloka 500超声仪器用于此目的，其带有连接至固定角度PVC稳定杆的7.5MHz线阵式传感器，以便于***直肠。该传感器和PVC杆涂有妇科润滑剂并轻轻地***直肠直到卵巢可视。每次扫描记录三个最大的滤泡(至最接近0.1mm)的直径。当大滤泡数量(≥6.5mm)降至少于3时，称母猪已经***。
在断奶后第5天，最大的滤泡的平均尺寸是7.3mm，并且不受治疗影响。在断奶的7天内发情期表现率平均为79％，并且在治疗之中没有显著差异。治疗对从断奶至发情期的间隔也无影响(平均112小时)。
在治疗后24小时、32小时或40小时，已经***的母猪的百分率没有显著受治疗影响(见表3和图1)。然而，在所有曲普瑞林治疗组中治疗后48小时的***母猪的百分率[74.0％(在18小时AI)、77.0％(在24小时AI)和76.8％(在30小时AI)]，相比于载体治疗母猪(42.6％)增大(p＝0.0054)。治疗不影响治疗后56小时的***母猪百分率(p＝0.10)，然而，相比用载体治疗治疗的母猪(58.3％)，用曲普瑞林治疗的母猪具有更高的***母猪百分率(平均为80.4％)。在曲普瑞林治疗和载体治疗动物之间断奶至***的平均间隔时间没有差异，但观察到曲普瑞林治疗的母猪的***更为同步，其中70-77％的母猪在它们最同步的24小时周期(断奶后120-144小时)期间***，相比之下载体治疗的母猪只有39.9％的母猪在它们最同步的周期(断奶后128-156小时)***。
实施例7
怀孕率和胎仔数
怀孕率，按分配至每个治疗组的动物在屠宰时怀孕的百分率计算，平均为66.6％，并且在治疗组之中没有显著差异，虽然在曲普瑞林治疗的治疗后18小时授精的母猪的怀孕率在数量上最高(74.4％)，随后是曲普瑞林治疗的治疗后24小时授精的母猪(68.1％)、曲普瑞林治疗的治疗后30小时授精的母猪(62.3％)和安慰剂治疗的治疗后24小时授精的母猪(61.8％)。相比曲普瑞林治疗的治疗后30小时授精(8.6胎)的母猪和载体治疗的治疗后24小时授精(8.6胎)的母猪，曲普瑞林治疗的治疗后18小时授精(12.4胎)和24小时授精(11.8胎)的母猪存在具有较高数量的健康胎的趋势(p＝0.09)。在治疗组之中健康胎的重量没有显著差异。
表3.最小二乘法(LS)均值，用于反应变量
一行内具有不同上标的均值表示p＝0.05下的显著差异
缩写如下:N(母猪数量)，发情期(在第3天直到第6天周期内的发情期),OV24(在治疗后24小时的***母猪百分率)，和怀孕(所有分配母猪中的怀孕母猪)。
AIOVh标准误差:1.8379 1.5804 1.5483 1.5700
#健康胎标准误差:1.3966 1.3966 1.3968 1.4105
实施例8
研究1-联合饲养研究农场
在一个800只母猪的研究农场进行三个研究平行测定。所有平行测定包括发情期和***的数据，并且两个平行测定包括AI、怀孕和产仔的结果。在断奶时，混合产次的母猪(n＝32/治疗)在断奶后96h接受载体和其后24h单次AI(安慰剂)、在断奶后96h接受试验物质OVUGELTM和其后18h单次AI(OG18)、在断奶后96h接受OVUGELTM和其后24h单次AI(OG24)或在断奶后96h接受OVUGELTM和其后30h单次AI(OG30)。用放置导管将OVUGELTM给予至宫颈后部～2cm。从断奶后第3天(d3)直到第7天(d7)每日进行一次发情期检测。从d 5至d 6，每8h进行超声。在怀孕的d30，处死这些猪并检查生殖道。
治疗对断奶7天内对母猪表现发情期(79％)或对断奶至发情期的间隔时间(4.7天)没有影响。相比安慰剂治疗，在OG18、OG24和OG30中，治疗后48h***母猪的百分率更大(P＝0.005)(表4)。在治疗组之中从AI至***的间隔时间有差别(P<0.001，表4)，并且离***最远出现于OG18、居中出现于安慰剂和OG24，最近出现于OG30。怀孕率不受治疗影响(P＝0.60，表4)，但受AI至***间隔时间的影响(P＝0.02)。治疗对第30天的健康胎数量有显著影响(P＝0.003)，OG18和OG24比OG30和安慰剂治疗具有更多健康胎(表4)。治疗对CL的数量没有影响(P＝0.30)，但对胚胎存活有影响的趋势(P＝0.09)(表4)。
结果表明OVUGELTM有效地同步***而不影响怀孕率，以及OVUGELTM后18或24小时单次AI相比OVUGELTM后30小时AI或相比安慰剂治疗后单次授精在怀孕第30天的胎仔数更大。
表4.未调节均值，用于治疗反应
安慰剂 OG18 OG24 OG30 SE
在48h***，％ 40.6a 71.9b 75.0b 75.0b 4.2
AI*至***(h) 20.3a 26.4b 19.1a 15.5c 1.0
怀孕(％) 68.2 86.4 81.8 68.2 4.6
胎 12.9a 16.5b 17.4b 12.6a 0.6
CL数量 18.5 22.1 23.0 17.6 1.2
ES(％) 53.2 65.9 67.3 57.0 2.4
AI＝人工授精
CL＝黄体
ES＝胚胎存活
OG＝OVUGELTM
实施例9
研究2-Bache农场研究
母猪断奶(0天)并筛选编入该研究中，记录身体状况并分配至治疗组。根据产后长度、产次和身体状况评分将产次1-10的产后母猪分区。不使用身体状况评分低于2.5或高于3.5的母猪。使用的基因型是在美国和加拿大的商业上典型应用的那些。将治疗组关在各自分开的区域，使得当天稍迟配种的那些母猪不会接受与公猪接触的多次碰面。在断奶后第4天每只治疗母猪接受单剂量的曲普瑞林组合物(OVUGELTM)。对照母猪未治疗。
在第4天进行发情期测定，并连续每天一次，直到治疗后4天(第8天)或直到母猪不再显示发情期。对照母猪(未治疗)如在农场常规实行的那样在发情期检测后的间隔期间授精。在治疗后15小时(上午6:00+/-0.5小时)、18小时(上午9:00+/-0.5小时)、21小时(下午12:00+/-0.5小时)、24小时(下午3:00+/-0.5小时)和27小时(下午6:00+/-0.5小时)用单次授精对OVUGELTM治疗的母猪授精。
授精后在18-24天之间每日进行一次发情期测定以确定母猪是否再循环。记录已回复发情期的母猪，然后依照标准农场标准操作(SOP)下重新配种(这些动物离开本研究，而接受休药期(withdrawal period))。在授精后28-32天用经腹超声(一次)确定那些没回复发情期的母猪的怀孕。休药期证实为治疗后51天。记录产仔日期、在出生后24小时的出生存活小猪数量和死胎小猪数量的数据。根据平常的农场方案养育小猪。
将至少90只母猪分配至以下每个组。对照母猪不治疗。给予所有其他母猪含有200μg为乙酸盐的曲普瑞林的OVUGELTM。
1)对照：未治疗并且如每个场所常规实施的那样在发情期检测后的间隔时间授精；
2)曲普瑞林：在曲普瑞林治疗后15小时(+/-0.5小时)授精一次；
3)曲普瑞林：在曲普瑞林治疗后18小时(+/-0.5小时)授精一次；
4)曲普瑞林：在曲普瑞林治疗后21小时(+/-0.5小时)授精一次；
5)曲普瑞林：在曲普瑞林治疗后24小时(+/-0.5小时)授精一次；
6)曲普瑞林：在曲普瑞林治疗后27小时(+/-0.5小时)授精一次。
表5.给予OvuGel后的授精时间
从366只母猪中收集数据(每治疗组61只母猪)。
LS均值使用SAS的PROC GLM程序计算，并假设具有处理和群组的模型。
对于任何测试的变量，没有通过群组交互作用的处理。
带有不同上标的LS均值差异为P<0.05。
实施例10
激素稳定性
图2显示曲普瑞林的稳定性(250μg/mL-1)。在0-4℃、30℃和50℃(Mcllvaine缓冲剂)下分析pH的影响。图2表明对于激素稳定性，最佳的pH范围为约5-约6。
实施例11
稳定性分析
在3个月的时间点上研究含有各种稳定剂的配方的稳定性。汇总于表6的数据指明L-甲硫氨酸提供最稳定的配方。
表6.含有稳定剂的配方的稳定性汇总
其中P-80是聚山梨醇酯80
实施例12
制备激素组合物的方法
在一制备方法的实施方案中，将激素在含有柠檬酸和水但与其他成分分开的容器中溶解。然后将其他成分加入到激素组合物中，并在加入甲基纤维素组分前加入水。在高剪切混合下缓慢加入甲基纤维素组分以确保组合物的均匀性和避免凝集。
实施例13
产后母猪在***内GnRH激动剂治疗后同步授精
本研究显示，相比于在发情期开始和发情期间的每日配种的对照母猪，给予GnRH后单次、定时授精对其后的产仔率和胎仔数的影响(表7和8)。根据产次(产次1至6；平均产次2.9)、以前的哺乳长度(范围13-23d；平均持续时间19d)和身体条件评分(范围为2.0至4.0；平均评分3.1)将一百九十九只断奶的母猪(PIC)分区并分配至两种治疗之一。对对照母猪观察断奶后7d的行为上的发情期，并在它们观察到处于发情期的那天和在发情持续期的24h间隔时间授精。在断奶后四天的早上将描述于实施例2和3的GnRH激动剂制剂(OvuGelTM)经***内给予GnRH治疗组的母猪(GnRH母猪)，并在OvuGelTM治疗后21-22h授精一次。也对GnRH母猪观察断奶后7d行为上的发情期迹象，但其授精不考虑持续的发情期迹象。
相比于在断奶后7d 100％(100)配种的GnRH母猪，对于99只对照母猪，在断奶后7d 90.9％(90)配种(P<0.01)。对照母猪的每只母猪平均2.1次授精，而所有GnRH母猪具有每只母猪1次授精(P<0.01)。对照和GnRH母猪在产仔母猪的数量上没有差异(P>0.75)，分别为79.2％(79只母猪)和80.7％(81只母猪)。治疗对死胎的(P>0.45)和木乃伊胎的(P>0.15)数量没有影响。相比于对照母猪的11.4只出生存活小猪，GnRH母猪产仔为平均11.2只出生存活小猪(P>0.65)。对照和GnRH母猪的每一***剂量的出生小猪分别为5.6和9.6(P<0.01)。这些数据指明用OvuGelTM治疗和在治疗后授精一次的治疗母猪得到的产仔率和胎仔数比得上在行为发情期间接受多次授精的母猪，以及OvuGelTM治疗的动物的每一***剂量的出生小猪数量更高。
表7.对治疗的反应和在对照与GnRH母猪之间的比较1
对照 GnRH
分配的母猪的数量 99 100
断奶至发情期间隔时间，d 4.4 4.3
在发情期授精，％ 100 90
在断奶后7d授精的数量 90 100
每只授***猪的***剂量 2.1 1.0
授***猪在21d的回复，％ 6.7 8
在21d回复的数量 6 8
分配的母猪在30d怀孕，％ 81.8 85
在30d怀孕的数量 81 85
产仔的母猪数量 79 81
分配的母猪中的产仔母猪，％ 79.8 81.0
每窝的总出生 12.1 11.8
每***剂量总出生 5.3 9.6
每窝的出生存活 11.4 11.2
每窝的死胎 0.7 0.6
每窝的木乃伊胎(mummy) 0.8 0.6
小猪指数(出生存活小猪/100只分配的母猪) 906 909
1GnRH母猪在断奶后99和102小时之间治疗，和在治疗后21和22小时之间授精。对照母猪不治疗并且正常地配种。在表格中的数是未调节的均值并且是原始数据。
表8.对治疗的反应(LS均值±SEM)和对照与GnRH母猪之间的比较1
对照 GnRH SEM 比较，P<
分配到治疗的母猪 99 100 * *
在断奶后7-d时期授精的母猪 90 100 * *
在发情期AI的母猪(％) 100 90.0 2.28 0.005
断奶至发情期间隔时间(d) 4.4 4.3 0.06 0.33
授精数量/母猪 2.1 1.0 0.02 0.0001
分配母猪中的怀孕母猪(％) 81.4 84.8 3.74 0.52
产仔母猪的数量 79 81 * *
分配母猪中的产仔母猪(％) 79.2 80.7 3.94 0.78
总出生小猪/***剂量 5.2 9.6 0.45 0.0001
总出生存活小猪(所有幼仔) 901 910 * *
总出生小猪/窝 12.1 11.8 0.36 0.56
出生存活小猪/窝 11.4 11.2 0.34 0.67
1数据收集自199只母猪(99只对照，100只GnRH)。按照常规农场SOP配种对照母猪。在断奶后第4天治疗GnRH母猪并在其后21-22小时授精一次。
LS均值使用SAS的PROC GLM程序计算，并假设具有处理和群组的模型。对于任何测试变量，没有通过群组交互作用的处理。
实施例14
给予断奶猪GNRH激动剂后定时授精
本研究显示在给予GnRH后单次、固定时间授精对其后的产仔率和胎仔数的影响(表9和10)。根据产次(产次1至6；平均产次2.8)、以前的哺乳长度(范围17-25d；平均持续时间21d)和身体条件评分(范围为2.5至3.5；平均评分2.8)将三百只断奶的母猪(PIC)分区并分配至两种治疗之一。对对照母猪观察断奶后7d的行为上的发情期，并在它们观察到处于发情期的那天和在发情持续期的24h间隔时间授精。也对在GnRH治疗组的母猪(GnRH母猪)观察断奶后7d行为上的发情期迹象，但在断奶后第4天用描述于实施例2和3的GnRH激动剂制剂(OvuGelTM)***内治疗，并随后在OvuGelTM治疗后24±2h授精一次，不管它们是否表现出持续的发情期迹象。相比于断奶后7d100％(150)配种的GnRH母猪，150只对照母猪在断奶后7d 80.7％(121)配种(P<0.01)。
对照母猪的每只母猪平均2.3次授精，而所有GnRH母猪具有每只母猪1次授精(P<0.01)。对照和GnRH母猪中产仔母猪的数量上没有差异(P>0.40)，分别为72.7％(109只母猪)和76.7％(115只母猪)。治疗对死胎的(P>0.30)和木乃伊胎的(P>0.45)数量没有影响。相比于产仔的对照母猪的10.9只出生存活小猪，产仔的GnRH母猪为平均11.3只出生存活小猪(P<0.37)。对照和GnRH母猪的每一***剂量的出生小猪分别为5.6和9.6(P<0.01)。这些数据指明用GnRH激动剂OvuGelTM治疗和相对GnRH治疗的时间授精一次的治疗母猪得到的产仔率和胎仔数比得上在行为发情期间接受多次授精的母猪。这些结果还表明OvuGelTM治疗的动物比对照动物的每一***剂量的出生小猪数量更高。
表9.对治疗的反应和在对照与GnRH母猪之间的比较1
对照 GnRH
分配的母猪的数量 150 150
断奶至发情期间隔时间，d 4.4 4.4
在发情期授精，％ 100 84
在断奶后7d授精的数量 121 150
断奶后8-15d授精的数量 5 .
每只授***猪的***剂量 2.2 1.0
在21d回复的授***猪，％ 3.3 8.7
在21d回复的数量 4 13
分配的母猪在30d怀孕，％ 74.0 80.0
在30d怀孕数量 111 120
产仔的母猪数量 109 115
分配的母猪中的产仔母猪，％ 72.7 76.7
每窝的总出生 12.2 12.6
每***剂量总出生 5.6 9.6
每窝的出生存活 10.9 11.3
每窝的死胎 1.0 0.9
每窝的木乃伊胎 0.3 0.4
小猪指数(出生存活小猪/100只分配的母猪) 794 867
1母猪在断奶后96小时治疗和其后24±2小时在断奶后第5天(断奶后120-122小时)授精。对照母猪不治疗并且正常地配种。在表格中的数是未调节的均值并且是原始数据。
表10.对治疗的反应(LS均值±SEM)和对照与GnRH母猪之间的比较1
对照 GnRH SEM 比较,P<
分配到治疗的母猪 150 150 * *
在断奶后7-d时期授精的母猪 121 150 * *
在发情期AI的母猪(％) 100 84.0 2.34 0.0001
断奶至发情期间隔时间(d) 4.4 4.4 0.05 0.75
授精数量/母猪 2.3 1.0 0.04 0.0001
分配母猪中的怀孕母猪(％) 74.0 80.0 3.44 0.22
产仔母猪的数量 109 115 * *
分配母猪中的产仔母猪(％) 72.7 76.7 3.56 0.43
总出生小猪/***剂量 5.6 9.6 0.43 0.0001
总出生存活小猪(所有幼仔) 1191 1300 * *
总出生小猪/窝 12.2 12.6 0.31 0.41
出生存活小猪/窝 10.9 11.3 0.29 0.37
1数据收集自300只母猪(150只对照，150只GnRH)。按照常规农场SOP配种对照母猪。在断奶后第4天治疗GnRH母猪并在其后24+/-2小时授精一次。
LS均值用SAS的PROC GLM程序计算，并假设具有处理和群组的模型。对于任何测试变量，没有通过群组交互作用的处理。
实施例15
统计学分析
对于连续和离散变量，用SAS(Cary,NC)的Proc MIXED和普通线性模型程序分析数据。对于所有的分析，模型包含治疗(治疗后24小时授精的安慰剂对照，治疗后18小时授精的曲普瑞林治疗母猪，治疗后24小时授精的曲普瑞林治疗母猪和治疗后30小时授精的曲普瑞林治疗母猪)和平行测定的固定效应。将母猪产次和哺乳长度的记录作为协变量(covariate)而包括。测试治疗和平行测定的一阶交互作用，并且当不显著时去除。用P<0.05下的T检验，对最小二乘法均值估值测试治疗之间的差异性。

Claims (37)

1.一种同步猪***的方法，所述方法包含以下步骤：
在断奶后的第四天给予猪一定剂量的激素，其中所述激素为曲普瑞林或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，并且其中所述猪只在给予该激素后约15-约24小时授精一次。
2.权利要求1的方法，其中所述激素是曲普瑞林乙酸盐。
3.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述激素使用放置导管给予猪。
4.权利要求1-2中任一项的方法，其中所述激素通过注射给予。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述激素以有效量给予，该激素的有效量是约10 μg-约500 μg。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其中给予猪单一的激素。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述激素在包含凝胶的组合物中给予，并且其中所述组合物具有为约5.0-约6.0的pH。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述猪在给予该激素后约18-约22小时授精。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述猪在给予该激素后约22小时授精。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述方法在没有发情检测下进行。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述激素是在断奶后约96 小时给予。
12.一种组合物，其包含激素和凝胶，其中所述激素具有式
或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，
其中
R1和R2独立地在每种情况下是氢，或是独立选自：烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，其各自任选取代，或R1和 R2与连接的碳形成碳环或杂环；
X是氢，或X是选自：烷基、环烷基、杂烷基、任选取代的亚烷基羧酰胺；和
HNC(O)NR3R4，其中R3和R4在每种情况下独立选自：氢、烷基、杂烷基和卤代烷基；且
其中所述组合物具有为约5.0-约6.0的pH。
13.权利要求12的组合物，其中R1 是亚甲基-杂芳基，和其中杂芳基是选自：吡啶基、噻唑基、磺胺吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、吲哚基、苯并吡唑基和苯并咪唑基；和
R2 是氢或甲基。
14.权利要求12-13中任一项的组合物，其中 X是CH2C(O)NH2-。
15.权利要求12-14中任一项的组合物，其中所述激素为曲普瑞林，或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
16.权利要求12-15中任一项的组合物，其中所述激素为曲普瑞林或曲普瑞林乙酸盐。
17.权利要求12-16中任一项的组合物，其中所述激素为曲普瑞林乙酸盐。
18.权利要求12-17中任一项的组合物，其中X是H2CC(O)NH2，R1是氢，且R2是
。
19.权利要求12-18中任一项的组合物，其进一步包含稳定剂。
20.权利要求19的组合物，其中所述稳定剂是L-甲硫氨酸。
21.权利要求12-20中任一项的组合物，其中所述凝胶包含多糖。
22.权利要求21的组合物，其中所述多糖是选自：纤维素、右旋糖酐和海藻酸盐。
23.权利要求22的组合物，其中所述多糖是纤维素。
24.权利要求23的组合物，其中所述纤维素是甲基纤维素。
25.权利要求24的组合物，其中所述凝胶包含约0.5重量%-约4.0重量%的甲基纤维素。
26.权利要求12-25中任一项的组合物，其进一步包含防腐剂。
27.权利要求26的组合物，其中所述防腐剂是选自：对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
28.权利要求12-27中任一项的组合物，其进一步包含张度剂。
29.权利要求12-28中任一项的组合物，其中所述激素为约10 μg-约500 μg的有效量。
30.权利要求12-29中任一项的组合物，其中所述组合物包含100μg/mL的激素。
31.权利要求12-30中任一项的组合物，其用于使用放置导管经***内给予猪。
32.权利要求12-31中任一项的组合物，其结合使用说明书。
33.权利要求32的组合物，其中所述说明书指出，该猪应在给予该激素后约18-约22小时授精一次。
34.权利要求12-33中任一项的组合物，其用于同步猪***，而不进行用于同步的发情检测。
35.一种组合物，其中所述组合物包含约0.09%重量每体积的量的对羟基苯甲酸甲酯，约0.01%重量每体积的量的对羟基苯甲酸丙酯，约0.91%重量每体积的量的氯化钠，约0.186%重量每体积的量的柠檬酸钠，约0.1%重量每体积的量的L-甲硫氨酸，约0.07%重量每体积的量的柠檬酸，约0.01%重量曲普瑞林每体积的量的曲普瑞林或其溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐，和约1.2%重量每体积的量的甲基纤维素。
36.权利要求35的组合物，其中所述曲普瑞林为曲普瑞林乙酸盐。
37.包含权利要求12-36中任一项的组合物的试剂盒，其中所述试剂盒进一步包含放置导管。
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